Эзофагиты у лиц, получающих цитостатическую и противоопухолевую терапию. Современное состояние проблемы

числа лиц пожилого и старческого возраста, опухолевой патологии, требующей цитостатической и цитотоксической терапии, системных заболеваний соединительной ткани и сахарного диабета наблюдается рост заболеваемости эзофагитом, патогенетически связанного с иммунодефицитом и ятрогенным действием проводимой терапии [12]. Эзофагиты, возникшие у им-мунокомпроментированных лиц, к группе которых относятся и пациенты, получающие противоопухолевую и цитостатическую терапию, способны существенно ухудшить качество жизни больного и прогноз основного заболевания, что связано с проблемами, связанными с одинофаги-ей, нарушением глотания и ретростернальной болью. Непосредственная причина эзофагита не всегда очевидна, а исход его лечения во многом зависит от успеха терапии основного заболевания и правильности выбора алгоритма лечения. У лиц с иммунодефицитами ведущее значение в поражениях пищевода занимают инфекционные факторы, такие как грибы Candida albicans (C. albicans), являющиеся причиной эзофагита у 5070% пациентов, цитомегаловирус (10-20%), вирус простого герпеса (ВПГ) (2-5%) [1]. Гораздо более редкими причинами инфекционного эзофагита у пациентов с иммунодефицитом являются поражения, вызванные грибами класса Zygomycetes , порядка Actinomycetales , вирусами Эпштейна-Барра и семейства Papovaviridae , бактериями (лактобациллы, β-гемолитический стрептококк) и различными микобактериями

[13]. Достаточно частой причиной эзофагита у лиц, получающих цитостатическую и противоопухолевую терапию, могут являться ятрогенное воздействие лучевой и химиотерапии на СОП, а также ГЭРБ.

Цель обзора: на современном уровне представить алгоритм диагностики и лечения различных эзофагитов, ассоциированных с применением цитостатической и противоопухолевой терапией.

Клиническая и эндоскопическая картина ГЭРБ у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, не является строго специфичной. В диагностике ГЭРБ ведущее значение принадлежит суточной рН-метрии дистального отдела пищевода. Наши данные свидетельствуют о том, что у 1/3 пациентов, получающих противоопухолевую терапию по поводу гемобластозов, развивается резистентность ГЭРБ к проводимой терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) и практически у 50% из них верифицируется метаплазия СОП. Выявленные особенности течения ГЭРБ у пациентов, получающих противоопухолевое лечение, диктует необходимость введения в схему ее терапии цитопротекторов (урсодеоксихолевая кислота).

Кандидозный эзофагит. Кандидоз является наиболее часто встречающимся инфекционным заболеванием пищевода у лиц с иммунодефицитом любой этиологии. Кандидозный эзофагит встречается в 1-2 % случаев среди больных общего профиля, а у пациентов с иммунодефицитами частота его верификации превышает 5-10% [12]. Candida albicans является наиболее частой причиной кандидоза пищевода и ротоглотки. При возникновении кандидозного эзофагита больные предъявляют жалобы на одинофа-гию и / или дисфагию. Реже определяются другие симптомы, например, ретростернальная боль [6] Предположить эзофагит кандидозной природы можно при наличии кандидозного поражения полости рта, которое приблизительно в 2/3 случаев сопутствует эзофагиту. Есть данные, что у 48% больных кандидоз пищевода клинически бессимптомен [34]. При эндоскопическом исследовании кандидоз пищевода верифицируется в виде белого цвета налета на СОП с окружающей его эритемой. Биопсия или соскоб со слизистой пищевода может подтвердить наличие инвазивных форм или гиф гриба. У иммуноком-прометированных лиц с одинофагией или дисфагией рекомендуется проведение эмпирического курса противогрибковой терапии. Эндоскопическое исследование должно выполняться при отсутствии улучшения в течение 72 часов [30]. Общая продолжительность антифунгального лечения должна составлять 14-21 день. Канди-дозный эзофагит у пациентов с иммунодефицитами требует обязательной системной терапии противогрибковыми препаратами [33]. При невозможности перорального применения препаратов необходимо их внутривенное введение.

Терапия кандидоза пищевода включает лечение азолами, амфотерицином B или эхино-кандинами [27]. Азолы препятствуют образованию клеточной мембраны гриба, тормозя синтез эргостерола, являющегося основным ее компонентом. В качестве препарата первой линии рекомендуется флуконазол, в связи с его высокой эффективностью, дешевизной, простотой введения [33]. Для пациентов с рефрактерным к флуконазолу течением кандидозного эзофагита возможно назначение более современных аналогов препарата (вориконазол или позаконазол) [25, 38]. Для лечения кандидозного поражения пищевода может быть использован интракона-зол, однако его применение ограничивается высокой частотой встречаемости тошноты и способностью к ингибированию цитохрома Р450, что потенцирует действие ряда препаратов [14, 42].

Пациентам, нуждающимся в внутривенной терапии, вместо амфотерицина В предпочтительно назначать эхинокандины (каспофунгин, микафунгин или анидулафунгин), что связано с меньшей степенью токсичности данной группы препаратов [40, 41]. Эхинокандины ингибируют синтез B (1,3)-D-глюкан, являющийся важным компонентом клеточных мембран грибов. Клетки млекопитающих не содержат B (1,3) -D-глюканы, поэтому эхинокандины характеризуются низкой степенью токсичности. Частота рецидивов кандидозной инфекции при использовании эхинокандид выше, по сравнению с азолами и они входят во вторую линию терапии эзофагита, если терапия азолами оказалась не эффективной. Амфотерицин В используется как препарат резерва у беременных и при лекарственной устойчивости кандид.

Бактериальный эзофагит. Бактериальный эзофагит, как правило, индуцируется орофарингеальной микрофлорой у лиц с иммунодефицитами. Ведущими симптомами бактериального эзофагита является дисфагия и одинофагия. Наибольшее значение в развитии бактериального эзофагита принадлежит зеленящему и бета-гемолитическому стрептококку, Staphylococcus spp., лактобациллам, меньшее Bartonella hensellae, актиномицетам, в то числе, рода Nocardia [7, 37]. Эндоскопическая картина при бактериальном эзофагите может быть различной, но, как правило, в виде гиперемии, отека СОП и эрозий. Возможно также отсутствие каких-либо изменений. Могут верифицироваться язвенное поражение, кровоизлияния, бляшки и псевдомембраны. При морфологическом иссле- довании обнаруживаются скопления бактериальных клеток и некротизированные эпителиальные клетки СОП [30], возможно также обнаружение псевдомембран или инвазии бактерий вглубь слизистой. При актиномикозе могут формироваться глубокие язвы пищевода, свищи, через которые выделяются «серные гранулы», идущие от полостей абсцесса. При морфологическом исследовании обнаруживаются «серные гранулы» и нитевидные грамположительные бактериальные ветвления [7]. Постановка этиологического диагноза требуется проведение культурального исследования. При этом назначение антибиотиков широкого спектра действия, в большинстве случаев, оказывается эффективным [37].

Лучевой эзофагит. Радиационный эзофагит развивается у пациентов, получающих лучевую терапию по поводу ЗНО легких, головы, шеи, пищевода и лимфом. Радиационный эзофагит определяется обычно у лиц, получивших облучение средостения в суммарной дозе превышающей 50 Гр и более, спустя 2-4 недели от начала проведения терапии [28]. Показано, что лучевой эзофагит развивается у 2-4% лиц, получающих лучевую терапию. Сочетание лучевой- и химиотерапии индуцирует развитие эзофагита более, чем у 20-30% лиц [43]. Лучевой эзофагит возникает вследствие повреждения быстроделя-щихся клеток базального слоя СОП с последующим развитием ее атрофии и изъязвлением. Тяжесть эзофагита зависит от дозы облучения, усугубляется одновременным использованием химиотерапевтических препаратов, таких как цисплатин. Больные жалуются на одинофагию, дисфагию и ретростернальную боль. Эндоскопические признаки включают отек, эритему, разрыхление, изъязвление и эрозирование СОП с возможным образованием стриктур. Лечение лучевого эзофагита включает использование местных анестетиков (лидокаин гидрохлорид, системные наркотические анальгетики, ИПП и антагонисты Н2-рецепторов) и цитопротекторов (сукральфат) [31]. Как правило, радиационный эзофагит способен проходить самостоятельно после отмены радиационной терапии. При формировании рефрактерных к проведению дилатационных мероприятий стриктур или фистул может потребоваться размещение пластиковых стентов, которые позволяют достигать положительного клинического результата у 70100% пациентов [35].

Таблица 1. Этиологические факторы эзофагита у пациентов, получающих цитостатическую и противоопухолевую терапию по Davila M et al. с доп. (2008) [20]

Лекарственные эзофагиты. Частота встречаемости лекарственных эзофагитов составляет 3,9-4,0 на 100000 населения [18]. Эзофагит наиболее часто индуцируется применением тетрациклина и доксициклина. Эзофагит способны вызвать хлорид калия, хинидин, нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), алендронат натрия. Развитию эзофагита способствует прием препарата сразу перед сном и без воды, нарушение моторной активности пищевода, что сопровождается длительным контактом лекарственного средства со СОП [11]. У пациентов с лекарственным эзофагитом нередко развивается тяжелая одинофагия. Тетрациклиновый и доксициклиновый эзофагит проявляется образованием мелких язв в верхней или средней трети пищевода, неотличимых от герпетических. Хлорид калия, хинидин, НПВП, алендронат натрия способны вызывать глубокие язвы пищевода, сопровождающиеся образованием стриктур [28]. Острые эзофагиты могут индуцироваться цитостатической терапией, применяемой у пациентов с ЗНО. Механизм их возникновения идентичен таковым при радиационной травме. В этом случае эзофагит может называться мукозитом. Обычно эзофагит при цитостатической терапии развивается на фоне применения радиационной терапии [37]. Показано, что к поражению пищевода часто приводит назначение 5-фторурацила, капецитабин, тегафура, иринотекана, таксанов, метотрексата [26] и доцетаксела [19]. Также пациенты, страдающие ЗНО, нередко получают различные лекарственные средства, способные вызывать эзофагит (антибиотики, НПВП). Лекарственный эзофагит является чрезвычайно трудным диагнозом, так как требует исключения различных причин данного заболевания [39].

Как правило, отмена лекарственного средства, вызвавшего эзофагит, сопровождается купированием клинических проявлений и восстановлением нормальной СОП. В плане терапии пациентов с лекарственным эзофагитом необходимо соблюдение предписаний по режиму питания и приему таблетированных форм препаратов. Положительным клиническим эффектом может обладать антисекреторная терапия, что объясняется нередким наличием смешанной этиологии эзофагита (пептический и лекарственный) (табл. 1).

Выводы: диагностика эзофагита, ассоциированного с применением цитостатической и противоопухолевой терапией, является сложной задачей современной медицины, что связано с большим количеством этиологических факторов, способных вызвать поражение пищевода, низкой степенью специфичности клинико-эндоскопических проявлений заболеваний пищевода. Как правило, подтверждение диагноза требует клинического, эндоскопического, морфологического и иммуногистохимического исследования. Для определения причины бактериального эзофагита требуется бактериологическое исследование. Исключение возможного пептического эзофагита диктует необходимость выполнения суточной рН-метрии пищевода, проведение которой может быть весьма затруднительным в условиях практического здравоохранения. При этом терапия эзофагита у пациентов, получающих цитостатическую и противоопухолевую терапию, нередко предшествует установлению этиологического фактора и носит характер ex juvantibus.

• 1.

• 2.

• 3.

• 4.

• 5.

• 6.

• 7.