К вопросу о показаниях к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в головной мозг

Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Author

Введение

В настоящее время метастазы в головной мозг являются основной причиной смертности пациентов с метастатическим раком. Несмотря на применение современной системной противораковой терапии и улучшение общей выживаемости больных, распространенность метастазов различных злокачественных новообразований в головной мозг продолжает увеличиваться. Основным методом верификации выявленных метастазов злокачественных опухолей в головной мозга является хирургическое вмешательство, включающее забор (биопсию) и/или удаление (резекцию) опухолевой ткани, которая может быть выполнена путем открытой трепанации черепа или с помощью минимально инвазивных методов, таких как стереотаксическая пункционная биопсия или лазерная интерстициальная термическая терапия. Хирургия предполагает ряд явных преимуществ в реализации адекватной лечебной тактики, по сравнению с другими видами специальной терапии. Так как при постановке диагноза в 10-25% случаев внутричерепные метастазы являются единственным обнаруживаемым признаком наличия системного первичного злокачественного заболевания, то забор образцов внутричерепной опухоли может быть единственным средством для получения основного гистологического диагноза и, следовательно, имеет важное значение для назначения дальнейшего оптимального специального лечения [1-3]. При этом, состояние пациентов, испытывающих значительные выраженные неврологические симптомы (такие как нарушения когнитивных функций или речи, двигательная слабость или судороги), связанные с эффектом массы, отеком, или гидроцефалией), значительно улучшается от резекции метастатического опухолевого очага в результате быстрого устранения данных симптомов, что, помимо прочего, может позволить уменьшить или вообще прекратить применение некоторых дополнительных методов лечения, например, стероидной терапии. Для метастатических опухолей, локализующихся в труднодоступных местах головного мозга, когда открытая резекция может подвергнуть пациента высокому риску развития послеоперационного неврологического дефицита или осложнений, стереотаксическая биопсия может быть более безопасным подходом. Новые методы визуализации, нейронавигации и картирования во многих случаях снижают риск проведения резекции, и остается все меньше мест в головном мозге, которые считаются действительно неоперабельными. Однако ни одна операция по поводу метастазов в головной мозг не обходится без риска, связанного с ятрогенной смертностью (примерно 0,7%-1,9%) [4]. В связи с тем, что типичный период восстановления пациентов после хирургического этапа лечения метастазов в головной мозг, составляет, в среднем, 4-6 недель, хирурги обычно соглашаются на резекцию метастазов головного мозга лишь у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 3-6 месяцев [5]. Исключением являются случаи, когда хирургическое вмешательство может быть использовано для ургентного смягчения симптомов массового эффекта в красноречивых областях и восстановления функций, даже если ожидаемая продолжительность жизни представляется достаточно незначительной. К таким абсолютным показаниям к проведению экстренных операций при метастазах злокачественных опухолей в головной мозг являются: 1. Нарастающий синдром внутричерепной гипертензии, что чревато дислокацией мозга, вклинением и смертью от остановки дыхания или кровообращения.

• 2.    Застой на глазном дне и прогрессирующая атрофия зрительного нерва, когда метастатическая опухоль головного мозга грозит потерей зрения.

• 3.    Высокая вероятность нарушения в ближайшее время других важных функций мозга.

Исторически, хирургическая резекция метастазов в головной мозг ограничивалась паллиативным вмешательством. Еще в 1990 г. Patchell с соавторами сравнили хирургическую резекцию одиночного метастаза в головной мозг с последующей послеоперационной радиотерапией с пункционной биопсией и радиотерапией и пришли к выводу, что пациенты с хирургической резекцией живут дольше, имеют меньше рецидивов рака в головном мозге и имеют лучшее качество жизни, чем пациенты, получавшие только радиотерапию [6]. Vecht с соавторами в 1993 г. получили аналогичные результаты, но отметили, что увеличение выживаемости при хирургическом вмешательстве применимо только к пациентам со стабильным экстракраниальным заболеванием [7]. В последующем также было показано, что подобная операция приводит к увеличению продолжительности жизни определенной категории пациентов [8]. У таких пациентов чаще всего имеется одиночное, доступное для хирургического вмешательства метастатическое поражение, отсутствует или хорошо контролируется основное системное онкологическое заболевание, имеется хороший функциональный статус (индекс Карновского) с сохранной неврологической функцией, а также отсутствует лептоменингеальная инфильтрация. В настоящее время наличие единичного метастатического поражения при хорошо контролируемом первичном системном раке является лучшим показателем для хирургического лечения и предиктором продолжительной выживаемости больных после резекции. Кроме того, пациенты, у которых отмечается функциональное улучшение после операции, как правило, имеют лучшие последующие результаты в ответ на адъювантную терапию [9]. Чтобы максимизировать вероятность благоприятного исхода, крайне важен надлежащий отбор пациентов, и большая часть научной литературы посвящена именно перспективному выявлению групп пациентов, которые с наибольшей вероятностью (или с наименьшей вероятностью) получат пользу от операции.

Изложение основного материала

Возраст, статус индекса Карновского, размер и количество внутричерепных метастазов, а также степень развития первичного экстракраниального заболевания играют важную роль в конечных результатах планирующегося хирургического вмешательства [10]. На момент выявления метастазов в головной мозг возраст пациента независимо коррелирует с клиническими исходами после резекции по поводу недавно диагностированного метастатического поражения головного мозга и особенно актуален для пожилых людей, в частности, старше 65 лет, у которых чаще встречаются сопутствующие заболевания, такие как ожирение, гипертоническая болезнь, диабет, а также вредные привычки в виде курения и злоупотребления алкоголем. Каждый из этих факторов увеличивает периоперационный риск, связанный с хирургичеcким вмешательством [11, 12]. Морфологическая характеристика метастазов также имеет определенное значение. Например, пациент с немелкоклеточным раком легкого, метастазирующим в головной мозг, который возможно, уже перенес лобэктомию или какую-либо другую хирургическую операцию по поводу основного заболевания, имеет полисистемную дисфункцию или коагулопатию из-за возможных метастазов в печень или другие внутренние органы, или уже прошел системную противоопухолевую терапию, что еще больше влияет на глобальную системную функцию организма [13]. Поэтому нейрохирурги должны работать совместно с многопрофильной лечебной командой, состоящей из нейроонкологов, медицинских онкологов, радиотерапевтов, врачей первичной медицинской помощи, а также анестезиологов для проведения предоперационной оценки риска и оптимизации лечения, чтобы выбрать тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат положительный эффект от планируемой операции. Этот подход обеспечивает возможный максимальный эффект от хирургического вмешательства в контексте плана лечения, ориентированного на индивидуального пациента, разработанного и выполняемого коллективно и скоординированного для получения максимальной пользы в каждом конкретном клиническом случае. Наконец, как перед началом, так и на протяжении всего курса специального лечения должны проводиться тщательные и целенаправленные беседы о преимуществах и рисках планируемого специального лечения между всеми заинтересованными сторонами, включая лечебную бригаду, пациента и его/ее семью.

Последующий уход за прооперированными пациентами требует предварительной оценки прогностических факторов, являющейся достаточно сложной задачей, которую многочисленные исследования пытались упростить путем создания прогностических групп из составных оценок, определяемых общими характеристиками. Так, например, первый набор рекомендаций по прогностическим факторам при метастазах злокачественных опухолей в головной мозг был предложен группой лучевых онкологов (Radiation Therapy Oncology Group, RTOG) в 1997 году. Этой группой был выполнен анализ рекурсивного разделения (RPA), чтобы оценить влияние нескольких специфичных для каждого пациента переменных до специального лечения на его результаты, соответственно, с сопутствующей хирургией или без нее. Следует отметить, что только у 15% из 1200 пациентов, участвовавших в трех предыдущих исследованиях фазы I/III RTOG, были множественные метастазы в головной мозг, которые подверглись резекции. Несмотря на эти ограничения,

RTOG определила, что у пациентов с индексом Карновского (ИК) ≥ 70, возрастом < 65 лет, “хорошим” контролем первичного заболевания и отсутствием других экстракраниальных метастазов и определенных как класс 1, средняя выживаемость составила 7,1 месяца. У большинства других пациентов (класс 2) средняя выживаемость составляла 4,2 месяца, а у пациентов с ИК до лечения <70 (класс 3) средняя выживаемость составляла всего 2,3 месяца [14]. Впоследствии эта система классификации была подтверждена, и в более поздней серии было высказано предположение, что пациенты с RPA класса 1 могут “с большей вероятностью извлечь выгоду из агрессивных стратегий лечения”, таких, например, как резекция опухолевого очага [15]. Вместе с тем, система RPA, несмотря на простоту использования, воспроизводимость и проверку в нескольких наборах данных, страдает от двух заметных ограничений. Во-первых, статистика выживаемости в настоящее время достаточно устарела, и, во-вторых, система подсчета очков не учитывает влияние гистобиологии первичной опухоли. Исторические наборы данных либо группировали пациентов с метастазами в головном мозге в одну категорию, либо (в случае клинических испытаний для конкретных видов рака) полностью исключали пациентов с метастазами в головной мозг [16, 17]. Однако гистологически различные опухоли клинически будут вести себя по-разному. Так, например, пациенты с метастазами в головной мозг от почечноклеточного рака и меланомы исторически имели среднюю выживаемость менее 1 года, что объясняется их относительной радиорезистентностью и быстрым прогрессирующим инвазивным опухолевым ростом [18-21]. Напротив, при метастазах рака молочной железы средняя выживаемость больше, что связано с относительно медленным ростом и радиочувствительностью рака молочной железы [22, 23]. Что касается метастазов немелкоклеточного рака легкого в головной мозг, то их можно предположительно успешно лечить с помощью целенаправленной радиотерапии или стереотаксической радиохирургии, в то время как при метастазах меланомы, которые чаще являются геморрагическими, именно хирургическое вмешательство может быть предпочтительным начальным методом специального лечения [24]. Также и при саркомах, которые, как правило, являются радиорезистентными, полная хирургическая резекция даже множественных метастатических поражений головного мозга обеспечивает наилучший прогноз [25]. Метастазы мелкоклеточного рака легкого, который является одновременно относительно радиочувствительным и имеет склонность к местному распространению [26], лучше всего поддаются лечению с помощью радиотерапии всего головного мозга [27, 28]. Относительно недавно градуированная прогностическая оценка (GPA) [29], а затем и градуированная прогностическая оценка для конкретного заболевания (DS-GPA), для первоначально немелкоклеточного рака легкого с метастазами в головной мозг [30], были подтверждены как эквивалентные и, возможно, более точные инструменты, чем система классификации RPA. Эти оценки помогают установить прогноз средней общей выживаемости для пациентов с метастазами в головной мозг, стратифицированных по раку легких, почечно-клеточному раку, меланоме и раку молочной железы на основе нескольких факторов, таких как возраст, индекс Карновского, количество внутричерепных метастазов и наличие экстракраниальных метастазов. В 1999 г. нидерландские исследователи разработали прогностическую шкалу у пациентов с метастазами в головном мозге, построенную на результатах лечения 1292 пациентов, в которой после осуществления многофакторного анализа статистически значимыми факторами прогноза оказались только функциональный статус, реакция пациентов на стероидную терапию и наличие экстракраниальных метастазов [31]. В последнее время весьма интересным и перспективным в научно-клиническом плане оказалось исследование НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, в котором обсуждалось выделение пяти наиболее значимых признаков для общей выживаемости у пациентов с метастазами в головном мозге после планирующегося радиохирургического лечения: максимальный объем метастатического очага, индекс Карновского и суммарный объем очагов на момент ее возможного проведения, возраст больных при выявлении первоначального злокачественного новообразования и отсутствие интракраниальной прогрессии [32]. До сегодняшнего дня лишь в немногочисленных исследованиях были приведены современные шкалы прогноза выживаемости больных с метастазами в головной мозг при ряде онкологических заболеваний [33, 34]. Вышеуказанные системы классификации (GPA, DS-GPA) могут, в принципе, вытеснить RPA, поскольку они становятся более проверенными, благодаря их применению при стратификации пациентов для клинических испытаний. Данное обстоятельство предопределяет необходимость дальнейшей работы для определения тех пациентов, которым нейрохирургический подход в виде полной или частичной резекции метастатического очага в головном мозге может реально способствовать продлению жизни и улучшению ее качества у онкологических больных с метастазами в головной мозг.

Заключение

В настоящее время использование хирургических методов при лечении метастазов в головной мозг уже не является спорным, так как пациенты с определенными клиническими характеристиками могут иметь более длительную выживаемость при резекции метастазов по сравнению с радиотерапевтическим воздействием. Для пациентов с одиночным метастатическим поражением в условиях хорошо контролируемого системного первичного рака хирургическое вмешательство настоятельно показано. Хирургическое лечение остается единственным вариантом специального лечения пациентов с опасными для жизни неврологическими симптомами, наличие которых требует немедленного удаления или субтотольной или частичной резекции метастатической опухоли. Лечение метастазов в головной мозг требует тщательной клинической оценки у каждого пациента, поскольку разные прогностические факторы могут указывать на возможность применения различных режимов противоопухолевой терапии, в том числе и хирургического этапа. Появление таргетных методов лечения, большинство из которых одобрены для некоторых типов опухолей, а также достижения иммунотерапии будут оказывать все более глубокое влияние на результаты специального лечения метастазов злокачественных опухолей в головной мозг.

Другие параметры, влияющие на отбор пациентов, такие как специфические для метастатической опухоли генетические мутации, тяжесть течения местного опухолевого метастатического процесса и количество и объем внутричерепных метастазов, а также интервал между первичной диагностикой злокачественной опухоли и развитием метастазов в головной мозг, несомненно имеют свою значимость, но до настоящего времени эти факторы не нашли своего места в проверенном инструменте принятия решений при данной клинической ситуации [35, 36].