Клинический случай лечения пациента с локальным поздним рецидивом фолликулярной лимфомы – узловым поражением мягких тканей левой щеки

Наиболее распространенным вариантом индолентных лимфом является фолликулярная лимфома (ФЛ), которая занимает второе место в мире по частоте встречаемости после диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) и составляет в среднем 20–30% всех лимфопролиферативных заболеваний. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах, а также зависит от этнической и расовой принадлежности пациентов, например, в азиатских странах доля ФЛ в структуре лимфопролиферативных заболеваний существенно ниже, чем в Европе и составляет 9–10%. По данным литературы в западных странах заболеваемость ФЛ равна 5–7 случаев на 100 тыс.

населения. В США ежегодно этот диагноз устанавливается у 14 тыс. человек. Заболеваемость ФЛ увеличивается с возрастом. Средний возраст заболевших составляет 60 лет, при этом заболеваемость среди лиц моложе 30 лет низкая, а возникновение ФЛ у детей является редкостью. Женщины заболевают несколько чаще и соотношение заболеваемости ФЛ мужчины/женщины равно 1:1,7  [1–3]. Морфологически выделяют три типа фолликулярной НХЛ: I тип – опухоль состоит преимущественно из мелких клеток (количество центробластов менее 5 в поле зрения); II тип – смешанное представительство мелких и крупных клеток (6–15 центробластов в поле зрения), III тип – преобладание в опухолевой ткани крупных клеток (>15 центробластов в поле зрения). В настоящее время ВОЗ не рекомендует различать тип I и II (наиболее часто встречаемые типы, содержащие до 15 центробластов на поле). Кроме того, ФЛ III типа с диффузным ростом, содержащим > 15 центробластов на поле с большим увеличением, следует классифицировать как ДВККЛ в соответствии с системой ВОЗ [1]. При установлении диагноза следует учитывать наличие четырех вариантов ФЛ (ВОЗ 2016):

• 1.    Фолликулярная неоплазия in situ

• 2.    Дуоденальный тип ФЛ

• 3.    ФЛ яичек

• 4.    Диффузный вариант ФЛ

  Стадирование ФЛ проводится в соответствии с критериями классификации Аnn Arbor, модификация Лугано от 2014 г. (Таблица 1).

Таблица 1. Стадирование лимфом по Ann Arbor, модификация Лугано (2014 год)

Стадии	Поражения лимфатических узлов	Экстранодальное поражение
I	вовлечение одного или одной группы лимфатических узлов	локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани без поражения лимфатических узлов

II	вовлечение двух и более лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы. Стадия II bulky-стадия II с массивным поражением лимфатических узлов	локализованное поражеиие экстралимфатического органа или ткани + поражение регионарных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы
III	вовлечение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы или вовлечение лимфатических узлов выше диафрагмы с поражением селезенки
IV	диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатического органа или ткани с/без вовлеченных лимфатических узлов либо поражение экстранодального органа или ткани + поражение не регионарных лимфатических узлов

Примечание: миндалины, кольцо Вальдейера, селезенка относятся к нодальным образованиям.

Правильному стадированию в последние годы помогает позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ). Использованию ПЭТ/КТ при первоначальном диагнозе и рецидиве ФЛ посвящено много литературы. Несмотря на погрешности, применение ПЭТ/КТ в клинической практике сохраняет высокую прогностическую ценность при ФЛ [5, 6]. Ведущим методом лечения ФЛ является химиотерапия. Новая эра лечения ФЛ наступила с введением ритуксимаба вхимиотерапевтический протокол, 5-летняя выживаемость пациентов увеличилась с 70% до 88,4%. Пациенты с рецидивом ФЛ имеют широкий спектр вариантов лечения, включая несколько режимов химиоиммунотерапии с использованием ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы и леналидомида в сочетании с ритуксимабом. Несмотря на терапевтические достижения, все чаще признается неоднородность клинического течения ФЛ. Для анализа индивидуального риска раннего прогрессирования используются два варианта

Международного прогностического индекса ФЛ FLIPI и FLIPI-2 (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (Таблица 2). К группе низкого риска относятся пациенты с 0 – 1 фактором, промежуточного риска – с двумя факторами, высокого риска – 3 – 5 факторами риска [1, 4].

Таблица 2. Прогностические индексы FLIPI и FLIPI-2

Параметры	Факторы риска FLIPI	Факторы риска FLIPI-2
зона поражения	более 4 зон	максимальный размер более 6 см
возраст	старше 60 лет	старше 60 лет
биохимические маркеры	повышение ЛДГ	повышение B 2 - микроглобулина
стадия	III–IV	поражение костного мозга
уровень гемоглобина	ниже 12 г/дл	ниже 12 г/дл

Рецидивы при ФЛ неизбежны, причем каждая последующая ремиссия бывает короче предыдущей. При рецидиве желательно выполнение повторной биопсии, поскольку известно, чем длительнее наблюдение за больным, тем выше риск трансформации ФЛ в диффузную В-крупноклеточную лимфому: 15% при 10-летнем и 26% при 14-летнем наблюдении. Как при первичном обращении, так и при рецидиве больной может не нуждаться в немедленном лечении, если на это нет оснований [4]. Выбор тактики лечения рецидива зависит от множества факторов, однако решающими все же являются длительность предшествующей ремиссии и метод ее достижения. Прогноз на длительную выживаемость больных, у которых было прогрессирование или рецидив ФЛ в течение 24 месяцев от начала лечения крайне неблагоприятный – пятилетняя общая выживаемость (OS) в этой подгруппе не превышает 50%. Одним из ведущих методов лечения ФС при рецидиве является лучевая терапия. Лучевая терапия – высокоэффективный метод лечения больных с небольшой опухолевой нагрузкой и при локальных стадиях ФЛ. Для определения объема опухоли (опухолевой нагрузки) и показаний к началу лечения наиболее полезными представляются критерии французской группы по изучению ФЛ (Groupe d’Etudedes Lymphomes Folliculaire – GELF) и Британской национальной группы по исследованию лимфом (British National Lymphoma Investigators – BNLI). Опухолевая нагрузка считается низкой при отсутствии следующих 4 групп признаков: 1) признаки, связанные с опухолью – лимфатические узлы или узлы опухолевой массы > 3 см в 3 различных зонах, симптомы сдавления органов, плеврит, асцит, спленомегалия, поражение печени, почек, костей; 2) признаки биологические – повышение уровня сывороточного ЛДГ и/или 2-микроглобулина, цитопении, связанные с выраженной инфильтрацией костного мозга (лейкоциты < 100 х 109 /л и/или тромбоциты < 100 х 109 /л); 3) признаки, характеризующие состояние больного - симптомы интоксикации (лихорадка, потливость, потеря веса), соматический статус по ECOG > 2; 4) признаки, отражающие течение болезни – генерализованное прогрессирование заболевания за последние 3 месяца [1, 3, 7]. Выбор оптимальной лечебной тактики у пациентов с рецидивом/прогрессированием ФЛ зависит от сроков развития рецидива/прогрессирования по отношению к ранее проведенному лечению, варианта ранее проведенного лечения, клинической манифестации рецидива/прогрессирования, возраста и соматического состояния пациента, наличия или отсутствия признаков рефрактерности к ритуксимабу [8]. Пациентам с химиорезистентным локальным рецидивом ФЛ рекомендовано применение лучевой терапии в низких суммарных дозах с использованием крупных фракций – РОД 4 Гр однократно или РОД 2 Гр х 2 фракции с паллиативной целью [9, 10]. Как и при первичном обращении, в период рецидива пациенту может быть предложена выжидательная тактика, и начало лечения может быть отложено c учетом прогностических факторов, которые были перечислены выше. Тактика лечения рецидивов зависит от многих факторов, однако решающими все же являются: длительность предшествующей ремиссии и метод ее достижения. Например, прогноз на повторную длительную выживаемость пациентов с прогрессированием ФЛ на фоне наблюдения без противоопухолевой терапии или пациентов с рецидивами менее чем 6 месяцев после завершения иммунохимиотерапии принципиально различаются. OS напрямую зависит от периода наступления прогрессирования заболевания. Планирование дистанционной лучевой терапии осуществляется с помощью методов визуализации, позволяющих получать трехмерные изображения. Лечение целесообразно осуществлять на линейном ускорителе электронов с использованием стандартного фракционирования дозы (одна фракция в день, 5 раз в неделю), разовая очаговая доза (РОД) 1,8–2,0 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) составляет 24–30 Гр на зоны поражения. При отсутствии полной регрессии опухоли может быть использовано дополнительно локальное облучение (“буст”) в СОД 6–10 Гр [1]. Локализованная ФЛ традиционно считалась «излечимой» с применением локальной лучевой терапии. Одним из первых исследований, в которых упоминается "излечимость", стала серия работ Mac Manus M.P. и Hoppe R.T. из Стэнфорда, опубликованная еще в 1996 году [11]. Seymour J. с соавторами обобщили результаты эффективности лучевой терапии 6568 больных с I–II стадией ФЛ. Целью исследования была оценка эффективности лучевой терапии в первой линии. Оказалось, что 10- и 20-летняя ОS при I и II стадиях составила 62% и 35%, соответственно, для получавших лучевую терапию, против 48% и 23% в группе без облучения (p < 0,0001). Однако, если обобщить мировой опыт, только 20–30 % больных с локальными стадиями получают лучевую терапию. Было предпринято несколько попыток комбинировать лучевую терапию с другими методами. Оказалось, что добавление химиотерапии к облучению не улучшает показателей выживаемости больных за счет высокой частоты поздних осложнений [12]. Более того, согласно материалам Стэнфордского университета [13], отдаленные результаты комбинированного лечения вполне сопоставимы не только с данными больных, получавших лучевую терапию, но и с группой пациентов, которые только наблюдались.

Oliver J. Ott с соавторами провели ретроспективный анализ пролеченных 58 пациентов (средний период наблюдения 8,75 г.), из них 48 пациентов (83%) с ФЛ (I стадия – 23 пациента, II стадия– 15 пациентов и III стадия – 10 пациентов). Средний возраст составил 51 год. Облучение было применено со средней общей дозой 40 Гр, 13 пациентов (22%) дополнительно получили химиотерапию. Через 6 недель после лечения у 91% пациентов имелся полный ответ, у 7% – частичный ответ. Прогрессирование заболевания отмечено у одного пациента. Пяти- и 10-летняя OS составили 86% и 69%, соответственно. Что касается OS, то многовариантный анализ определил возраст (р=0,001) как независимый прогностический фактор. В подгруппе пациентов с ФЛ у 92% была зарегистрирована полная ремиссия, у 6% – частичная ремиссия, и у одного пациента (2%) наблюдалось прогрессирование заболевания. 5- и 10-летняя OS составили 87% и 70%, соответственно. Частота рецидивов вне поля облучения для всех 58 пациентов составила 34%. Представленные результаты, по мнению авторов, свидетельствуют в пользу лучевой терапии при лечении ФЛ ранних стадий, особенно у молодых пациентов [14].

• K. Fakhrian с соавторами сообщили о лечении лучевой терапией 50 пациентов I–III стадиями ФЛ. Общая доза лучевой терапии колебалась от 26 до 56 Гр (медиана 40 Гр) с ежедневными фракциями 1,2–2,5 Гр, полная и частичная регрессия наблюдалась у 76% и 20% пациентов, соответственно, медиана ОS и бессобытийная выживаемость (EFS) составили 18 лет (95% доверительный интервал (ДИ) 10–26 лет) и 7 лет (6–8 лет), соответственно. Двух-, 5- и 10-летняя ОS были 96 ± 3%, 90 ± 5% и 70 ± 9%, соответственно; 2-, 5-, и 10-летняя EFS – 90 ± 5%, 70 ± 7%, и 38 ± 9%, соответственно. Лечение с размером очага ФЛ < 5 см (р = 0,039) и полная ремиссия после лучевой терапии (р = 0,021) были статистически достоверно связаны с лучшей OS [15].

Laila König с соавторами провели анализ лечения 47 пациентов (средний возраст 64 г.) с 50 поражениями, которым проводилась лучевая терапия и при рецидивирующем заболевании, в т.ч. включались ФЛ (57%). Средний срок наблюдения составил 21 месяц. 84% поражений были экстранодальными (32% орбиты, 14% слюнных желез, 30% кожи и 8%

– другие локализации). Большинство поражений были ≤ 5 см (90%). 26% пациентов получали одновременно ритуксимаб с лучевой терапией. Общие ответы (ORR) составили 90% (все поражения), 93,3% (первичное лечение) и 85% (лечение рецидивов) при р=0,341. Двухлетняя OS составила 91,1% при р=0,522. Прогностическим фактором для выживаемости отмечен размер опухоли ≤ 5 см (р=0,003) [16].

В исследовании J.L. Brady проанализировано лечение 512 пациентов, средний возраст составил 58 лет (диапазон, 20 – 90 лет), у 410 пациентов (80,1%) была болезнь I стадии, средняя доза лучевой терапии составила 30 Гр (24 – 52Гр), медиана наблюдения – 52 месяца (3,2–174,6), 5-летняя OS – 95,7% [17].

Michael Oertel с соавторами ретроспективно проанализировали лечение 26 пациентов с 44 очагами, из них семь пациентов (16%) лечились низкими дозами (LDRT) (4Гр) и 37 (84%) с обычной дозой лучевой терапии ≥24 Гр, средняя доза составила 40 Гр. Средняя продолжительность наблюдений была 76 месяцев. Были получены следующие показатели лечения: ORR – 91% , полная ремиссия (CRR) – 75%, 5-летний локальный контроль (LCR) – 88%, 10-летний LCR – 84%. Показатели ответов были значительно выше после обычной лучевой терапии (ORR: 92% против 86%; CRR: 84% против 29%; р= 0,007). С точки зрения дозы облучения, частота рецидивов в области полей облучения (14% против 11%, P= 0,4) и 5 лет LCR (86% против 90%, P=0,4) были сопоставимы в группах при LDRT и обычной лучевой терапии. Во время проведения лучевой терапии около двух третей пациентов испытывали легкую токсичность, с I и II степенями острой токсичности были 61% и 9% пациентов, соответственно. После LDRT показатели токсичности I и II степени были ниже (р=0,004). Таким образом, долгосрочный анализ подтверждает высокую эффективность лучевой терапии при лимфомах. Концепция LDRT с 4 Гр была связана с сопоставимым LCR и снижением выраженности острой токсичности. Тем не менее, показатели ответов на лечение были значительно ниже для этой группы, и поэтому LDRT не может быть рекомендована в качестве стандартного лечения [18].

В одном из последних исследований G. Pedro Mauro c соавторми (2021 г.) были проанализированы результаты лечения 34 больных с ФЛ, получавших лучевую терапию (у более 2/3 пациентов СОД составила 30–36 Гр). Острые реакции 0 – 1 степени отмечались у 76,4%, OS и выживаемость без прогрессии были 48,7 и 33,6 месяца, соответственно, 2- и 3-летная OS составили 94,1% и 91,2% соответственно. Авторы отмечают, что ФЛ является индолентным заболеванием, при этом наблюдаются хорошие результаты для пациентов, пролеченных лучевой терапией с низким уровнем трансформации и низкой частотой рецидивов, и делается заключение, что лучевая терапия является важной частью лечения этих пациентов [19].

Таким образом можно отметить, что на текущий момент по данным отечественной и мировой литературы при рецидиве ФЛ возможно применение химиотерапии и (или) лучевой терапии, но нет единых критериев использования данных методов лечения. По нашему мнению, использование лучевой терапии в качестве самостоятельного радикального курса лечения у данной группы больных с низкой опухолевой нагрузкой возможно с учетом низкой токсичности данного метода и высокой эффективности по данным литературы. Клиническое наблюдение

Пациент А., 1961 г. р. У пациента установлена в 2011 году фолликулярная лимфома IV стадии с множественным поражением легких, периферической и висцеральной лимфаденопатией в средостении и брюшной полости, поражением костного мозга. Проведено 6 курсов химиотерапии по схеме R-CHOP, далее 3 курса монотерапии ритуксимабом. Достигнута полная ремиссия. При дальнейших контрольных обследованиях данных за прогрессирования заболевания не было. По данным контрольной ПЭТ-КТ от 12.04.2020 г. – данных о наличии активной специфической ткани получено не было. По поводу появившегося образования в области левой щеки в начале августа 2020 г. пациент был направлен к челюстно-лицевому хирургу. Выполнена биопсия данного образования.

При гистологическом исследовании и ИГХ – фолликулярная лимфома, G I–II. По данным

ПЭТ-КТ от 08.09.2020 г. – узловое образование мягких тканей щеки слева 25 × 20 × 22 мм

(SUVmax-8.34) (Рис. 1–3).

Рис 1. Накопление РФП при ПЭТ-КТ

На рисунках 2 и 3 показаны объемы поражения на сканах компьютерной томографии больного А. в двух плоскостях.

Рис 2. Компьютерная томография

Рис 3. Компьютерная томография

(сагиттальная плоскость)

(фронтальная плоскость)

По данным УЗИ-исследования – в мягких тканях левой щеки на глубине примерно 5,5 мм определяется гипоэхогенное образование с умеренно неровными, несколько нечеткими контурами, размерами 26×14 мм, однородной структуры (Рис. 4). Других очагов поражения не выявлено.

Рис 4. УЗИ мягких тканей левой щеки (до лечения)

Пациент проконсультирован гематологом – с учетом локального рецидива лимфомы проведение химиотерапии не целесообразно. Больной также проконсультирован врачом-радиотерапевтом. Рекомендовано провести курс конформной дистанционной лучевой терапии в режиме классического фракционирования с РОД 2 Гр 5 раз в неделю на аппарате ЛУЭ на зону локального рецидива – мягкие ткани щеки слева до СОД 36–40 Гр с учетом рецидивного характера болезни. С 23.11.2020 г. после предлучевой подготовки (МСКТ-топометрии в положении лечения, в фиксирующем устройстве, оконтуривания клинического объема облучения/органов риска, 3D-дозиметрического планирования, верификации дозиметрического плана с портальной визуализацией) начат курс в рамках 3D адаптивной конформной дистанционной лучевой терапии на аппарате ЛУЭ в режиме классического фракционирования в термофиксирующей маске на зону рецидива (щечная область слева) с РОД 2 Гр, с учетом методики, принятой в РНЦРР [20, 21]. Позиционирование пациента проводилась в соответствии с методикой, описанной Смысловым А.Ю. с соавторами [22]. По данным контрольного УЗИ-исследования (Рис. 5) после подведения СОД 20 Гр в мягких тканях левой щеки определялось гипоэхогенное образование с несколько неровными, нечеткими контурами, размерами 19 × 10 мм, однородной структуры. По сравнению с предыдущими данными отмечается уменьшение объема образования на 52% (с 19.05 см3 до 9.9 см3).

Рис 5. УЗИ мягких тканей левой щеки ( после СОД 20 Гр)

После контрольного УЗИ исследования мягких тканей щеки слева проведена ре- топометрия с ремоделированием фиксирующей термомаски с новым объемом и продолжена лучевая терапия в режиме классического фракционирования 5 раз в неделю на линейном ускорителе электронов (ЛУЭ) на зону рецидива с РОД 2 Гр до СОД 40 Гр. На Рис. 6 и 7

представлены изодозные кривые при планирования лучевой терапии с изначальным PTV1 и

PTV2 (рассчитанный после подведенной дозы 20 Гр и контрольного УЗИ с ре- планированием лучевой терапии) и гистограмма доза-объем (обобщенной для PTV1/PTV2).

Рис.6. Дозиметрический план лучевого лечения

Рис.7. Гистограмма доза-объем для суммированного PTV

К концу лучевой терапии у пациента развились ранние лучевые реакции в виде лучевого мукозита в зоне облучения минимальной выраженности 1 степени по классификации RTOG. Лечение перенес относительно удовлетворительно, при выписке минимальные явления мукозита без отрицательной динамики, общий статус пациента 1 ст. по ECOG. По данным контрольного УЗИ щеки через 8 недель (Рис. 8) после завершения лучевой терапии – в мягких тканях левой щеки дополнительных образований не выявлено.

Рис. 8. Контрольное УЗИ мягких тканей щеки слева

Заключение

Рассмотренный клинический случай показывает, что возможно проведение лучевого лечения по радикальной программе у больных с локальным поздним рецидивом фолликулярной лимфомы G I–II после ранее проведенной полихимиотерапии по поводу первичного заболевания. Выбранный алгоритм лечения с применением современного радиологического режима облучения позволил получить хорошие непосредственные результаты лечения при минимальной лучевой токсичности и без ухудшения качества жизни пациента.