Клиническая эффективность комплексного противоопухолевого лечения взрослых пациентов с первичной медуллобластомой головного мозга

Медуллобластома (МБ) — редкое злокачественное новообразование, впервые описанное Бейли и Кушингом в 1925 году [1]. Опухоль происходит из незрелых клеток нейроглии, локализуется в задней черепной ямке и относится к группе примитивных нейроэктодермальных опухолей (PNET). МБ характеризуется выраженной гетерогенностью, агрессивным ростом и инвазивным потенциалом. Это наиболее частая злокачественная опухоль головного мозга у детей, на долю которой приходится почти 20% всех детских новообразований данной локализации [2].

Заболеваемость МБ имеет четкую возрастную зависимость: пик выявления приходится на период от рождения до окончания пубертатного возраста, тогда как после 15 лет заболеваемость резко снижается. У взрослых МБ встречается исключительно редко, составляя лишь 0,4–1% всех опухолей центральной нервной системы, с ежегодной частотой 0,6–1 случая на 1 миллион населения [4, 5].

Показатели выживаемости взрослых пациентов с опухолями головного мозга демонстрируют выраженные межрегиональные различия. Так, пятилетняя общая выживаемость варьирует от 60–75% в странах с низким уровнем дохода до 80–90% в государствах с высоким уровнем жизни, что обусловлено, главным образом, разной доступностью специализированной нейрохирургической помощи и комплексного междисциплинарного ведения пациентов [6].

В настоящее время в России отсутствует репрезентативная статистика и, соответственно, достоверные данные об эффективности специального лечения именно взрослых пациентов с медуллобластомой. Это связано с крайне низкой частотой встречаемости данной опухоли у совершеннолетних по сравнению с детской популяцией. Вследствие ограниченного числа наблюдений рандомизированные исследования у взрослых не проводятся, и тактика лечения экстраполируется из педиатрических протоколов. Вместе с тем, немногочисленные опубликованные данные указывают на существенные различия между детской и взрослой МБ в аспектах молекулярной биологии, стратегий лечения и предикторов исхода.

Указанные обстоятельства диктуют необходимость разработки современной высокотехнологичной тактики лечения для данной возрастной группы, направленной на увеличение общей и безрецидивной выживаемости при минимальном уровне токсических побочных эффектов. Ключевым направлением является определение основных прогностических факторов — параметров, предопределяющих выбор адекватной стратегии противоопухолевой терапии и позволяющих оценить вероятность выздоровления или риск развития осложнений у взрослых больных с первичной медуллобластомой.

Материал и методы

Дизайн исследования и характеристика пациентов

Проведён ретроспективный анализ результатов противоопухолевого лечения 87 взрослых пациентов с верифицированным диагнозом первичной медуллобластомы. Оценивалась общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от объёма хирургического вмешательства, применения химиотерапии и методики облучения, а также от ряда клинических параметрических и непараметрических факторов. В результате были определены наиболее значимые прогностические факторы, влияющие на исходы комплексного лечения.

Радиотерапевтический этап всем пациентам проводился в ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Морфологические и молекулярные исследования выполнялись, как правило, после операций, реализованных преимущественно в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. В случаях, когда хирургическое лечение проводилось в других учреждениях (7 больных), его результаты подлежали обязательной экспертной оценке в том же центре им. Н.Н. Бурденко.

В исследование были включены пациенты взрослого возраста; большинство из них (82,8%) были моложе 30 лет, остальные (17,2%) — старше. Средний возраст всей группы составил 24,4 года. Мужчин было 48 (55,2%), женщин — 39 (44,8%), соотношение мужчины/женщины — 1,2:1.

Хирургическое лечение

Комплексное лечение включало три последовательных этапа: хирургический, послеоперационную лучевую терапию и химиотерапию. Хирургический этап являлся одним из основных; его радикальность оценивалась по данным послеоперационной магнитнорезонансной томографии, выполненной в интервале от 24 часов до 2 недель после операции. Из 87 пациентов 80 (92,0%) было выполнено тотальное удаление опухоли, 7 (8,0%) — субтотальная резекция.

Гистологическая и молекулярная классификация

Всем пациентам проводилось гистологическое исследование операционного материала в соответствии с классификацией ВОЗ 2021 года. Распределение по гистологическим вариантам: классический тип — 55 (63,2%), крупноклеточный — 3 (3,4%), анапластический — 2 (2,3%), десмопластический — 11 (12,6%), вариант с повышенной нодулярностью — 16 (18,4%).

Молекулярно-генетическое подгруппирование также выполнялось по классификации ВОЗ 2021 г. С учётом того, что у взрослых пациентов группа 3 практически не встречается (что подтвердилось и в нашем исследовании), распределение оказалось следующим: WNT-activated группа — 22 (25,3%), SHH-activated группа — 24 (27,6%), Non-WNT/Non-SHH, Group 4 — 41 (47,1%).

Оценка метастатического статуса

Для выявления метастатического поражения спинного мозга (М+ статус) на послеоперационном этапе проводилось микроскопическое исследование ликвора, полученного при люмбальной пункции. Кроме того, для визуализации возможных метастазов в головном и спинном мозге выполнялись КТ или МРТ с контрастным усилением.

По результатам: отсутствие опухолевых клеток в ликворе отмечено у 26 пациентов (29,9%); у 1 (1,1%) выявлены клетки — установлена стадия М1; у 6 (6,9%) обнаружены метастазы в субарахноидальном пространстве III и IV желудочков (стадия М2); у 7 (8,0%) — метастазы в субарахноидальном пространстве спинного мозга (стадия М3). У 47 пациентов (54,0%) люмбальная пункция не выполнялась по объективным причинам, однако при проведении нейровизуализации метастазов в ЦНС и за её пределами выявлено не было, поэтому эти случаи были классифицированы как М0 (отсутствие метастазов). Экстракраниальные метастазы (стадия М4) в данной когорте не зарегистрированы.

Лучевая и химиотерапия

В процессе специального лечения все пациенты получали дистанционную конформную лучевую терапию. В зависимости от применения радиомодификации (сопроводительной химиотерапии) пациенты были разделены на три группы: без радиомодификации — 65 (74,7%); с еженедельным введением винкристина в дозе 1 мг/м² — 17 (19,5%); с приёмом темозоломида (75 мг/м² за 30–40 минут до сеанса облучения) в дни радиотерапии — 5 (5,8%).

Результаты

Современный стандарт лечения медуллобластомы у взрослых основан на мультимодальном подходе, включающем максимально безопасную хирургическую резекцию с последующей радиохимиотерапией, стратифицированной по группам риска [7]. При таком междисциплинарном ведении пятилетняя выживаемость взрослых пациентов варьирует в широких пределах — от 50 до 90% [8–14].

В настоящем ретроспективном исследовании проанализированы результаты комплексного лечения 87 взрослых пациентов с первичной медуллобластомой. На момент анализа 22 (25,2%) пациента умерли, 65 (74,7%) продолжали наблюдение.

Общая и безрецидивная выживаемость (однофакторный анализ, метод Каплана–Майера)

Медиана общей выживаемости (ОВ) для всей когорты составила 97,08 месяца (95% ДИ: 76,52–117,65). Кривая ОВ представлена на рис. 1. Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) составила 42,94 месяца (95% ДИ: 31,12–54,78). Рецидив развился у 44 больных (50,6%), у 43 (49,4%) рецидивов не зафиксировано. Кривая БРВ приведена на рис. 2.

Рис. 1. Показатели общей выживаемости всех пациентов (месяцы) с диагнозом первичной медуллобластомы (использован метод Каплан-Майера)

Рис. 2. Показатели безрецидивной выживаемости пациентов (месяцы) с диагнозом первичной медуллобластомы (использован метод Каплан-Майера).

Выявлены статистически значимые различия в выживаемости между мужчинами и женщинами как по общей, так и по безрецидивной выживаемости (рис. 3, 4).

Рис. 3. Показатель общей выживаемости (месяцы) в зависимости от пола.

Рис. 4. Показатель безрецидивной выживаемости (месяцы) в зависимости от пола.

У женщин двух- и трёхлетняя ОВ составила 97,3%, пятилетняя — 91,2%; у мужчин эти показатели равнялись 93,2%, 82,6% и 63,0% соответственно (p = 0,03). Безрецидивная выживаемость у женщин через 2, 3 и 5 лет составила 87,6%, 70,6% и 47,5%; у мужчин — 77,1%, 47,5% и 26,8% (p = 0,03).

При однофакторном анализе не было выявлено статистически значимых корреляций с общей и безрецидивной выживаемостью для следующих параметров: возраст, объём хирургического вмешательства, применение радиомодификации, гистологический тип опухоли, молекулярно-прогностическая группа, наличие метастатического поражения ликворных путей и субарахноидального пространства (стадия М) — во всех случаях p > 0,05.

Оценка эффективности различных режимов фракционирования (разовой очаговой дозы)

В соответствии с европейскими и американскими клиническими рекомендациями при лучевой терапии опухолей головного мозга у взрослых, в том числе при медуллобластоме, обычно применяют разовую очаговую дозу (РОД) 1,8 или 2,0 Гр за фракцию. В дополнение к этим режимам в настоящем исследовании была проанализирована также РОД 2,5 Гр для оценки целесообразности её использования в будущем.

Анализ показал, что ни один из представленных режимов фракционирования не обеспечивает достоверного увеличения общей выживаемости (p = 0,1) (рис. 5). Данные по безрецидивной выживаемости в зависимости от РОД представлены на рис. 6 (статистически значимых различий также не выявлено).

Рис. 5. Показатели общей выживаемости пациентов с медуллобластомой в зависимости от величины разовой очаговой дозы.

Рис. 6. Показатели безрецидивной выживаемости пациентов с медуллобластомой в зависимости от величины разовой очаговой дозы.

Многофакторный регрессионный анализ (Cox-пропорциональные риски)

Для выявления независимых прогностических факторов, влияющих на общую выживаемость, был проведён многофакторный регрессионный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. В модель были включены следующие переменные: возраст на момент установки диагноза (непрерывная переменная), наличие метастазов (стадия М), применение радиомодификации во время лучевой терапии (бинарный признак), методика облучения (включая разовую очаговую дозу и объём облучения), объём хирургической резекции (тотальная или субтотальная), гистологический вариант опухоли, пол пациента и молекулярно-генетическая группа опухоли согласно классификации ВОЗ 2021 года.

Результаты многофакторного анализа представлены в таблице 1. Статистически значимыми предикторами общей выживаемости оказались три фактора: пол, применение радиомодификации и методика радиотерапии (все p <0,05). В рамках радиотерапевтического этапа комплексного лечения медуллобластомы следует подчеркнуть, что данный вывод касается использования разовой очаговой дозы в 1,8 Гр и последующего облучения всей задней черепной ямки в качестве «буста» после хирургического вмешательства. Остальные изученные параметры не продемонстрировали достоверной связи с общей выживаемостью в данной модели (p > 0,05).

Полученная модель Cox имеет удовлетворительную объяснительную способность, однако интерпретация должна учитывать ограничения ретроспективного дизайна, отсутствие централизованной верификации некоторых данных (например, молекулярного статуса) и потенциальные смешивающие факторы. Тем не менее, выявленная значимость радиомодификации и методики облучения указывает на необходимость дальнейшей оптимизации радиотерапевтических протоколов для взрослых пациентов с медуллобластомой, с учётом их биологических особенностей и индивидуального прогноза.

Таблица 1. Многофакторный анализ (Cox-регрессия) факторов, влияющих на общую выживаемость

Переменная Коэфф ициент (B) Станда ртная ошибка χ² Вальда Ст. св.* р- значен ие Exp(B)** Возраст на момент диагноза –0,014 0,019 0,601 1 0,438 0,986 Метастазирование (стадия М) 0,038 0,102 0,140 1 0,708 1,039 Радиомодификация –1,115 0,522 4,563 1 0,033 0,328 Методика радиотерапии 0,399 0,137 8,460 1 0,004 1,490 Объём хирургической резекции –0,196 0,638 0,095 1 0,758 0,822 Гистологический вариант –0,021 0,100 0,042 1 0,837 0,980 Пол (мужской vs женский) 0,701 0,346 4,102 1 0,043 2,016 Молекулярная 0,124 0,105 1,388 1 0,239 1,132 группа переносимости химиолучевой терапии, что ставит под сомнение правомочность прямой экстраполяции данных.

Мировая научная литература, посвящённая взрослой МБ, немногочисленна и гетерогенна. Систематические обобщения результатов проводились редко, а роль многих прогностических факторов остаётся не до конца определённой из-за отсутствия стандартизации методик их выявления. Для уточнения этих позиций необходимы более крупные, предпочтительно проспективные, когорты с унифицированными подходами к диагностике и лечению.

Одним из наиболее значимых современных исследований в этой области является ретроспективная работа Bryan J. Neth и соавт. (клиника Мэйо, 2023), включившая 76 взрослых пациентов со средним возрастом 32 года (диапазон 18–66 лет) и медианой наблюдения 7,7 лет (диапазон 0,6–28 лет). В этом исследовании не было выявлено различий в выживаемости в зависимости от молекулярных подгрупп или объёма резекции; при многофакторном анализе единственным значимым предиктором оказался возраст на момент диагностики, причём лучшие показатели наблюдались у пациентов моложе 30 лет [19].

В настоящем исследовании, проведённом на базе ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ и ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России за период 2010–2025 гг., проанализированы результаты комплексного лечения 87 взрослых пациентов с первичной МБ. Полученные данные в целом сопоставимы с мировыми, в том числе с результатами клиники Мэйо, и даже несколько расширяют представления о прогностических маркерах благодаря более детальной характеристике выборки. Отличительной чертой нашей работы является репрезентативность когорты для столь редкого заболевания, а также полноценное молекулярно-генетическое типирование согласно классификации ВОЗ 2021 года.

В ходе многофакторного анализа нами установлено, что статистически значимыми предикторами общей выживаемости являются: пол пациента (p = 0,04), применение радиомодификации (p = 0,03) и методика радиотерапии (а именно использование разовой очаговой дозы 1,8 Гр с бустом на заднюю черепную ямку) (p = 0,004). При этом в отличие от данных клиники Мэйо, возраст в нашей модели не достиг значимости, что может объясняться более молодым составом когорты (средний возраст 24,4 года) и относительно небольшим разбросом значений.

В то же время такие параметры, как объём хирургической резекции, гистологический тип, молекулярная подгруппа, наличие метастазов в ликворных путях (стадия М) и возраст не показали достоверной связи с выживаемостью (p > 0,05). Отсутствие прогностической роли объёма операции и молекулярного статуса созвучно с результатами ряда предыдущих работ, выполненных на взрослых когортах [20-22], и указывает на возможные биологические различия между детской и взрослой МБ, где эти факторы традиционно считаются важными.

Важно подчеркнуть, что выявленная значимость методики облучения требует осторожной интерпретации. В однофакторном анализе различия между режимами фракционирования не достигали статистической значимости (p = 0,1), однако в многофакторной модели, после коррекции на сопутствующие переменные, этот фактор стал значимым. Возможно, это связано с тем, что режим РОД 1,8 Гр применялся у пациентов с изначально более неблагоприятным прогнозом, что и привело к кажущемуся ухудшению исходов. Данный вопрос нуждается в дополнительном изучении в проспективных исследованиях.

В целом, наше исследование является первым в России столь масштабным анализом взрослой МБ с комплексной оценкой клинических, гистологических и молекулярных факторов. Его результаты могут служить современным клиническим ориентиром для отечественных нейроонкологов.

Вместе с тем, сохраняется острая потребность в новых исследованиях, направленных на оптимизацию лечебных подходов — включая выбор оптимальных химиопрепаратов, совершенствование радиотерапевтических технологий (например, протонной терапии) и разработку таргетных схем. Только на основе таких данных возможно создание специализированных протоколов, адаптированных именно для взрослых пациентов с МБ.

Заключение

Медуллобластома у взрослых представляет собой крайне редкое злокачественное новообразование, обладающее уникальным клиническим, молекулярным и прогностическим профилем, существенно отличающимся от детского варианта опухоли. Несмотря на достижения в патологии и молекулярной биологии, отражённые в классификации ВОЗ 2021 года, проспективные клинические исследования у взрослых практически отсутствуют, а терапевтические подходы продолжают экстраполироваться из педиатрической практики.

По результатам нашего ретроспективного исследования, проведённого на 87 взрослых пациентах, статистически значимыми факторами, влияющими на общую выживаемость, являются: пол (мужской — неблагоприятный прогноз, p = 0,04); применение радиомодификации (улучшает выживаемость, p = 0,03); методика радиотерапии (использование РОД 1,8 Гр с бустом на заднюю черепную ямку ассоциировано с худшим прогнозом, p = 0,004). В то же время возраст на момент диагностики, объём хирургической резекции, гистологический вариант, молекулярная группа и наличие ликворных метастазов не показали достоверного влияния на общую и безрецидивную выживаемость (p > 0,05) в многофакторной модели.

Полученные нами данные согласуются с ограниченными международными публикациями и вносят вклад в понимание прогностических критериев у взрослых больных МБ. Однако ввиду ретроспективного дизайна и сравнительно небольшой выборки необходимы дальнейшие проспективные исследования с унифицированными протоколами.

В будущем требуется адаптация методов лечения взрослой МБ с учётом молекулярных подгрупп, внедрение новых радиотерапевтических режимов, инновационных схем химиотерапии и таргетных препаратов. Основная цель такой эволюции — повысить общую и безрецидивную выживаемость, одновременно снижая токсичность лечения у этой категории нейроонкологических больных.

Вклад авторов. Г.А. Паньшин, А.В. Голанов, Н.В. Нуднов: концепция и дизайн исследования, (обоснование концепции исследования; формулирование идеи, исследовательских целей и задач; разработка методологии исследования; написание предварительного текста; окончательная интерпретация результатов исследования; заключительное редактирование текста рукописи); Кандакова Е.Ю., Мельник С.Ю.: сбор клинического материала и его статистическая обработка; работа с текстом рукописи и ее оформление; М.В. Рыжова: Морфологическая и молекулярная интерпретация полученных материалов. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол проведенного исследования одобрен Независимым этическим комитетом ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ и Локальным этическим комитетом ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н. Н. Бурденко» МЗРФ. От всех пациентов получено согласие на публикацию результатов в обезличенной форме.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.