Элюция антибиотиков из костного цемента: проблемы и пути их решения

Открытый в 30-е годы прошлого века костный цемент (КЦ) на основе полиметилметакрилата (ПММА) в настоящее время стал неотъемлемой частью эндопротезирования благодаря своим механическим свойствам, коммерческой доступности, возможности релиза антибиотиков и большей изученности по сравнению с другими транспортными системами. С момента добавления в его состав антибиотика, предложенного в 1970 г., началась эра активного использования ПММА для профилактики и лечения пациентов с ортопедической инфекцией [1, 2]. Несмотря на использование в настоящее время других депо-систем, которые потенциально превосходят КЦ по элюционным свойствам антибиотиков, что доказано in vitro и in vivo исследованиями, КЦ еще долгие годы будет востребован в клинической практике [3, 4]. Однако изучение свойств цемента с антибиотиком выявило ряд проблем, одной, возможно и наиболее важной, из которых является контроль элюции антибиотика в окружающую среду.

Несмотря на большое количество работ, посвященных этой теме, в настоящее время нет уверенности, что проблема решена [5–11]. Суммируя данные имеющихся публикаций, можно утверждать, что на данный момент для улучшения элюции антибиотиков из ПММА обозначены следующие направления исследования: вид цемента, форма имплантата из цемента, его пористость, антибиотики в комбинациях, как по номенклатуре, так и по количеству, что при всем многообразии формирует актуальную научную проблему.

Цель работы — на основе литературных данных определить проблемы элюции антибиотиков из костного цемента и пути их решения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск информации осуществляли в базах PubMed для англоязычных источников и eLIBRARY для русскоязычных источников по ключевым словам: bone cement, PMMA, polymethylmethacrylate, antibiotic elution, костный цемент, элюция антибиотиков. Глубина поиска — с 1994 по 2024 год. В обзор включены статьи, в которых присутствовала информация о проблеме элюции антибиотиков из костного цемента и/или пути ее улучшения. Источники, включенные в раздел «Обсуждение», отобраны исходя из гипотезы о возможности применения преформированных имплантатов на основе решетчатой структуры совместно с костным цементом. Поисковые слова источников раздела «Обсуждение»: additive manufacturing, porous constructions, lattice structures, аддитивное производство, решетчатые структуры.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Элюция в зависимости от вида цемента

КЦ различаются в зависимости от производителя, вязкости, длительности полимеризации, предполагаемого варианта использования, наличия дополнительных включений и, соответственно, имеют разные способности релиза антибиотика. К примеру, сравнение элюции антибиотика из цемента средней или высокой вязкостей иллюстрирует специфическое высвобождение для каждого из видов. Несмотря на то, что оба цемента содержат одинаковую порцию антибиотика, именно из Palacos® R+G высвобождается больше гентамицина [9].

G.T. Ensig et al. [12] отметили релиз гентамицина и клиндамицина из костного цемента Copal (Biomet Merck, Дармштадт, Германия) в течение 28 дней с длительным ингибированием GS S. aureus и GR коагулазоотрицательного S. aureus . Однако костный цемент Palacos R-G (Schering-Plough, Maarssen, Нидерланды) не смог обеспечить непрерывное значительное высвобождение гентамицина после первых 24 часов [13].

Элюция антибиотика в зависимости от формы имплантата из костного цемента

Несмотря на то, что форма имплантированного элемента из костного цемента зависит от анатомических особенностей, существует доказанная корреляция между формой и элюцией антибиотика. В своем исследовании R.E. Duey et al. [14] не смогли выявить разницу между объемами имплантированных КЦ, но получили прямую взаимосвязь между площадью имплантата и релизом антибиотика. Чем больше площадь, тем выше выделение антибиотика, что подтверждается и результатами группы B.A. Masri et al. [15]. В их исследовании выявлено увеличение элюции антибиотика при увеличении его площади и неизменном объеме цемента. Данное обстоятельство объясняется тем, что релиз антибиотика происходит с наиболее поверхностных слоев цемента. Элюция подавляющего количества антибиотика происходит из поверхностного слоя толщиной 100 мкм, тогда как только 19 % его было элюировано из более глубокого слоя толщиной 700 мкм [9].

Элюция антибиотика в зависимости от пористости костного цемента

Пористая структура костного цемента увеличивает площадь поверхности выделения (за счет контакта с окружающей средой), следовательно, выхода антибиотика. R. Miller et al. [16] создали высокопористый костный цемент путем добавления кусков ванкомицина. Значительно более высокую элюцию антибиотика наблюдали в случае, когда антибиотик был тщательно измельчен перед добавлением его в КЦ [16]. В то же время негомогенное распределение антибиотика в КЦ может привести к неравномерному релизу антибиотика. A.C. McLaren et al. [17] сравнили различные методы ручной гомогенизации цемента и антибиотика и не выявили, что ручное смешивание приводило к неравномерному релизу антибиотика. G. Lewis et al. [18] анализировали загруженный вручную и предварительно смешанный Cemex (Tecres, Sommacampagna, Италия). Хотя в этом исследовании сообщалось о схожей структуре цементов после полимеризации, скорость элюирования антибиотика, добавленного кустарно, была в среднем на 36 % ниже [18]. Из-за этих довольно противоречивых результатов некоторые авторы вообще не рекомендуют использовать кустарное добавление антибиотиков к КЦ, утверждая, что изготовленные промышленным путем КЦ с антибиотиком обеспечивают равномерный релиз последнего [18].

Независимо от метода добавления антибиотика в костный цемент пористость можно изменить с помощью системы вакуумного смешивания, которая предназначена для уменьшения попадания воздуха в цемент. Однако влияние вакуумного смешивания на элюцию антибиотика зависит также от таких факторов как растворимость антибиотика в воде, градиент диффузии и, прежде всего, тип цемента [19, 20].

• J. Meyer et al. сравнили влияние системы вакуумного смешивания на различные коммерчески доступные КЦ, содержащие гентамицин. В то время как элюция антибиотика была увеличена при использовании вакуумного смесителя для Palacos® R+G и Cobalt® G-HV (Biomet, Варшава, Индиана, США), она оказалась ниже для Cemex® Genta (Exactech, Гейнсвилл, Флорида, США), SmartSet® GMV (DePuy, Варшава, Индиана, США) и VersaBond® AB (Smith & Nephew, Лондон, Великобритания) [21].

Пористость может быть дополнительно изменена in vitro с помощью специальных добавок [22]. M. Shi et al. выявили, что добавленный желатин способствует образованию пор в костном цементе [23]. L. Chen et al. исследовали корреляцию пористости ПММА с размером частиц и массовой долей желатина [24]. Другими компонентами, представляющими интерес для увеличения пористости костного цемента, являются соединения фосфата кальция (СaP), которые могут увеличивать пористость костных цементов, тем самым увеличивая элюцию препарата [25]. Другим соединением-порогеном выступает карбонат кальция, являющийся компонентом коммерчески доступного костного цемента Copal® spacem, специально предназначенного для использования в качестве основы спейсера. R.G. Bitsch et al. [26] сообщили о микропористой структуре этого вида цемента в отличие от плотной структуры Palacos® R+G, лучшее вымывание нескольких антибиотиков наблюдали при использовании Copal ® spacem. В то же время другое исследование не смогло подтвердить заявляемые характеристики элюции антибиотиков из цемента Copal® spacem и Palacos® R+G при загрузке комбинации ванкомицина и гентамицина в эти два цемента [27]. Для повышения пористости КЦ с одновременным контролем элюции антибиотиков используют включение в КЦ биоразлагаемых полимеров на основе полимолоч-но-гликолиевой кислоты (PLGA) [28–30]. Как вариант могут быть использованы крупные кристаллы поваренной соли в наружных слоях имплантата из КЦ. Растворяясь, соль оставляет объемные лакуны в поверхностных слоях имплантата, что повышает площадь выхода антибиотика в окружающую среду [31]. Простейшим способом повышения отдачи антибиотика является перфорация имплантата в стадии изготовления из КЦ [32].

Элюция антибиотиков и комбинаций в зависимости от их вида, количества и технологии включения в КЦ

Добавление антибиотиков в КЦ снижает его механические характеристики, поскольку молекулы антибиотиков изменяют процессы полимеризации цемента. P.H. Hsieh et al. сообщили о снижении прочности на сжатие на 37 % при добавлении раствора гентамицина к КЦ Simplex (Stryker, Kalamazoo, MI, USA) [33]. В настоящее время сложился консенсус, что в КЦ следует добавлять только кристаллические антибиотики, которые in vitro признаны подходящими для включения в КЦ [34, 35]. На механические свойства КЦ влияют не только его форма, но и его тип. Некоторые антибиотики в большей степени нарушают процессы полимеризации КЦ, чем другие. Например, рифампицин, имеющий кристаллическую структуру, может полностью подавлять процессы полимеризации КЦ [36].

Говоря о возможности использования того или иного вида антибиотиков, следует неуклонно оценивать температурную устойчивость последнего, поскольку при полимеризации КЦ разогревается значительно выше показателя в 50-60 ° по Цельсию. Однако, как было установлено в отечественном исследовании, кратковременный нагрев в ходе полимеризации до 80 ° не привел к деструкции противотуберкулезных препаратов [37].

Важной составляющей также является количество добавляемого антибиотика, которое к настоящему времени окончательно не установлено. В исследовании с КЦ Palacos® R+G и Copal® spacem добавление доли антибиотика в количестве 2,5 % снизило прочность на сжатие костного цемента до значения, близкого к требуемым 70 МПа [27].

A. Lilikakis et al. изучили влияние добавления ванкомицина к КЦ Palamed® (Haereus, Ханау, Германия) и Copal® G+C (Haereus, Ханау, Германия) и установили, что добавление 5 % ванкомицина сохраняло прочность на сжатие КЦ значительно выше требуемых 70 МПа для обоих цементов. Даже при добавлении 10 % ванкомицина прочность на сжатие снизилась всего на 18,15 и 17,48 % соответственно, а прочность на сжатие обоих цементов осталась выше порогового значения 70 Мпа [38]. Доля антибиотика в КЦ 5–10 % считается достаточной для приготовления временного спейсера [34, 35, 38, 39]. Поскольку механическую нагрузку на временный спейсер можно контролировать путем ограничения весовой нагрузки, ряд авторов допускает увеличение доли антибиотика до 20 % при его изготовлении [40], но в то же время следует учитывать тот факт, что увеличение дозы антибиотика выше 5 % может приводить к замедлению полимеризации костного цемента [37].

Вызывает вопросы техника добавления антибиотика в КЦ. K.D. Kuhn et al. сообщают о необходимости тщательной гомогенизации кристаллов антибиотика и сухого компонента КЦ при дробном добавлении антибиотика [34]. В то же время, J. Parvizi et al. предлагают одномоментное добавление антибиотика в цементный порошок, что приводит к «грубой» гомогенизации. Утверждается, что подобная техника способствует максимальному вымыванию антибиотика после затвердевания КЦ из-за образования конгломератов добавляемого препарата [41]. J.C. Laine et al. сравнили эффекты различных методов добавления антибиотиков и подтвердили влияние разности степени гомогенизации КЦ и антибиотика. Отказ от процесса гомогенизации вызвал образование пор в КЦ. Несмотря на это, последующие механические испытания не выявили существенной разницы в его прочности [42].

Таким образом, выбор антибиотика для включения в КЦ обусловлен его доступностью, стерильностью, термостабильностью, наличием или отсутствием кристаллической формы в виде порошка и достаточной кинетикой элюции.

Как правило, релиз антибиотиков происходит либо непрерывно, либо «взрывным» способом. Типичным представителем элюции с непрерывной кинетикой является гентамицин [9]. Ванкомицин же обычно высвобождается взрывоподобно с высокой скоростью начального релиза с переходом на резкий его спад. R. Galvez-Lopez et al., сравнив кинетику элюции 11 различных антибиотиков, пришли к выводу, что каждый антибиотик демонстрирует свою собственную картину высвобождения. Например, моксифлоксацин показал более длительный релиз, чем ванкомицин, меропенем демонстрирует непрерывно снижающуюся кинетику элюции в течение длительного периода времени [36].

Комбинация антибиотиков дополнительно влияет на элюирование. Описаны синергические и антагонистические эффекты антибиотиков, включенных в КЦ. P.H. Hsieh et al. исследовали элюирование антибиотиков гентамицина и ванкомицина из КЦ Simplex®. Данная комбинация увеличила высвобождение ванкомицина на 145 %, а гентамицина на 45 % соответственно [33]. E.P. Paz et al. изучали комбинации более двух антибиотиков: добавление цефазолина значительно увеличило элюирование ванкомицина из КЦ, содержащего ещё и гентамицин [43]. Однако кинетика элюции изменяется не только комбинацией антибиотиков, но и, как сказано выше, их относительной массой в КЦ. Ярким примером является значительное увеличение кинетики элюции гентамицина при увеличении доли ванкомицина в цементе [20]. L. Kaplan et al. исследовали комбинацию даптомицина с тобрамицином и выявили повышение кинетики релиза даптомицина при начальном увеличении количества тобрамицина [44].

Для локального воздействия на микрофлору при применении спейсера из КЦ в ряде комбинаций самым простым способом увеличения кинетики элюции антибиотика является повышение его доли в цементе. Так, увеличение количества ванкомицина приводило к увеличению элюции антибиотика из цемента [27].

Другим направлением, позволяющим увеличить активность антибиотиков в отношении патогенной микрофлоры, является использование комбинации препаратов серебра с различными антибиотиками [45–47].

Сводная информация о факторах, влияющих на элюцию антибиотиков и способах ее улучшения, приведена в таблице 1.

Таблица 1

Факторы, влияющие на элюцию антибиотиков

Автор, год исследования	Вид КЦ	Используемые антибиотики (АБ)	Фактор, влияющий на элюцию АБ	Результат
G.T. Ensing et al., 2014 [12]	Copal, Palacos R-G	Гентамицин, Клиндамицин	В зависимости от вида КЦ	КЦ Copal превосходит Palacos R-G
R.E. Duey et al., 2012 [14]	Simplex P	Тобрамицин, Ванкомицин	Увеличение площади КЦ	Увеличение площади приводит к увеличению элюции АБ
B.A. Masri et al., 1995 [15]	Simplex P	Гентамицин	Увеличение площади КЦ	Увеличение площади приводит к увеличению элюции АБ

Факторы, влияющие на элюцию антибиотиков	Таблица 1 (продолжение)
Автор, год       Ви КЦ      Используемые     Фактор, влияющий исследования       Вид КЦ      антибиотики (АБ)      на элюцию АБ	Результат
Увеличение пористости R. Miller et al.,                                     КЦ при замешивании за 2012 [16]         Simplex P       Ванкомицин      счет включения более крупных фрагментов АБ	Увеличение пористости КЦ приводило к увеличению элюции АБ
Cemex G, Cobalt G-HV, A.C. McLaren et al., Palacos G,       Гентамицин     Способ замешивания КЦ 2009 [17]           Simplex P, Smart Set G HV	Не выявлено разницы между «кустарным» и фабричным смешиванием КЦ с АБ
G. Lewis et al.,     Cemex G        Гентамицин     Способ замешивания КЦ 2005 [18]	Кустарное замешивание КЦ с АБ снижает скорость элюции
Palacos R+G, J. Meyer et al.,                                        Использование Cobalt G-HV,    Гентамицин 2011 [21]        Cemex Genta                    вакуумного замешивания	Элюция АБ увеличена у Palacos R + G и Cobalt G-HV, и уменьшена у Cemex Genta
Osteobond                       Увеличение K. Wu et al.,       Osteobond                        пористости КЦ за счет 2016 [22]         copolymer bone Гентамицин      добавления желатина cement, Zimmer                   и керамических гранул	Добавление порогенов увеличило элюцию АБ. Элюция АБ была выше при добавлении желатина
M Shi et al                                        Увеличение пористости M. Shi et al.,       SmartSet        Колистин        КЦ за счет добавления 2011 [23]                                          желатина	Добавление желатина увеличивает пористость КЦ
Увеличение пористости L. Chen et al.,     Mendec Spine 2019 [24]         Resin and Kit    Гентамицин     КЦ за счет добавления желатина	Увеличение массовой доли желатина коррелирует с увеличением элюции АБ
Увеличение пористости R.G. Bitsch et al., Copal, Гентамицин     КЦ за счет добавления 2015 [26]         Palacos R + G                     CaCO3 в КЦ Copal	Добавление CaCO 3 увеличивает элюцию АБ
SP Boelch et al   Copal                             Увеличение пористости S.P Boelch et al., Copal,            Гентамицин     КЦ за счет добавления 2018 [27]         Palacos R + G                     CaCO3 в КЦ Copal	Не выявлена разница в элюции
Увеличение пористости P.P. Spicer et al.,                                        КЦ за счет добавления 2013 [30]                          Колистин         полимолочной-ко- гликолевой кислоты (PGLA)	Добавление PGLA увеличивает элюцию
И Ф Ахтямов                                  Добавление кристаллов . . хтямов     Не указан       Не указан        поваренной соли в и др., 2015 [31]                                   застывающий КЦ	Растворяясь, поваренная соль увеличивает площадь отдачи АБ
Г.В. Куропаткин,                                  Увеличение площади КЦ И.Ф. Ахтямов, Не указан       Не указан       за счет его перфорации 2014 [32]	Увеличенная площадь КЦ увеличивает элюцию АБ
A. Zahar,                                          Увеличение массовой P. Hannah, 2016 [40] Не указан       Не указан         доли АБ до 20 %	Увеличение массовой доли АБ ведет к увеличению элюции АБ
Отказ от процесса J.C. Laine et al., DePuy SmartSet 2011 [42]        MV Bone Cement Ванкомицин     гпормиосгменешизиавцаиниии	Увеличение пор в КЦ при отказе гомогенизации при смешивании
Ванкомицин, Гентамицин, Даптомицин, Моксифлоксацин, Medium       Рифампицин, R. Galvez-Lopez                   Цефотаксим, et al., 2014 [36] viscosity bone Цефепим,        Вид АБ cement DePuy Амоксициллин клавуланат, Ампициллин, Меропенем, Эртапенем	Элюция меняется в зависимости от вида АБ
P.H. Hsieh et al., Simplex         Ванкомицин,    Комбинирование АБ 2009 [33]                         Гентамицин	Оба АБ потенцировали увеличение элюции друг друга
E.P. Paz et al.,                        Цефазолин, 2015 [43]        Palacos R + G    Ванкомицин    Комбинирование АБ	Добавление цефазолина значительно увеличило элюирование ванкомицина из костного цемента, содержащего ещё и гентамицин
L. Kaplan et al.,                     Даптомицин, 2012 [44]        Не указано      Тобрамицин     Комбинирование АБ	Увеличение начально концентрации тобрамицина увеличивает элюцию даптомицина

Таблица 1 (продолжение)

Факторы, влияющие на элюцию антибиотиков

Автор, год исследования	Вид КЦ	Используемые антибиотики (АБ)	Фактор, влияющий на элюцию АБ	Результат
Е.О. Перецманас и др., 2021 [37]	Cemex	Изониазид, Циклосерин, Рифампицин, Амикацин, Канамицин, Этамбутол	Вид АБ	Разные виды противотуберкулезных препаратов показали разную динамику элюции
Е.М. Гордина и др., 2024 [45]	Depuy CMW 1 Gentamicin	Цефтазидим, Ванкомицин, Повиаргол	Добавление препаратов серебра	Увеличение препаратов серебра увеличивало АБ эффективность образцов
С.А. Божкова и др., 2023 [46]	Depuy CMW 1 Gentamicin	Ванкомицин, Повиаргол	Добавление препаратов серебра	Добавление препаратов серебра увеличивало АБ эффективность образцов
С.А Божкова и др., 2021 [47]	Depuy CMW 1 Gentamicin	Ванкомицин, Повиаргол	Добавление препаратов серебра	Комбинация ванкомицина с высокодисперсным серебром пролонгировала антимикробную активность образцов

ОБСУЖДЕНИЕ

Обращаясь к опубликованным трудам, можно говорить, что сформирована парадигма улучшения элюции антибиотиков из ПММА, заключающаяся, по большому счету, в работе с самим цементом: с его составом, геометрией и структурой. Однако следование ей не привело к появлению какого-либо законченного решения, зачастую невыполнимо (не внедрено), а иногда и снижает эксплуатационные и качественные свойства КЦ.

Гипотетически увеличение площади поверхности цемента, его пористости и, соответственно, релиза антибиотика можно добиться путем индивидуализированного проектирования. В таком случае структура импланта должна позволять не только помещать цемент внутри изделия, но и формировать контактную площадь имплантата с цементом и костью, позволяющую антибиотику элюировать из более глубоких слоев КЦ. На сегодняшний день одним из предлагаемых решений могут стать имплантаты, имеющие решетчатую структуру, что позволит поместить цемент с антибиотиком внутри изделия, увеличивая площадь контакта и пористость при сохранении качественных и эксплуатационных свойств.

В работе П.В. Большакова и др. [48] представлены результаты проектирования и оптимизации решетчатого эндопротеза ножки кролика, морфологическое исследование свидетельствует о сохранении диффузии веществ и миграции клеток через решетчатый эндопротез. Помещать цемент внутри решетчатого импланта можно с помощью специальной силиконовой матрицы, аналогичной для отливки спейсеров. Для формирования контактной площади грани силиконовой матрицы должны иметь выступы, с помощью которых и будет увеличиваться свободная площадь поверхности цемента.

Зачастую решетчатые имплантаты изготавливают с помощью аддитивных технологий [49–51]. Преимущества данной технологии заключаются не только в возможности изготовления индивидуализированных изделий для учета особенностей пациента, но и в возможности производства сложной нерегулярной трёхмерной геометрии [52, 53]. Изделия, произведенные при помощи аддитивных технологий, обеспечивают как необходимые прочностные свойства, так и биосовместимость, биоразлагаемость, стерилизуемость [54, 55]. Для производства имплантатов чаще всего используют технологию SLM-печати, так как она позволяет изготавливать детали с высокой точностью, спроектированной геометрией и детализацией. Такая технология печати предназначена для имплантатов с решетчатой структурой, она улучшает остеоинтеграцию [56, 57]. При переходе к персонализированной медицине необходимо сканирование органов, которые в дальнейшем будут заменены. В качестве одного из методов получения цифрового двойника органа является компьютерная томография [58–61]. Такое решение позволяет проводить численные расчеты для оценки напряженно-деформированного состояния имплантов и костного органа [57].

Наиболее распространено два метода проектирования изделий, изготовляемых с помощью аддитивных технологий [62]. Первый метод — использование в ходе проектирования элементарных ячеек, они же базовые элементы, которые заполняют объем изделия [63]. Так, в работе Н.В. Харина и др. [64] отмечается влияние распределения элементарной ячейки на прочность конструкции. Вторым методом является использование топологической или структурной оптимизации. П.В. Большаков и др. [65] исследовали методы оптимизации для тазобедренных имплантов, в ходе данной работы достигнута 11 % пористость имплантов без ухудшения прочностных характеристик.

Таким образом, использование имплантатов на основе решетчатых структур совместно с КЦ и антибиотиками могло бы позволить улучшить элюцию антибиотика из КЦ, не вмешиваясь или минимально вмешиваясь в его параметры, заданные изготовителем, что могло бы стать одним из вариантов решения данной проблемы. Однако, учитывая тот факт, что отсутствуют какие-либо работы по данному вопросу, данная гипотеза требует подтверждения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Имеющиеся недостатки использования КЦ на основе ПММА нивелируются его явными преимуществами при лечении и профилактике ортопедической инфекции, что еще много лет будет актуально, несмотря на активный рост антибиотикорезистентной микрофлоры.

Многочисленные публикации, посвященные использованию КЦ как экспериментального, так и непосредственно клинического характера, демонстрируют яркую противоречивость подходов к применению КЦ на основе ПММА. Вместе с тем, не вызывает сомнений важность аспекта, формирующего практическую проблему локальной борьбы с инфекционным процессом, контроль элюции антибиотиков при установке спейсеров из КЦ.

Сформирована парадигма улучшения элюции антибиотиков из ПММА, заключающаяся в работе с самим цементом: с его составом, геометрией и структурой. Однако следование парадигме не привело к появлению какого-либо законченного решения, зачастую невыполнимо (не внедрено), а иногда и снижает эксплуатационные качества КЦ.

Иным подходом могут стать научные изыскания, направленные на изучение эффективности спейсе-ров с преформированной основой и нанесением покрытия из КЦ, без или с минимальным вмешательством в его свойства, заданные изготовителем.