Эффективность агонистов тромбопоэтиновых рецепторов: ромиплостим, элтромбопаг у больных с рецидивирующей первичной иммунной тромбоцитопенией

Введение . Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) является иммуноопосредо-ванным заболеванием, характеризующимся транзиторным или постоянным снижением уровня тромбоцитов, что повышает риск развития кровотечений [1, 2]. Согласно рекомендациям Российского Совета экспертов по диагностике и лечению больных с первичной ИТП в соответствии с современными представлениями о патогенезе заболевания и предложен термин «иммунная тромбоцитопения», с дальнейшим выделением подклассов первичной и вторичной ИТП.[3]Под первичной ИТП понимается аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолиро-ваннойтромбоцитопенией(снижениеуровня тромбоцитов в периферической крови ниже 100 х 10*9/л) при условии отсутствия других причин или заболеваний,способных вызвать тромбоцитопению. Вторичная ИТП включает все формы иммуноопосредованных тромбо-цитопений,за исключением первичной ИТП, и обусловлена различными аутоиммунными процессами, инфекциями (H. pylori, HCV, ВИЧ) или воздействием лекарственных препаратов. Различия между первичной и вторичной ИТП имеют важное клиническое значение с точки зрения подходов к терапии [4].

in the form of hemorrhagic syndrome management after 1–3 months. When analyzing the long-term results 12 months after the therapy commencement in the Romiplostim group,the platelet count increased from 25.6 (10-35 х 10*9/L) to 100.9 (90-111 х 10*9/L) (p < 0.05), while maintaining the clinical and hematological remission. Moreover, the complete response was recorded in 53.5 % of patients, partial response — in 39.2 %, and no response — in 7 % of patients.

In the group of patients treated with Eltrombopag consisting of 59 people, the significant increase inthe level of platelet count from47.4(42– 53 х 10*9/L) to 151 (133-170 х 10*9/L) (p < 0.05) was determined. The response category analysis revealed the complete responses in72.8 %, partial responses in 20.3 %, and no responses in 6.7 % of patients.

В соответствии в указанными рекомендациями ИТП классифицируется как острая (менее 6 месяцев от начала заболевания) и хроническая (более 6 месяцев от начала заболевания) [3].

У взрослых течение ИТП обычно имеет хронический характер и не редко осложняется кровотечениями при тяжелой тромбоцитопении. [5,6].

Частота заболеваемости ИТП в популяции старше 15 лет составляет 1,6 и 2,7 на 100 000 в год, соответственно [2].

Аутоиммунное поражение тромбоцитов при ИТП приводит к компенсаторномуувели-чению мегакариоцитарной массы в костном мозге, причем мегакариоциты характеризуются большим объемом и большей плоидно-стью, по сравнению с нормальным костным мозгом. [7] Ряд поверхностных антигенов (gpIIb-IIIa, gpIb-IX), распознаваемых аутоан-тителами,представлен не только на тромбоцитах, но и на мегакариоцитах и более ранних предшественниках мегакариоцитов, что может быть причиной снижения активности мегакариоцитопоэза.[8] В связи с этим ИТП можно рассматривать не только как аутоиммунный процесс, вызывающий разрушение тромбоцитов, нотакже как процесс, при кото- ром снижается из продукция. Учитывая это, становится понятен интерес к миметиками тромбопоэтиновых рецепторов, которые могут усиливать действие эндогенного тромбо-поэтинаприИТП.Физиологиятромбопоэтина заключаетсявсвязываниикомплементарных рецепторов на мегакариоцитах, формировании сигналов на их выживание и усиление продукции тромбоцитов. Поэтому, в дополнение к классическим подходам лечения ИТП, направленных на снижение активности иммунной деструкции тромбоцитов, в настоящее время,вреальной клинической практике внедряются лекарственные препараты роми-плостим и элтромбопаг, которые являются агонистами тромбопоэтиновых рецепторов [3]. Анализ современных работ показывает, что проблема лечения и клинических проявлений ИТП являются актуальными не только в свете применения инновационных методов, но также классических подходов и их сочетания [3, 12]. В связи с этим, целью настоящей работы является изучение эффективности элтромбопага и ромиплостима в реальной клинической практике на неселективной группе больных в формате проспективного когортного исследования, а также формирования новой концепции лечения ИТПу взрослых больных с учетом оптимального сочетания инновационных и классических методов.

Материалы и методы. В проспективное когортное исследование включено 87 больных с первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) с рецидивом после предшествующей терапии, получающих терапию препаратами ромиплостим и элтромбопаг, проходивших обследование и лечение в клинико-диагностическом центре МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского в период с 09.2013 г. по 09.2018 г. Целью исследования было установление причинно-следственной связи между приемом лекарственных препаратов из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг) и повышением количества тромбоцитов у неселективной группы больных через год на фоне проводимого лечения. Критериями включения в исследованием был диагноз ИТП в возрасте от 18лет, предварительноелечение кортикостероидами, внутривенным иммуноглобулином, спленэктомия, ритуксимабом, азатиоприном, винкристином. Критериями невключения была тромбоцитопения, связанная с аутоиммунными заболеванием и бактериально- вирусными инфекциями. Критериями исключения — непереносимость применяемых препаратов. Наблюдение больных заключалось в клинических осмотрах 1 раз в3 месяца, общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов по мазку. УЗИ селезенки проводили в момент включения в исследование. Аспират костного мозга для подсчета миелограммы брали в момент установления диагноза. Антитела к gpIIb-IIIa тромбоцитов определяли в начале исследования иммуноферментным методом. Диагноз устанавливали на основании рекомендаций Российского Совета экспертов по диагностике и лечению больных с первичной ИТП [3]. Схема лечения: агонисты тромбопоэтиновых рецепторов назначали по следующим схемам:Элтромбопаг по 50 мг в сутки внутрь в течении всего периода наблюдения. Ромиплостим по 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю,также в течении всего периода лечения.

Оценку эффективности лечения проводили в соответствии с рекомендациями Российского Совета экспертов [3] с акцентом на нормализацию количества тромбоцитов в анализах периферической крови и купирование геморрагического синдрома.

Этическая экспертиза .В соответствии со статьей 32 «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан (утвержденным ВС РФ от 22.07.1993 г) № 5487-1 в редакции от 30.12.2008 г. исследованием проводим с письменного согласия обследуемых. Проведение исследования одобрено комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (протокол заседания от 15.12.2016 г.)

Статистический анализ . Исследован парный t-критерий Стьюдента для оценки гема-тологическогоответавдвухгруппахбольных, на основании прикладных пакетов программ Statistica 10.0. Количественные данные представлены в виде медианы (Me) минимальных и максимальных значений. Формирование больных по группам для лечения элтромбо-пагом или ромиплостимом проводили без рандомизации.

Результаты. В проведенное исследование было включено 87 больных с рецидивом первичной иммунной тромбоцитопении (рис. № 1.) Мужчин было 15, женщин 72, в возрасте от 19 до 86лет. (Me 52,5 года). Всем больным ранее была проведена терапия глюкокортикостероидами, которые были эффек- тивны в течении 6–10 месяцев на поддерживающем лечении преднизолоном. Лечение преднизолоном сопровождалось развитием медикаментозного синдрома Кушинга у 52 больных и повышенияуровня глюкозы в крови у 20 больных.Спленэктомия была проведена 14 больным, схорошим клинико-гематологическим эффектому 10 больных,который продолжался3 года(Me) c колебаниями от 2,5 до 3,7 лет. Внутривенный иммуноглобулин был назначен 9 больным при неэффективности лечения преднизолоном и нарастанием геморрагического синдрома до проведения спленэктомии. Доза препарата составляла 1 г/кг в 1 и 2 дни курса. Непродолжительный эффект в виде повышения количества тромбоцитов и купирования геморрагического синдрома продолжался 1–2 недели.Ритукси-маб,назначенный двум больным в виде длительной внутривенной инфузии 375 мг/м2 после неэффективного лечения преднизолоном 1 раз в неделю в течении месяца.Клини-ко-гематологический эффект был получен у двух больных.

Рисунок 1. Характеристика пациентов с первичной иммунной тромбоцитопении получающих агонисты тромобоэтиновых рецепторов, во второй линии терапии

Назначение азатиоприна и винкристина было сделано двум больным, при этом достигнута стабилизация клинико-гематологических показателей. Анализ результатов

лечения двух групп больных, получавших ро миплостим и элтромбопаг,представлен в та блице 1 .

Таблица 1

Эффективность второй линии терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов у 87 больных с первичной иммунной тромбоцитопении

Препарат	Общее количество больных	Средний возраст лет, Me	Лечение	Количество тромбоцитов (в мкл) на старте лечения	Количество тромбоцитов через 12 месяцев	Категория ответа	Побочные явления	Отсутствие эффекта
Ромиплостим	28	47,7 (21–86)	1 мкг/кг 1 раз в неделю	25,6* (10–35)	100,9* (90–111)	Полный*** 15/28 (53,5 %) Частичный 12/28 (39,2 %)	2 (7,1 %)	2/28 (7 %)
Элтромбопаг	59	52,5 (19–72)	50 мг/сут	47,4** (42–53)	151** (133–17)	Полный*** 43/59 (72,8 %) Частичный 12 (20,3 %)	2 (3,3 %)	4/59 (6,7 %)

*p < 0,05; **p < 0,05; *** p < 0,05

В группу лечения ромиплостимом включено 28 больных с рецидивом первичной ИТП после предшествующей линии терапии.Боль-ные были в возрасте 47,7 (21–72) лет. Роми-плостим вводили в дозе 1 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю подкожно.Клинико-гематологи-ческий эффект в виде купирования геморрагического синдрома отмечен через 1–3 месяца у всех больных. При анализе отдаленных результатов через 12 месяцев от начала терапии количество тромбоцитовувеличивалось с 25,6 (10-35 х 10*9/л) до 100,9 (90-111 х 10*9/л) (р < 0,05), при сохранении клинико-гематологической ремиссии. При этом полный ответ был зафиксирован у 53,5 %, частичный у 39,2 %, отсутствие ответа 7 % больных.

Группа больных получающих элтромбопаг, состоящая из 59 человек по демографической характеристике не отличалась от группы больных, леченных ромиплостимом. Средний возраст в этой группе составлял 52,5 (19-86) лет. Элтромбопаг назначался внутрь по 50 мг в день. Увеличение количества тромбоцитов и купирование геморрагического синдрома наступало в период от 1до3 месяцев. При анализе отдаленных результатов через 12 месяцев установлено достоверное повышение уровня количества тромбоцитов с 47,4 (42-53 х 10*9/л) до 151 (133-170 х 10*9/л) (р < 0,05). При анализе категории ответа установлено полных ответов 72,8 %, частичных 20,3 %, отсутствие ответа у 6,7 % больных. Сравнивая результаты лечения двух групп больных по категории полного ответа, очевидно, что элтромбопаг обладал большим терапевтическим эффектом по сравнению с ромиплостимом (72,8 % против 53.5 % соответственно, р < 0,05) Следует отметить, что побочные явления в виде боли в суставах отмечены в обеих группах — 7,1 и 3,3 % соответственно.

Обсуждение. Изучение патофизиологической основы продукции тромбоцитов при первичной ИТП позволило получить данные, свидетельствующие о значительной роли взаимодействия тромбопоэтина и его рецепторов на мегакариоцитах в патогенезе этого заболевания. [7] В результате был установлен двойной патогенетический механизм ИТП, включающий не только аутоиммунную деструкцию тромбоцитов, но и сниженную их продукцию мегакариоцитами костного мозга. Это послужило предпосылкой для разработки лекарственных препаратов агонистов тромбопоэиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг), эффективность которых в настоящее время изучается в клинических исследованиях различных уровней доказательности [9, 10,11]. Клиническая эффективность агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, с одной стороны, и достаточно эффективные классические методы лечения ИТП, с другой, создали определенные противоречия в степени их важности и последовательности применения к клинике. [12] Обсуждая полученные собственные данные по результатам 5-летнего одноцентрового проспективного когортного исследования в свете опубликованных материалов других авторов можно сделать некоторые обобщения по проблеме современного лечения ИТП. Так наиболее эффективным классическим методом лечения ИТП является спленэктомия. по нашим данным эффект спленэктомии установлен у 10 из 14 больных (71 %), с длительностью 3,7 лет (Ме), при этом не было установлено осложнений. В то же время некоторые авторы сообщают о тяжелых осложнениях после спленэктомии, таких как венозный тромбоэмболизм и сепсис. [13] Это позволило ряду авторов высказаться о преимуществе использования агонистов тромбопоэтиновых рецепторов перед спленэктомией. [14,15] Наши собственныеданные касаются 87 больных с рецидивирующей первичной ИТП, причем исследование проводили на неселективной группе больных, что делает результаты близкими к реальной практике. Следует отметить, высокую эффективность ромиплостима и элтромбопага (более 90 %) у больных, которые рецидивировали после стандартного лечения. Большая эффективность элтромбопага по полным ответам, вероятно, связана с факторами комплаэнтности больных, которые зависят от более удобного прием таблетированных форм препарата в отличие ромиплостима, который применяется в виде подкожных инъекций, эффективность элтромбопага доказана в других исследованиях [9,10,16].

Заключение. Клиническое исследование, основанное на изучении эффективности агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим и элтромбопаг) у большой группы больныхрецидивирующей первичной ИТП показало высокую клиническую эффективность. Полученные собственные результаты, подкрепленные данными литературы, позволяют изменить взгляды на последовательность ме- тодов лечения ИТП,рассматривая их как приоритет среди методов второй линии терапии. В связи с этим,кортикостероиды и внутривенный иммуноглобулин [17] следует рассматри- вать как терапию первой линии первичной ИТП.При рецидивах возникающих после первой линии терапии следует использовать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов.