К вопросу о нейротропности и нейроинвазивности коронавирусов

ОБОСНОВАНИЕ

Коронавирусы (лат. Coronaviridae ; англ. Сoronavirus, CoV) являются большим семейством РНК-содержащих вирусов, способных вызывать различные заболевания у людей и животных, чаще всего поражая дыхательную систему и желудочно-кишечный тракт [1]. Название семейства связано с похожими на корону шиповидными булавовидными отростками, которые расположены на внешней оболочке, покрывающей мембрану нуклеокапсида вируса. Коронавирусы (КоВ) могут привести к развитию широкого спектра заболеваний — от легких и умеренных вариантов острой респираторной инфекции при поражении верхних дыхательных путей, преимущественно обусловленной такими представителями семейства, как HCoV-229E, -OC43, -NL63 и -HKU1 [2], до острого респираторного синдрома с тяжелым поражением дыхательной системы на фоне инфицирования другими КоВ — SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, о которых стало известно в начале XXI в. [3].

Возбудитель атипичной пневмонии SARS-CoV, или SARS (англ. Severe Acute Respiratory Syndrome — тяжелый острый респираторный синдром), был впервые описан в 2002 г. [4], вирус MERS-CoV, или MERS (англ. Middle East Respiratory Syndrome — ближневосточный респираторный синдром) — в 2015 г. [5], а четырьмя годами позднее — возбудитель потенциально тяжелой острой респираторной инфекции, часто приводящей к пневмонии SARS-CoV-2, распространенность которой приняла характер пандемии, согласно мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения. Следует отметить, что с 2004 г. не было зарегистрировано пациентов с атипичной пневмонией, вызванной SARS-CoV, тогда как продолжают наблюдаться случаи MERS-CoV-коронавирусной инфекции. Все три рассматриваемых представителя семейства — SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV — принадлежат к бетакоронавирусам (Beta-CoV B) и относятся ко II группе патогенности инфекционных возбудителей как одни из наиболее опасных биологических агентов, имеющих высокий эпидемический потенциал и способных вызвать летальный исход у пациентов.

Коронавирусы проникают через мембрану клетки в местах, где находятся трансмембранные рецепторы, определенным образом: расположенные на отростках или короне вируса S-протеины позволяют ему имитировать важные для жизнедеятельности клеток молекулы, а с другой стороны, усложняют в дальнейшем распознавание самого коронавируса системой иммунитета организма [6]. В частности, SARS-CoV-2 и SARS-CoV посредством S-белка на их отростках или короне прикрепляются к трансмембранным рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2 (англ. angiotensin-сonverting еnzyme, ACE2) [6], проникая в дальнейшем в клетки дыхательных путей (в том числе паренхимы легких), сосудистого эндотелия, тонкого кишечника и почек [7]. Проникновение в клетку другого представителя семейства коронавирусов — MERS-CoV — происходит посредством прикрепления к рецепторам дипептидилпептида-зы 4 (англ. dipeptidyl peptidase 4, DPP4), наибольшая представленность которых наблюдается в нижних отделах дыхательных путей, почках, тонком кишечнике, печени и иммуноцитах [8]. Разумеется, само по себе наличие трансмембранных рецепторов ACE2 и DPP4 не является гарантией успешного проникновения коронавирусов в клетки-мишени: в частности, клетки эндотелия и кишечника человека, имеющие на своей мембране рецепторы ACE2, продемонстрировали устойчивость к возбудителю SARS-CoV [9], и, напротив, гепатоциты, не имеющие данные трансмембранные элементы, были подвержены инфекции, вызванной возбудителем SARS-CoV [10]. Надо отметить, что относительно молодой вирус SARS-CoV-2, или COVID-19 (англ. Corona Virus Disease 2019), отличается большей устойчивостью и легче прикрепляется к рецепторам-мишеням, таким образом, является более контагиозным, вместе с тем он менее фатален в плане летальности [4].

Большинство представителей семейства КоВ обладают сходной клеточной структурой вируса и имеют те же пути заражения и распространения инфекции в организме [11], в связи с чем обнаруженные ранее особенности течения вызванных ими заболеваний могут быть важны как при исследовании нового вируса, так и при определении тактики ведения инфицированных SARS-CoV-2 пациентов. В частности, вирус SARS-CoV-2 имеет не только близкую к SARS-CoV гомологичную структуру и использует аналогичные трансмембранные рецепторы для проникновения в человеческие клетки [12], но и схожие клинические проявления вызванной им острой тяжелой пневмонии с высокой летальностью, как и при инфекционном поражении возбудителем MERS-CoV [6]. У большинства пациентов с COVID-19 развиваются лихорадка, сухой или с небольшим количеством мокроты кашель, миалгии, выраженная слабость, ощущение заложен- циническая'™™ Том 121 №02

ности в грудной клетке, у некоторых из них через несколько дней присоединяются одышка и билатеральное затемнение по данным компьютерной томографии легких [2].

Поскольку известно, что коронавирусы обладают нейротропными свойствами [13–15], в клиническом и прогностическом аспектах важно понимание, способен ли SARS-CoV-2 проникать в центральную нервную систему (ЦНС) и поражать нейрональные системы, что может привести к острой дыхательной недостаточности и другим ургентным состояниям и негативно повлиять на течение инфекционного заболевания у этих пациентов.

Как известно, структуры ЦНС хорошо защищены от большинства инфекционных возбудителей, в том числе вирусных, гематоэнцефалическим и гематоликворным барьером, предотвращающим проникновение вирусов в спинномозговую жидкость и нейрональные клетки, а также элементами микроглии, обеспечивающими иммунную защиту нервной системы [14]. Тем не менее коронавирусы и представители ряда других семейств, в частности вирусы Коксаки B3 [15], иммунодефицита человека [16], флавивирусы [16], чикунгунья [17], Зика [18] и эховирус 30 [19], могут проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер путем нейроретроградного транспорта [14]. Аналогичный механизм проникновения в ЦНС имеют вирусы гриппа А и В [20] и энтеровирус D68 [21], поражающие преимущественно дыхательную систему человека. Вместе с тем эти возбудители могут проникать в нейрональные структуры ЦНС через обонятельный тракт [22, 23] и черепно-мозговые нервы — тройничный [24] и блуждающий [25–27]. Важно отметить, что именно элементы микроглии, в частности периваскулярные макрофаги, играют ключевую роль в сопротивляемости центральных нейрональных систем к проникновению КоВ и их дальнейшей репликации, и в формировании дальнейшего иммунитета после перенесенной коронавирусной инфекции [28, 29].

Семейство коронавирусов хорошо известно своей способностью проникать в структуры ЦНС (нейротропность). Это касается выделенных возбудителей у животных: PHEV (англ. Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus — гемаг-глютинирующий вирус энцефаломиелита свиней) [30], FCoV (англ. Feline Coronavirus — кошачий коронавирус) [31, 32] и MHV (англ. Mouse hepatitis virus — мышиный вирус гепатита). Экспериментальные работы, выполненные на трансгенных мышах, продемонстрировали при интраназальном введении проникновение SARS-CoV [13] и MERS-COV [33] в структуры головного мозга по обонятельным нервам и дальнейшее размножение вирусов в клетках таламуса и ствола мозга [13, 34]. Любопытно, что, несмотря на высокую смертность подопытных животных, патоморфологическое исследование мышей выявило возбудителей только в клетках ЦНС, тогда как в легких они не были обнаружены [2, 34]. В других исследованиях КоВ человека OC43 [35] показан путь передачи этой инфекции, начинающийся со слизистой оболочки полости носа и распространяющийся по обонятельным нервам через обонятельную луковицу по ветвям тройничного нерва посредством ретроаксонального транспорта с последующим размножением вируса в структурах ствола головного мозга.

ОБСУЖДЕНИЕ

На сегодняшний день б о льшая часть экспериментальных и клинических исследований влияния различных представителей семейства коронавирусов на структуры нервной системы проведена на животных. Показано, что КоВ HEV 67N обладает способностью проникать в клетки нервной системы свиней, причем последовательность вируса более чем на 91% схожа с таковой у КоВ OC43 [36]. Коронавирус, вызывающий бронхит у птиц, помимо поражения дыхательной системы также размножается в нейронах ядра одинокого пучка покрышки продолговатого мозга и двойного ядра в ЦНС [37]. Ядро солитарного тракта получает афферентную информацию от хемо- и механорецепторов дыхательной системы, в то время как эфферентные волокна двойного ядра иннервируют клетки гладкомышечной ткани, желез и кровеносных сосудов дыхательных путей [38], что в итоге приводит к смерти инфицированных животных от дисфункции дыхательного центра ствола мозга [2]. Вместе с тем нейротропность коронавирусов и клинические проявления описаны и у людей. Так, в литературе представлены эпизоды развития энцефалита с летальным исходом, обусловленного КоВ OC43, у 11-месячного мальчика [39] и у ребенка, проходившего химиотерапию по поводу лимфобластного лейкоза [40], а также клинические случаи возникновения острого вялого паралича на фоне инфицирования КоВ OC43 [41]. Результаты патоморфологи-ческого исследования головного мозга у здоровых лиц и у пациентов с рассеянным склерозом [42]

обнаружили наличие у них другого КоВ — 229Е — в нейронах ЦНС. По данным S. Lau и соавт. [43], у половины детей с фебрильными судорогами выявляется инфекционный возбудитель КоВ HKU1.

У пациентов, умерших от атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, результаты патоморфологи-ческого исследования демонстрировали отек головного мозга и гибель нейронов, а также наличие вирусных частиц в нейронах ЦНС [44–47]. Описано поражение ЦНС и развитие судорожного синдрома у больных с осложнениями атипичной пневмонии, обусловленной MERS-CoV и SARS-CoV [44]. Также продемонстрированы неврологические осложнения при инфекционном заболевании, вызванном возбудителем MERS-CoV [48, 49]. Частота развития осложнений при поражении ЦНС составляет около 2%, описаны симптомы спутанности, развитие геморрагического инсульта и полиневропатии критических состояний [48]. Лабораторное исследование уровня антител к КоВ среди детей, госпитализированных в связи с острым вирусным энцефалитом, обнаружило у 11% наличие анти-КоВ IgM в крови и ликворе [50].

Следует отметить, что коронавирусы способны активировать («запускать») процессы, приводящие к демиелинизации различных структур в периферической и центральной нервной системе [51]. Одним из клинических примеров такого сочетанного поражения является развитие у пациента с инфекционным заболеванием вследствие MERS-COV энцефалита Бикерстаффа и синдрома Гийена–Барре, симптомы которых появились лишь спустя 2–3 нед от начала болезни [52].

На сегодняшний день нейротропность и ней-роинвазивность различных представителей семейства коронавирусов являются доказанными, и встречаются не так редко. Существующие руководства по ведению пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, указывают на такие общемозговые неврологические проявления, как головные боли (в 8% случаев), тошнота и рвота (в 1% случаев) [2, 53]. Учитывая сходство между возбудителями SARS-CoV и SARS-CoV2, можно предположить, что последний обладает также аналогичными негативными влияниями на нейроны ЦНС. Во время эпидемии COVID-19 в Китае время от момента возникновения первых симптомов заболевания до развития одышки составляло в среднем 5 сут, тогда как поступление пациентов в стационар происходило лишь на 7-е сут, в отделение реанимации и интенсивной терапии — на 8-е сут [2]. Этот латентный период позволял вирусу проникать в нейроны ЦНС и поражать клетки дыхательного центра. Имеются сведения о частом развитии в дебюте новой инфекции нарушений со стороны обонятельной системы и органа вкуса, что позволяет предположить важность интраназального пути и возможное поражение нейронов, участвующих в передаче вкусовых ощущений [54]. В опубликованной работе по пато-морфологическому исследованию головного мозга пациентов, умерших от COVID-19 (n=18), у всех при микроскопическом исследовании были выявлены острое гипоксическое поражение мозжечка и других частей головного мозга с гибелью нейронов коры, гиппокампа, клеток Пуркинье в мозжечке; тромбоз и васкулит не обнаружены. Редкие очаги периваскулярного скопления лимфоцитов были выявлены в 2 случаях, местное лептоменингеальное воспаление регистрировалось у 1 пациента. Микроскопически каких-либо нарушений со стороны нейронов обонятельного пути не выявлено. Авторы пришли к выводу, что в случае с их когортой пациентов изменения со стороны ЦНС носили гипоксический характер без признаков энцефалита либо других специфических признаков поражения нервной ткани вирусом [55]. В другой работе у пациентов, умерших от новой коронавирусной инфекции, патоморфологически описываются выраженное поражение вещества мозга с развитием панэнцефалита, менингита и повреждения нейронов ствола [56]. Несомненно, что работы являются одними из первых в данной области, и полученные результаты нуждаются в дальнейшем исследовании с использованием большего числа выборок материала.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в настоящий момент развития и изучения инфекции COVID-19 можно делать лишь предварительные выводы относительно непосредственных и отдаленных последствий заболевания, вызванного возбудителем SARS-CoV-2. Учитывая все вышеизложенное, можно предположить, что наиболее уязвимым для поступления в организм человека вируса SARS-CoV-2 является интраназальный путь, как и наиболее опасным с точки зрения дальнейшего развития неврологических осложнений с поражением клеток дыхательного центра. К мерам профилактики представленного сценария относится правильное ношение медицинской маски. Кроме того, лекарственные средства для интраназального

<линическая’2п20

п эакти ка Том 11 №2

применения, обладающие местным иммуномодулирующим и противовирусным свойством, могут рассматриваться в качестве возможных методов профилактики и терапии лиц, контактирующих с пациентами, инфицированных COVID-19, однако данная гипотеза требует дальнейшего углубленного изучения. Возможным объяснением развития дыхательной недостаточности у ряда пациентов является угнетение дыхательного центра, возникающее лишь у некоторых из них и отсутствующее при других путях инфицирования, вместе с тем гипотеза нуждается в дальнейшем подробном изучении с проведением рандомизированных экспериментальных, клинических и патоморфологи-ческих исследований.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование выполнено без финансовой поддержки третьих сторон.