Клинически «немая» тромбофилия у больных со скелетной травмой при различном кардиологическом статусе

Высокая распространенность кардиологической патологии и сердечно-сосудистых факторов риска наряду с «травматической эпидемией» обусловливает интерес к изучению влияния кардиологического статуса на возможные осложнения скелетной травмы. Среди данных осложнений на первые позиции по частоте и опасности выходят флеботромбозы, являющиеся потенциальными источниками тромбоэмболий. В структуре травматических поражений преобладают закрытые и открытые переломы костей конечностей. При этом создаются условия для часто неконтролируемых нарушений во всех функциональных системах гемостаза с развитием гиперкоагуляционного синдрома. Так, по некоторым данным, риск развития тромбоза глубоких вен при переломах голени и бедра достигает 40-50 % [8]. В то же время 80 % тромбозов протекают бессимптомно и не диагностируются.

Цель настоящего исследования - проведение сравнительного анализа показателей системы гемостаза у травматологических больных с различным исходным кардиологическим статусом.

Материалы и методы исследования. Обследовано 106 человек. Для сравнительной оценки параметров гемостаза сформированы следующие группы больных. В первую (п = 58) вошли пациенты с переломами трубчатых костей верхних и нижних конечностей, проходившие стационарное лечение в травматологическом отделении МУЗ ГКБ № 1 г. Челябинска - 26 мужчин и 32 женщины в возрасте 40-79 лет (средний возраст - 60,8 ±1,41 года). У части больных обнаружены существовавшие до госпитализации сердечно-сосудистые за болевания (ССЗ) и факторы риска (ФР). Так, 29 % (п = 17) страдали хроническими формами ИБС, 52 % (п = 30) - гипертонической болезнью, 38 % (п = 22) курили, 19 % (п = И) имели ожирение I—III степеней, у 16 % (п = 9) было варикозное расширение вен нижних конечностей, 3,4 % (п = 2) перенесли тромбоэмболию в анамнезе. Гипертоническая болезнь в данном исследовании рассматривалась в качестве сердечно-сосудистого ФР. Большинство больных без диагностированной ИБС (п = 41) имели 3 и более фактора тромботического и сердечно-сосудистого риска в различных сочетаниях.

Для оценки влияния травмы на состояние гемостаза сформирована группа схожих по клиническим характеристикам пациентов без анамнестических указаний на повреждения трубчатых костей за последние ОД года (п = 28). Группу контроля (п = 20) составили сопоставимые по полу и возрасту практически здоровые лица без гипертонической болезни и с минимальным количеством модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска. Более подробная характеристика сравниваемых групп пациентов представлена в табл. 1.

Забор крови у пациентов для исследования производили натощак в вакуумную пробирку с 3,8 %-ным раствором цитрата натрия в соотношении 1:9 к забираемой крови. Изучали параметры сосудистого, тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Антитромбогенный потенциал сосудистой стенки оценивали по уровню ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-I) при помощи метода ИФА. Количество тромбоцитов подсчитывали в венозной крови автоматически на

Основные клинические характеристики сравниваемых групп пациентов

Таблица 1

Клиническая характеристика больных		Основная группа (перелом + + ИБС + ФР) (п = 58)	Группа сравнения (ИБС + ФР) (п = 28)	Контрольная группа (практически здоровые) (п = 20)
Пол	мужчины	26 (45 %)	13 (46 %)	9 (45 %)
	женщины	32 (55 %)	15 (54 %)	11 (55 %)
Возраст, лет (М ± т)		60,8 + 1,41	61,9 ± 1,59	59,8 ± 1,37
Переломы костей верхних конечностей		20 (34 %)
Переломы костей нижних конечностей		38 (66 %)
Наличие ИБС		17 (29 %)	7 (31 %)	0 (0 %)*
Наличие гипертонической болезни		35(60 %)	16 (58 %)	0 (0 %)*
Курение		22 (38 %)	10 (35 %)	4 (20 %)*
Ожирение		11 (19 %)	6 (21 %)	1 (5 %)*
Варикозное расширение вен нижних конечностей		9 (16 %)	4 (15 %)	0 (0 %)*
Тромбоэмболия в анамнезе		2 (3,4 %)	1 (3,6 %)	0 (0 %)*

* - р < 0,05 - различия достоверны в сравнении с основной группой и группой сравнения.

гематологическом анализаторе. Агрегацию тромбоцитов (спонтанную, индуцированную адреналином, АДФ и коллагеном) изучали в богатой тромбоцитами плазме, полученной при центрифугировании крови в течение 6 минут со скоростью 1000 об/мин. Активность фактора Виллебранда определяли в тесте агрегации тромбоцитов, индуцированной рис-томицином. Показатели коагуляционного гемостаза исследовали в бедной тромбоцитами плазме, которую получали путем центрифугирования крови со скоростью 3000 об/мин в течение 15 минут. Концентрацию растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) определяли в ортофенантролиновом тесте (по Елыкомову В. А. и Момоту А.П., 1987), содержание фибриногена определяли по Клаусу, активированное частичное тромбопластиновое время и активность антитромбина — по Бар-кагану З.С., общую активность фибринолитической системы - в тесте эуглобулинового и ХП-а-зависи-мого (хагеманзависимого) фибринолиза (по Архипову А.Г. и Еремину Г.Ф.). Методом ИФА ис следовали количественное содержание D-димера в плазме крови.

Результаты исследования и их обсуждение. При сопоставлении показателей коагуляционного гемостаза у больных с переломами и у пациентов без травм в статусе и ближайшем анамнезе обнаружены более выраженные тромбофилические сдвиги в группе травматологических пациентов (табл. 2).

Как видно из табл. 2, у всех травматологических больных отмечено повышение маркеров тромбинемии. Так, значительно увеличено содержание продуктов деградации фибрина - РФМК (норма до 4 мг %), D-димера (норма для использованной тест-системы 0-250 нг/мл). Нормальный уровень D-димера зарегистрирован лишь у 9 % пациентов (п = 5). Тромбиновое время не увеличено (норма 14—17 с). Содержание фибриногена превышало референтные значения (норма 2-4 г/л). АЧТВ - в пределах нормы (норма 28-38 с). Отмечено угнетение активности фибринолитической системы. Показатели времени эуглобулинового и

Таблица 2

Параметры гемостаза у больных с наличием переломов и у пациентов без травм

Показатели гемостаза	Основная группа (травма + ИБС + ФР) (п = 58)	Группа сравнения (ИБС + ФР) (п = 28)	Р
РФМК, мг %	21,0 + 0,88	11,2 ±0,62	<0,05
Фибриноген, г/л	4,93 ±0,16	4,01 ±0,15	<0,05
Тромбиновое время, с	15,1 ±0,77	14,3 ± 0,64	>0,05
АЧТВ, с	32,1 ± 1,02	33,4 ± 1,09	>0,05
Антитромбин III, %	105 ±2,71	112 ±2,80	>0,05
Эуглобулиновый лизис, мин	275 ± 8,98	249 ± 7,96	<0,05
ХП-а-зависимый лизис, мин	31,0 ±2.45	15,8 ± 1,74	<0,05
D-димер, нг/мл	874 ± 13,9	251 ±8,11	<0,05
PAI-I, нг/мл	160 ±4,02	92,4 ± 3,52	<0,05
Активность фактора Виллебранда, %	216 ±5,85	155 ±4,22	<0,05

ХПа-зависимого лизиса - существенно увеличены (норма 180-240 и 4-10 мин соответственно). Средние значения активности антитромбина - показателя системы естественной антикоагуляции - были нормальными (норма 75-125 %). Активность фактора Виллебранда повышена (норма 50-150 %). У 33 % (п = 19) больных отмечена гиперагрегация при стимуляции тромбоцитов адреналином и средней дозой АДФ, несмотря на прием подавляющим большинством пациентов нестероидных противовоспалительных препаратов с анальгетической и противовоспалительной целью.

Развитие синдрома гиперкоагуляции при травме может быть объяснено со многих позиций: развитие общей стрессовой реакции организма, высвобождение в кровоток тканевого тромбопластина при повреждении мягких тканей и обнажении костного мозга, повреждение анатомически близко расположенных сосудов с нарушением целостности эндотелия, страдание венозной гемодинамики из-за общей и локальной иммобилизации, релаксации мышц и «паралича» мышечно-венозной помпы. Реализация всех компонентов «триады Вирхова» обусловливает столь высокую распространенность флеботромбозов у больных с переломами трубчатых костей.

Сравнительный анализ гемостаза травматологических больных с клинически схожими пациентами без переломов указывает на достоверно более выраженные протромботические нарушения в первой группе. Однако и в отсутствие травм у больных показатели РФМК (11,2 + 0,62 мг %), фибриногена (4,01 ± 0,15 г/л), эуглобулинового (249 ± 7,96 мин) и хагеман-зависимого лизиса (15,8 ± 1,74 мин), активность фактора Виллебранда (155 % ± 4,22 %) превышали референтные значения, что, вероятно, обусловлено независимым вкладом сердечнососудистых заболеваний и факторов риска в тром-бофилический потенциал (табл. 3).

У значительной части пациентов с травмами имелось фоновое отягощение сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами тромботического риска. При сравнении подгруппы больных, страдающих ИБС (п = 17), с подгруппой пациентов лишь с наличием сердечно-сосудистых факторов риска (п = 41) выявлен ряд достоверных различий в исследуемых показателях гемостаза (табл. 4).

Как видно из табл. 4, у больных ИБС отмечено более высокое содержание фибриногена, РФМК, D-димера, большая активность фактора Виллебранда. Зарегистрирована тенденция к укорочению тромбинового времени в группе кардиологических

Таблица 3

Параметры гемостаза у пациентов с ИБС и сердечно-сосудистыми факторами риска в сопоставлении с группой практически здоровых лиц

Показатели гемостаза	Группа сравнения (ИБС + ФР) (п = 28)	Контрольная группа (практически здоровые) (п = 20)	Р
РФМК, мг %	11,2 ±0,62	4,20 ±0,32	<0,05
Фибриноген, г/л	4,01 ±0,15	3,25 ± 0,13	<0,05
Тромбиновое время, с	14,3 ± 0,64	14,5 ± 0,66	>0,05
АЧТВ, с	33,4 ± 1,09	32,4 ± 1,20	>0,05
Антитромбин III, %	112 ±2,80	114 ±2,80	>0,05
Эуглобулиновый лизис, мин	249 ± 7,96	230 ± 7,01	<0,05
ХП-а-зависимый лизис, мин	15,8 ± 1,74	9,21 ± 1,44	<0,05
D-димер, нг/мл	251 ±8,11	189 ±6,32	<0,05
PAI-I, нг/мл	92,4 ± 3,52	62,5 ± 2,67	<0,05
Активность фактора Виллебранда, %	155 ±4,22	132 ±4,10	<0,05

Таблица 4

Параметры гемостаза у больных с ИБС и наличием скелетной травмы в сопоставлении с травматологическими пациентами лишь с наличием сердечно-сосудистых факторов риска (без ИБС)

Показатели гемостаза Пациенты с травмой и ИБС (п = 17) Пациенты с травмой и ФР ССЗ (п = 41) Р РФМК, мг % 23,8 ± 0,89 18,1 ±0,76 <0,05 Фибриноген, г/л 5,82 ± 0,16 4,12 ±0,14 <0,05 Тромбиновое время, с 13,8 ±0,79 15,2 ± 0,82 >0,05 АЧТВ, с 32,1 ± 1,10 33,4 ± 1,11 >0,05 Антитромбин III, % 100 ± 2,61 108 ± 2,70 >0,05 Эуглобулиновый лизис, мин 274 ± 9,05 249 ± 8,41 <0,05 ХП-а-зависимый лизис, мин 32,5 ±2,51 15,8 ± 1,82 <0,05 D-димер, нг/мл 966 ± 14,2 811 ± 12,9 <0,05 PAI-I, нг/мл 165 ±4,12 104 ± 3,60 <0,05 Активность фактора Виллебранда, % 237 ± 5,95 196 ±5,13 <0,05 больных. На фоне увеличения маркеров тромбинемии в большей степени угнетена фибринолитическая система. Таким образом, гиперкоагуляционный синдром более выражен у травматологических больных с наличием ИБС.

Значительные протромботические сдвиги в системе гемостаза у больных с переломами обусловливают необходимость целенаправленного поиска клинических признаков флеботромбозов, а при их отсутствии - дополнительного инструментального исследования (ультразвуковая визуализация венозной системы). Так, Р.Э. Асамовым было показано на 137 пострадавших с переломами костей таза и нижних конечностей наличие в острый период травмы признаков венозного тромбоза у 24 (17,5 %) больных, при этом в 100 % случаев отмечено бессимптомное течение заболевания, видимо, по причине пристеночной локализации тромбов [1].

При оценке тромбофилического статуса выявлен ряд достоверных взаимосвязей между параметрами коагулограммы. В группе травматологических больных отмечена положительная корреляция меж-

Положительная корреляция между уровнями РФМК - i-PAI и отрицательная связь антитромбина - i-PAI отражает взаимную заинтересованность всех звеньев гемостаза в развитии приобретенной тромбофилии. При сравнении показателей гемостаза в зависимости от локализации перелома (верхние/нижние конечности) достоверных различий не получено. Возможно, это связано с применением различных форм гепарина при переломах бедра и голени. Показатели тромбоцитарного гемостаза в исследуемых группах не различались, что вероятно обусловлено приемом аспирина большинством больных ИБС.

Параметры системы гемостаза, исследованные в динамике у больных основной группы через 3-6 месяцев после травм, и у пациентов без переломов в ближайшем анамнезе достоверно не различались (табл. 5).

Как видно из табл. 5, все различия в приведенных параметрах гемостаза недостоверны, что говорит о купировании гиперкоагуляционного синдрома на 3-6 месяце амбулаторной реабилитации.

Таблица 5

Показатели гемостаза пациентов через 3-6 месяцев после скелетных травм и больных без травм в ближайшем анамнезе

Показатели гемостаза Пациенты после перелома (п = 20) Пациенты без переломов (п = 28) Р РФМК, мг % 10,1 ± 0,59 11,2 ±0,62 >0,05 Фибриноген, г/л 4,12 ±0,16 4,01 ±0,15 >0,05 Тромбиновое время, с 13,9 ± 0,62 14,3 ± 0,64 >0,05 АЧТВ, с 31,4 ± 1,01 33,4 ± 1,09 >0,05 Антитромбин III, % 110 ±2,77 112 ±2,80 >0,05 Эуглобулиновый лизис, мин 245 ±7,81 249 ± 7,96 >0,05 ХП-а-зависимый лизис, мин 15,0 ± 1,70 15,8 ± 1,74 >0,05 D-димер, нг/мл 240 ± 8,02 251 ±8,11 >0,05 PAI-I, нг/мл 88,9 ± 3,25 92,4 ± 3,52 >0,05 Активность фактора Виллебранда, % 152 ±4,14 155 ±4,22 >0,05 ду уровнями D-димера и фибриногена (г = 0,32). Подобная связь обнаружена для РФМК и фибриногена. Известно, что РФМК и D-димер - продукты деградации фибринового тромба, а гиперфибриногенемия увеличивает субстрат для тромби-назного комплекса. С ростом массы фибрина закономерно повышается количество продуктов деградации фибрина в условиях отсутствия угнетения фибринолитической системы. В ряде работ показана отрицательная взаимосвязь между удлинением эуглобулинового и хагеманзависимого лизиса и содержанием продуктов деградации фибринового тромба. Как отмечено выше, это патогенетически обосновано, но в нашем исследовании подобной взаимосвязи не обнаружено. Выявлена отрицательная корреляция между АЧТВ и уровнем D-димера. Средний уровень i-PAI - маркера анти-тромбогенной дисфункции эндотелия - существенно превышал границы нормы (165 нг/мл при норме 7,0-43,0 нг/мл).

В период наблюдения за больными всех групп на госпитальном и амбулаторном этапах клинически не было зарегистрировано ни одного венозного тромбоза. Один пациент скончался от ишемического инсульта через 3 месяца после выписки, двое больных были госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии, еще один - пароксизма фибрилляции предсердий.

Выводы

• 1.    Гемостаз пациентов с переломами трубчатых костей в госпитальный период характеризовался выраженным увеличением маркеров тромбинемии.

• 2.    В формировании тромбофилического статуса участвовали все звенья системы гемостаза. Наблюдалась активация гемокоагуляции и агрегации тромбоцитов на фоне подавления фибринолитической системы.

• 3.    Более выраженные протромботические сдвиги характерны для больных с травмами и сопутст-

• вующей сердечно-сосудистой патологией. Наличие факторов сердечно-сосудистого риска (в отсутствие ИБС) также обеспечивало вклад в тромбогенный потенциал.

• 4.    Лабораторная тромбофилия протекала без клинически выраженных осложнений. В период стационарного лечения и 3-6-месячной реабилитации не отмечены симптомные тромбозы.

• 5.    В отдаленный период после травмы лабораторные признаки тромбофилии нивелировались.