Эффективность и выбор лекарственной терапии местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря при сопутствующей хронической болезни почек II-IV ст.

Особое внимание в группе коморбидных онкологических пациентов следует уделить хроническим заболеваниям почек, которые могут привести к снижению их фильтрационной функции. Почечная недостаточность, в частности хроническая болезнь почек (ХБП) и острое почечное повреждение (ОПП), значительно ограничивают возможности патогенетической противоопухолевой терапии. Главным препятствием являются высокие требования к безопасности, которые не всегда удаётся совместить с достаточной клинической эффективностью.

В научной литературе особое внимание уделяется ренальной форме ОПП, особенно ее ятрогенной разновидности. Речь идет о нефротоксичности противоопухолевых средств, лидирующее место среди которых занимают препараты платины [1]. Nguelle с соавт. (2023) считают ОПП этого происхождения наиболее частыми и клинически значимыми в онкологической практике [2]. По данным других авторов, при технически правильном расчете дозировки комбинации цисплатина и гемцитабина при лечении метастатической уротелиальной карциномы риск развития ОПП оказался статистически неотличимым от альтернативных схем. Однако эффективность изучаемой комбинации оказалась выше [3].

Противоопухолевые средства других фармакологических групп также могут повреждать почки. Например, по оценке García-Carro с соавт. (2022), до 15,5% пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек, имели разной степени выраженности острое снижение фильтрационной функции почек, то есть ОПП ренального типа [4]. Этот же автор в более поздней своей публикации указывает на потенциальную нефротоксичность практически всех групп противоопухолевых средств, включая классические алкилирующие препараты и антиметаболиты, средства таргетной и иммунотерапии [5].

Ситуация вызывает некоторое недоумение. Создаётся впечатление, что все случаи острого почечного повреждения (ОПП) у пациентов, проходящих противоопухолевую химиотерапию, приравниваются к проявлению нефротоксичности.

Лекарственная токсичность, в том числе и нефротоксичность, это прямое повреждение органа (в данном контексте почки) лекарственным препаратом или его метаболитами. Лекарственная токсичность, как, впрочем, любая другая, — явление строго дозозависимое, потому потенциально предсказуемое и предотвратимое. Однако далеко не все медикаментозно индуцированные органные дисфункции в точности соответствуют этому определению. Повреждение может быть иммуноопосредованным (типа лекарственного нефрита) или дозонезависимым (типа идиосинкразии). Назвать это токсичностью, несмотря на бесспорное развитие ОПП, с точки зрения нефрологии, невозможно.

Кроме очевидных издержек, связанных с лечением самого ОПП и трудностями дальнейшей противоопухолевой терапии, существуют и менее заметные риски, которые могут возникнуть при поверхностном изучении проблемы, например, риск, связанный с общей выживаемостью. По данным исследования Vinagolu-Baur с соавт. (2024), ОПП коррелирует с двукратным увеличением смертности пациентов с раком мочевого пузыря [6].

Возможно, лучше предотвратить ОПП, чем лечить его, даже если это приведёт к некоторому снижению эффективности терапии. С другой стороны, если при сохранённой функции почек назначить недостаточные дозы, это может привести к полной утрате эффективности противоопухолевого лечения. Этот вопрос требует дальнейшего изучения и научной дискуссии. Małyszko с соавт. (2020) предлагают один из способов профилактики ОПП — тщательно анализировать сопутствующую терапию и максимально отказываться от препаратов, которые не являются жизненно необходимыми. Особое внимание они уделяют рискам, связанным с длительным приёмом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Если начать химиотерапию на фоне их приёма, это может усилить нефротоксичность и привести к развитию ОПП [7].

Среди всех онкологических заболеваний уротелиальный рак наиболее часто сочетается с ХБП [8,9]. Lee и другие исследователи (2024) провели более глубокий и детальный анализ этой коморбидности [10]. Они обнаружили, что у пациентов с III-V стадиями ХБП, которые также страдают раком мочевого пузыря, местные рецидивы случаются чаще. Brooks с соавт. (2024) также подтверждают эту закономерность и отмечают, что «умеренно выраженная» ХБП коррелирует с повышенным риском развития рака мочевого пузыря [11].

Похожие данные о том, что хроническая болезнь почек (ХБП) может быть фактором риска развития уротелиальной карциномы, представлены в статье Kitchlu и соавторов (2018) [12]. Исследователи также обращают внимание на так называемую «умеренно выраженную» стадию ХБП. Под формулировкой «умеренно выраженная» ХБП следует понимать консервативно курабельные стадии процесса – II-IV. Такие пациенты не требуют гемодиализа и могут считаться условно компенсированными. Однако наиболее тяжелая, по сути, декомпенсированная почечная недостаточность (ХБП V стадии), выступающая показанием к заместительной почечной терапии или трансплантации почки, повышенной частотой развития опухолей, по мнению вышеуказанных авторов, не сопровождается. Причина этого явления не вполне понятна. Можно лишь предположить, что дело в продолжительности жизни изучаемой категории пациентов. При развитии терминальной 111

стадии ХБП прогноз очевидно хуже, чем на более ранних, компенсированных стадиях. Многие пациенты погибают от других причин, не связанных с уротелиальным раком.

В актуальных клинических рекомендациях [13,14] содержится лишь небольшое количество информации о специфике лечения злокачественных опухолей мочевого пузыря у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Прямой запрет относится лишь к использованию цисплатина, который противопоказан при нарушении функции почек (СКФ <50-60 мл/мин.) Для лечения переходноклеточного рака мочевого пузыря препараты платины (цисплатин, карбоплатин) демонстрируют высокую всесторонне доказанную эффективность [15] и выступают в качестве препаратов первой линии. Выпадение в условиях ХБП целого класса едва ли не самых эффективных препаратов и невозможность их адекватной (с точки зрения фармакологии) замены вынуждает существенно пересмотреть сам подход к медикаментозной терапии местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря.

Есть два основных варианта лечения. Первый — это так называемая «классическая» химиотерапия, которая включает в себя препараты, обладающие цитотоксическим действием и блокирующие обмен веществ. Например, монотерапия гемцитабином. Второй вариант — иммунотерапия, которая подразумевает использование моноклональных антител. В последнее время для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря стал применяться атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса IgG1 с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Противоопухолевое действие препарата непрямое. Происходит блокировка иммунного контрольного пункта PD-L1/PD-1, что приводит к снижению иммуносупрессивных сигналов, что, в свою очередь, увеличивает Т-клеточную иммунную реакцию против опухоли. Анализируя фармакодинамику и фармакокинетику атезолизумаба, можно отметить, что прямого повреждающего влияния на почечные структуры (то есть нефротоксичности) препарат иметь не должен. Следовательно, потенциально может применяться при сопутствующей ХБП.

Информация из литературных источников по выбору наиболее эффективной и безопасной схемы терапии местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря в условиях ХБП очень ограничена. Имеется лишь небольшое число зарубежных публикаций [16-18]. Отечественные клинические рекомендации также не дают четкий ответ на вопрос о выборе режима терапии. В связи с этим необходимо провести сравнительное исследование, чтобы оценить эффективность монотерапии гемцитабином и монотерапии атезолизумабом у пациентов с местнораспространённым или метастатическим раком мочевого пузыря и сопутствующей ХБП. Ещё одним весомым аргументом, делающим это исследование актуальным, является высокий уровень заболеваемости среди таких пациентов. По нашим данным, ХБП второй-пятой степени диагностируется у трети (33%) пациентов, обращающихся за онкологической помощью. В литературных источниках можно найти схожие значения — от 20% до 50% [19-21]. Около 17% от общего числа онкологических пациентов с сопутствующей ХБП страдают раком мочевого пузыря. Среди пациентов с ХБП это заболевание занимает третье место по частоте встречаемости, уступая только раку почки и предстательной железы [22].

Высокая частота ХБП в популяции пациентов онкологического профиля обуславливает еще одну проблему. Современные многоцентровые исследования различных схем противоопухолевой терапии включают жесткий отбор пациентов. Клинически значимая почечная недостаточность, как острая (ОПП), так и хроническая (ХБП II – V стадий) почти всегда оказывается одним из критериев исключения. Результаты такого исследования применить при лечении пациентов онкологического профиля со сниженной фильтрационной функцией почек оказывается затруднительным. Обилие научной информации подобного рода мало помогает в решении изучаемого вопроса. Можно сделать попытку принять решение аналитическим путем, изучая фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных 112

средств. Однако такой подход не всегда дает удовлетворительные клинические результаты. Еще хуже обстоит дело с административно-юридической составляющей такого лечения.

Sprangers с соавтор. (2022) акцентируют внимание научной общественности на данной проблеме. «Перенос результатов рандомизированных контролируемых испытаний на пациентов в рутинной клинической практике, чьи характеристики отличаются от популяции, участвовавшей в исследовании, приводит к значительным пробелам в реальной эффективности» [23]. Авторский коллектив указывает на целесообразность дополнения проводимых клинических исследований соответствующими группами больных. И, в целом, следует более внимательно подходить к критериям включения и исключения в исследования, учитывая потребности реальной клинической практики. Butrovich и его коллеги (2023) также согласны с этим утверждением. Они подчёркивают, что регулярное исключение пациентов с хронической болезнью почек из клинических исследований противоопухолевых препаратов заставляет онкологов полагаться на недостоверную и сомнительную информацию. Это может негативно сказаться на результатах лечения пациентов и безопасности самой терапии [24].

Всё это подтверждает необходимость исследования различных методов лечения рака мочевого пузыря, не предусматривающих использование препаратов на основе платины.

Материалы и методы

Исследование ретроспективное (без рандомизации), выполнено на 84 пациентах, страдающих местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря на фоне ХБП, получавших лекарственную терапию в ГБУЗ ГКБ им. Д.Д. Плетнева в 2021 г.

Критерии включения: местнораспространенный или метастатический рак мочевого пузыря, подтвержденный при гистологическом исследовании (переходноклеточный рак), сопутствующая ХБП II-IV ст., терапия первой линии, включающая гемцитабин или атезолизумаб (оба препарата в режиме монотерапии). Лекарственная терапия назначалась по следующим схемам: гемцитабин: 800 мг/м² в/в капельно в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели; атезолизумаб: 1200 мг в/в капельно 1 раз в 3 недели. Контрольная группа: цисплатин (70 мг/м² в/в в 1-й день) в сочетании с гемцитабином (1000 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни) каждые 3 недели.

Критерии исключения: назначение других противоопухолевых препаратов, назначение в качестве второй линии терапии, непереносимость гемцитабина и атезолизумаба, сопутствующая печеночная недостаточность любой степени выраженности на момент начала терапии, добровольный отказ пациента от продолжения противоопухолевой терапии (по немедицинским причинам), V стадия ХБП (терминальная ХПН).

Пациенты разделены на группы согласно проводимой терапии: гемцитабин или атезолизумаб, и функциональному состоянию почек (Табл. 1). Пациенты, получавшие атезолизумаб, были дополнительно разделены на подгруппы с учетом экспрессии PD-L1 (отрицательная и ≥5%). Контрольную группу составили аналогичные пациенты с условно сохранной фильтрационной функцией почек, получавшие условно стандартную двухкомпонентную противоопухолевую терапию, включающую цисплатин и гемцитабин.

Все включенные в исследование пациенты (как основных, так и контрольной групп) находились под постоянным диспансерным наблюдением. Контрольные обследования проводились не реже, чем 1 раз в 3 месяца. Информация о состоянии пациентов, в том числе о фильтрационной функции почек, были получены из медицинской документации. В случае необходимости СКФ вычислялась на основе текущего уровня креатинина с использованием номограмм CKD-EPI.

Табл. 1. Сводные данные по числу включенных в исследование пациентов

Группы	Гемцитабин+	Атезолизумаб в монорежиме	Гемцитабин
	цисплатин	экспрессия   отрицательная	в монорежиме

PD-L1 ≥5% экспрессия PD-L1

ХБП II-IV ст.	0	18	26	40
Сохранная функция почек (группа контроля)	87	0	0	0

Эффективность терапии оценивалась по медиане времени до прогрессирования, а также по вероятности наступления полного или частичного ответа, стабилизации опухолевого процесса и однолетней общей выживаемости.

Контрольные обследования, направленные на оценку эффективности терапии, проводили каждые 3 месяца. Выполнялась магнитнорезонансная томография малого таза, компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости. Ввиду высокого риска контрастиндуцированной нефропатии в условиях ХБП, от введения йодсодержащих рентгенконтрастных средств решено было воздержаться. Безопасность лечения определялась по вероятности развития нежелательных реакций, потребовавших отмены терапии.

Статистическая обработка результатов проводилась посредством использования прикладных программ обработки баз Microsoft Excel и Statistica 8.0 (StatSoftInc.).

Результаты

Табл. 2. Результаты монотерапии гемцитабином местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря у пациентов с сопутствующей ХБП II-IV ст.

Результат	Гемцитабин в монорежиме n =40	Гемцитабин + цисплатин (контрольная группа) n =87
Полный ответ	0 (0%)	8 (9,2%)
Частичный ответ	5 (12,5%)	25 (28,74%)
Стабилизация	12 (30%)	18 (20,69%)
Прогрессирование	23 (57,5%)	36 (41,38%)
Медиана ВБП (мес)	2,2 мес	7,4 мес
Однолетняя общая выживаемость (%)	12 (30%)	46 (52,9%)
Отмена терапии по причине нежелательных реакций	5 (12,5%)	30 (34,5%)

На первом этапе были проанализированы результаты монотерапии гемцитабином местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря у пациентов с сопутствующей ХБП II-IV ст. Ключевым показателем эффективности противоопухолевой терапии является медиана времени без прогрессирования. В группе пациентов с сопутствующей ХБП она составила 2,2 месяца, что достоверно меньше, чем в контрольной группе, получавших классическую двухкомпонентную терапию, включающую гемцитабин и цисплатин (7,4 мес, p<0,05). При этом однолетняя общая выживаемость также оказалась выше в контрольной группе (30% vs. 52,9%, p<0,05).

В ходе исследования было выявлено, что у 42,5% пациентов, получавших монотерапию гемцитабином, наблюдался клинический ответ на лечение. Из них у 12,5% пациентов была отмечена частичная ремиссия, а у 30% — стабилизация опухолевого процесса (см. таблицу 2). Ни у одного пациента не было зафиксировано полной ремиссии. У 57,5% пациентов, несмотря на проводимую терапию, наблюдалось прогрессирование заболевания. В контрольной группе эффективность терапии оказалась в целом выше. Полный ответ наблюдался у 9,2% пациентов, что значительно больше, чем в группе монотерапии гемцитабином (0%). Частичный ответ был зафиксирован у 28,74% пациентов по сравнению с

• 12,5% в первой группе, что также является статистически значимым результатом (p<0,05). Стабилизация опухоли наблюдалась у 20,69% пациентов по сравнению с 30% в группе монотерапии (p > 0,05). Прогрессирование заболевания отмечалось у 41,38% пациентов, что меньше, чем в первой группе (57,5%, p<0,05).

Из-за серьёзных побочных эффектов, главным образом нефро- и гепатотоксичности, лечение пришлось прекратить у 12,5% пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые получали гемцитабин в виде монотерапии. В контрольной группе, где гемцитабин применялся в сочетании с цисплатином, этот показатель составил 34,5% (p<0,05).

Табл. 3. Результаты монотерапии гемцитабином и атезолизумабом местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря у пациентов с сопутствующей ХБП II-IV ст.

Результат	Гемцитабин в монорежиме, n =40	Атезолизумаб (при экспрессии PD-L1 ≥5%), n =18	Атезолизумаб (при отрицательной экспрессии PD-L1), n =26
Полный ответ	0 (0%)	2 (11,11%)	0 (0%)
Стабилизация	12 (30%)	4 (22,22%)	8 (30,77%)
Частичный ответ	5 (12,5%)	5 (27,78%)	4 (15,38%)
Прогрессирование	23 (57,5%)	7 (38,89%)	14 (53,85%)
Медиана ВБП (мес)	2,2 мес	9,2 мес	3,7 мес
Однолетняя общая выживаемость (%)	12 (30%)	12 (66,7%)	9 (34,6%)
Отмена терапии по причине нежелательных реакций	5 (12,5%)	1 (5,6%)	2 (7,7%)

Вторым этапом исследования было сравнение результатов монотерапии гемцитабином и монотерапии атезолизумабом в группах пациентов с положительной (≥5%) и отрицательной экспрессией PD-L1. В группе пациентов, страдающих местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря с положительной (>5%) экспрессией PD-L1 на фоне ХБП II-IV стадий, на монотерапию атезолизумабом положительная динамика наблюдалась у 61% больных, причем среди пациентов с ХБП полный ответ был достигнут только в этой группе - 11,11%. Стабилизация процесса отмечена у 22,22% пациентов, частичный ответ - у 27,78%. Терапия оказалась неэффективной у 38,89% больных. При сравнении с монотерапией гемцитабином атезолизумаб на фоне положительной (>5%) экспрессии PD-L1 дает меньшую вероятность стабилизации опухолевого процесса (22,22% vs. 30%, p>0,05) и существенный прирост вероятности частичного ответа (27,78% vs. 12,5%, p<0,05). Также наблюдается значимое увеличение однолетней общей выживаемости (66,7% vs. 30%, p<0,05) и медианы времени без прогрессирования (9,2 мес. vs. 2,2 мес., p<0,05).

Безопасность монотерапии атезолизумабом местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с положительной (>5%) экспрессией PD-L1 на фоне ХБП II-IV стадий оказалась весьма высокой. Только один пациент прекратил приём препарата из-за побочных эффектов. Это значительно меньше, чем при монотерапии гемцитабином (5,6% против 12,5%, p > 0,05).

Эффективность монотерапии атезолизумабом местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с отрицательной экспрессией PD-L1 на фоне ХБП IIIV стадий оказалась сопоставимой с монотерапией гемцитабином - стабилизация процесса 115

соответственно 30,77% vs. 30%, p >0,05, частичный ответ соответственно 15,38% vs. 12,5%, p >0,05, случаев полного ответа в обеих группах не зарегистрировано. Прогрессирование опухолевого процесса (неэффективность терапии) имела место у 53,85% пациентов (vs. 57,5% в группе пациентов, получавших монотерапию гемцитабином, p>0,05). Однолетняя общая выживаемость составила соответственно 34,6% vs. 30%, p>0,05; медиана времени без прогрессирования - соответственно 3,7 мес. vs. 2,2 мес., p>0,05.

Вероятность тяжелых побочных реакций в группе пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом на фоне отрицательной экспрессии PD-L1, оказалась ниже, чем при монотерапии гемцитабином (7,7% vs 12,5%, p >0,05) (Табл.4).

Табл. 4. Сводные результаты терапии местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря

Результат	Гемцитабин в монорежиме n =40	Атезолизумаб (при отрицательной экспрессии PD- L1) n =26	Атезолизумаб (при экспрессии PD-L1 ≥5%) n =18	Гемцитабин+ цисплатин (контрольна я группа) n =87
Полный ответ	0 (0%)	0(0%)	2 (11,11%)	8 (9,2%0
Стабилизация	12 (30%)	8 (30,77%)	4 (22,22%)	25 (28,74%)
Частичный ответ	5 (12,5%)	4 (15,38%)	5 (27,78%)	18 (20,69%)
Прогрессирование	23 (57,5%)	14 (53,85%)	7 (38,89%)	36 (41,38%)
Медиана ВБП (мес)	2,2 мес	3,7 мес	9,2мес	7,4 мес
Однолетняя общая выживаемость (%)	12 (30%)	9 (34,6%)	12 (66,7%)	446(52,9%) (52,9%)
Отмена терапии по причине нежелательных реакций	5 (12,5%)	2 (7,7%)	1 (5,6%)	30 (34,5%)

Обсуждение

В процессе лекарственного лечения местнораспространённого или метастатического рака мочевого пузыря, когда использование препаратов платины противопоказано, возникают два сложных вопроса, требующих обсуждения:

• 1.    Насколько целесообразна монотерапия гемцитабином? Очевидно, что ее эффективность ниже, чем классической комбинации его цисплатином. Наше исследование это еще раз подтверждает. Тем не менее стоит ли ее назначать?

• 2.    Атезолизумаб — это препарат, который официально одобрен для лечения уротелиального рака у пациентов с высокой (≥5%) экспрессией PD-L1. В таких случаях его эффективность была тщательно изучена и подтверждена [25-27]. Однако атезолизумаб также зарегистрирован для применения у пациентов с отрицательной или неизвестной экспрессией PD-L1. Возникает вопрос: можно ли использовать атезолизумаб без проведения дополнительных исследований, и насколько он эффективен в сравнении с монотерапией гемцитабином?

Достоверный ответ на этот вопрос может дать контрольная группа, сформированная из пациентов, не получающих патогенетическую противоопухолевую терапию. Однако симптоматическое лечение проводится лишь крайне тяжелым пациентам, а составить условную группу плацебо из относительно сохранных больных невозможно, так как это противоречит этическим нормам. Поэтому нам придётся рассмотреть этот вопрос с другой стороны — с помощью анализа.

При сравнении монотерапии гемцитабином и классической комбинации гемцитабина и цисплатина обратим внимание на очень большой разрыв в однолетней выживаемости (в 1,75 раза) и медиане времени без прогрессирования (3,4 раза) при весьма скромной разнице в эффективности терапии (42,5% vs. 58,62%). Это может быть связано с тем, что к гемцитабину быстро развивается резистентность. На начальных этапах монотерапия гемцитабином по эффективности не сильно уступает классическому подходу: примерно половина пациентов реагирует на лечение. Однако результаты нестойкие: через два месяца у половины пациентов наблюдается прогрессирование заболевания. При использовании комбинированной схемы лечения медиана времени до прогрессирования составляет 7,4 месяца.

Таким образом, можно прийти к выводу, что в вынужденной монотерапии гемцитабином есть определённый смысл. Однако необходимо помнить, что этот эффект не будет длиться долго.

По результатам проведенного исследования эффективность монотерапии атезолизумабом при отрицательной экспрессии PD-L1 (условный аналог эмпирического применения) оказалась в целом соизмеримой с монотерапией гемцитабином. Имеет место некоторое увеличение медианы времени без прогрессирования (3,7 мес. vs. 2,2 мес.). Однако профиль безопасности атезолизумаба (очевидно не зависящий от экспрессии PD-L1) оказался лучше, чем у гемцитабина.

Можно ли использовать атезолизумаб в качестве альтернативы гемцитабину в рамках эмпирического лечения? С точки зрения медицины, это возможно. Однако с позиции организации онкологической помощи такой подход нецелесообразен, так как это приведет к значительной финансовой нагрузке. Атезолизумаб стоит более чем в 100 раз дороже гемцитабина. Экономические аспекты оказания помощи пациентам, страдающим раком мочевого пузыря на фоне сопутствующей ХБП II-IV стадий, в рамки настоящего исследования не входили.

Заключение

Пациентам с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря на фоне сопутствующей ХБП II-IV стадий при противопоказанности цисплатина целесообразно проведение монотерапии гемцитабином в дозе 800 мг/м2 в/в кап 1, 8, 15 дни каждые 4 нед.

Атезолизумаб демонстрирует преимущества перед гемцитабином в режиме монотерапии только при положительной (≥5%) экспрессией PD-L1. Следовательно, решение вопроса о назначении этого препарата для терапии местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря на фоне сопутствующей ХБП II-IV стадий возможно только после лабораторной оценки этого показателя.

Эмпирическая терапия атезолизумабом нецелесообразна.

Вклад авторов. Трофимцева Т.Н. – сбор и обработка материала, написание текста; Яровой С.К. – концепция исследования, разработка дизайна исследования, написание текста; Титов К.С. – обзор публикаций, анализ данных; Дзидзария А.Г. – обзор публикаций, анализ данных, научное редактирование.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное исследование было основано на ретроспективном анализе клинических результатов лечения. Все пациенты перед началом лечения проходили процедуру информированного согласия. Одобрение этического комитета не требовалось.

Конфликт    интересов.    Авторы заявляют

об    отсутствии    конфликта

интересов.