Клинико-гематологические особенности применения гормональных препаратов после фармакологического прерывания неразвивающейся беременности раннего срока

Автор: Григорьева Наталья Владимировна

Журнал: Ульяновский медико-биологический журнал @medbio-ulsu

Рубрика: Клиническая медицина

Статья в выпуске: 2, 2020 года.

Бесплатный доступ

В современной гинекологии одной из ключевых является проблема неразвивающейся беременности. В частности, не до конца решен вопрос о необходимости приема конкретных средств гормональной реабилитации и времени их назначения. Цель исследования - оценка состояния эндометрия и системы гемостаза при приеме гормональных средств после фармакологического прерывания неразвивающейся беременности. Материалы и методы. Обследовано 60 женщин, перенесших медикаментозное прерывание неразвивающейся беременности. В постабортном периоде часть женщин принимала гормональный препарат, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, другая часть - 20 мг дидрогестерона. Оценку показателей гемостаза и данных сонографического исследования состояния эндометрия проводили в сравнении с группой женщин, не принимавших гормональные препараты. Результаты. При отсутствии гормональной реабилитации в постабортном периоде отмечалась нормализация показателей системы гемостаза, при этом в 75 % случаев обнаруживалось несоответствие У3-признаков должной фазе менструального цикла, в 58 % формировалась очаговая и разлитая гиперплазия эндометрия. При приеме гормональных препаратов отмечалась нормализация цикла, отсутствие избыточной пролиферации эндометрия, но наряду с этим происходила активация системы гемостаза. Так, в группе, принимающей комбинированный оральный контрацептив, на 20,2 % (с 17,3±3,1 до 13,8±1,8 с, р function show_abstract() { $('#abstract1').hide(); $('#abstract2').show(); $('#abstract_expand').hide(); }

Еще

Неразвивающаяся беременность, медикаментозный аборт, гормональная реабилитация, гемостаз

Короткий адрес: https://sciup.org/14117566

IDR: 14117566   |   DOI: 10.34014/2227-1848-2020-2-38-47

Текст научной статьи Клинико-гематологические особенности применения гормональных препаратов после фармакологического прерывания неразвивающейся беременности раннего срока

Введение. В последнее время количество случаев невынашивания беременности на ранних сроках не только не уменьшается, но даже, напротив, имеет устойчивую тенденцию к росту [1–4]. Одной из ведущих патологий среди них является неразвивающаяся беременность (НБ), которая характеризуется наличием погибшего плодного яйца в полости матки без самопроизвольной его экспульсии [5, 6]. При этом длительное персистирование мертвого плодного яйца в полости матки способствует постоянному поступлению в кровоток матери тромбопластических и некробио- тических веществ [5, 7, 8], что приводит к высокому риску развития различных осложнений: геморрагических, инфекционных и коа-гулопатических, требующих адекватной терапии [2, 5, 9, 10].

Общепризнанной тактикой при данной патологии является немедленное хирургическое опорожнение [2, 7, 11], но в последнее время стало возможным прервать такую патологическую беременность более щадящим, медикаментозным методом [5, 12–14]. Однако было доказано, что любое прерывание беременности приводит к постабортному стрессу, который также сопряжен с комплексом нарушений, в частности гормональных [5, 7, 15]. Так, из-за гормонального срыва возрастает вероятность развития дисгормональных состояний и нарушений цикла, поэтому прием гормональных средств в период реабилитации становится необходимым и патогенетически оправданным [5, 16–19]. Известно, что прием половых стероидов вызывает активацию системы гемокоагуляции, что может усилить риск развития тромбогеморрагических осложнений [12, 20]. В связи с этим вопрос о возможности и особенностях применения гормональной реабилитации в постабортном периоде при НБ остается не до конца решеным.

Цель исследования. Оценка состояния эндометрия и системы гемостаза при приеме комбинированных гормональных контрацептивов и чисто гестагенных препаратов после фармакологического прерывания неразвиваю-щейся беременности раннего срока.

Материалы и методы. Исследование было проведено на базе гинекологического отделения Университетской многопрофильной клиники Тюменского ГМУ в 2016–2017 гг. Обследовано 60 женщин после фармакологического прерывания регрессирующей беременности сроком до 63 дней аменореи включительно. С целью гормональной реабилитации часть женщин (23 чел.) принимала комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат, содержащий 0,03 мг этини-лэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела в качестве гестагенного компонента. Другая часть женщин (25 чел.) принимала в постабортном периоде чисто гестагенный препарат, содержащий 20 мг дидрогестерона с 15-го по 25-й дни следующего после прерывания цикла. С целью контрацепции в данной подгруппе пациенток был рекомендован дополнительно барьерный метод. Группу контроля составили 12 женщин, перенесших медикаментозное прерывание НБ раннего срока, но отказавшихся принимать в постабортном периоде гормональные препараты, что документально было оформлено в виде добровольного информированного отказа от дальнейшего лечения. Проведение исследования было одобрено 30.11.2016 на заседании комитета по этике Тюменского ГМУ.

Материалом для исследования служила венозная кровь, которую забирали у женщин натощак на фоне приема гормональных препаратов после фармакологического прерывания неразвивающейся беременности.

Подсчет числа тромбоцитов проводили с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК-6.400 J-К (Япония). Скорость агрегации тромбоцитов определяли экспресс-методом с помощью набора реагентов «Агрескрин-тест» фирмы «Технология-Стандарт». Агрегационную активность тромбоцитов исследовали на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов АЛАТ 2 «Биола» (Россия). Определяли степень агрегации тромбоцитов (СА, отн. ед.), размер максимальных агрегатов (МРА, отн. ед.), время их достижения (tМРА, с), а также время достижения максимальной агрегации (tМА, с).

Показатели коагуляционного звена гемостаза (активированное время рекальцификации (АВР, с), активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ, с) и тромбиновое время (ТВ, с)) определяли на автоматическом гемоко-агулометре Destiny Plus (Tcoag, Ирландия). Для оценки состояния фибринолитической системы оценивали уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК, г/л) при помощи теста с ортофенантролином.

Также проводили комплексную оценку ультразвуковых признаков состояния эндометрия. УЗИ органов малого таза выполняли на 10–14-й день после приема мизопростола согласно клиническим рекомендациям Минздрава России «Медикаментозное прерывание беременности в I триместре» (2015) с целью определения эффективности фармакологического метода опорожнения полости матки, а также в постабортном периоде на 19–23-й день следующего после прерывания менструального цикла на фоне приема гормональных препаратов. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате экспертного класса Medison Accuvix V20 (Корея) с применением датчика для трансвагинального сканирования частотой 4 МГц.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0. Вычисляли среднее значение исследуемых параметров и стандартное откло- нение (М±SD). Описательную часть обрабатывали с применением стандартного пакета программ Microsoft Office.

Результаты и обсуждение. Средний возраст женщин составил 29,3±6,4 года. У всех обследуемых данная неразвивающаяся беременность была первой, но при этом первобеременными были лишь 27,6 %, второй данная беременность была у 41,7 %, третьей и последующей – у 30,7 %. У всех повторно беременных предыдущие беременности заканчивались родами.

Эффективность медикаментозного метода прерывания НБ в данном исследовании составила 100 % – у всех пациенток при сонографическом обследовании во время третьего визита на 10–14-й день не было зарегистрировано остатков плодного яйца в полости матки. Переносимость данного метода среди пациенток признана «хорошей» у 76,7 % женщин, «удовлетворительной» – у 23,3 %. Средняя продолжительность кровопотери при медикаментозном прерывании неразвивающейся беременности составила 13,2±2,9 дня. Экспуль-сия плодного яйца у большинства обследуемых (93 %) происходила после приема мизопростола. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент безосложнённого прерывания патологической беременности. Так, гематометра встречалась у 13,4 % обследованных, формирование плацентарного полипа – у 3,3 % женщин (табл. 1), данные состояния потребовали медикаментозной коррекции и назначения утеротоников. У 8,3 % женщин наблюдалась симптоматика острого эндометрита в постабортном периоде, потребовавшая антибактериальной терапии.

В дальнейшем всем женщинам в постабортном периоде было проведено комплексное исследование в середине секреторной фазы цикла (на 19–23-й день менструального цикла). Оценке подлежали переносимость принимаемых препаратов, а также их влияние на состояние эндометрия и клинические эффекты.

В ходе обследования было выявлено, что большая часть пациенток, принимавших гормональные препараты, оценивали свое состояние как хорошее и удовлетворительное. Среди ультразвуковых критериев оценки со- стояния эндометрия было выявлено достоверное увеличение показателя его толщины у женщин, отказавшихся от приема гормональных препаратов. В данной группе исследуемых толщина эндометрия составила 16,3±3,1 мм, тогда как на фоне приема комбинированного орального контрацептива (КОК) данный показатель находился на уровне 10,4±3,2 мм, а при приеме дидрогестерона – 12,1±2,4 мм. При этом без дополнительной дотации стероидов значительно изменялся и тип эндометрия. Так, в группе, не принимавшей гормональных препаратов в постабортном периоде, в 75 % случаев эндометрий был пролиферативного типа на 19–23-й день менструального цикла (табл. 1). У 58 % женщин уже отмечалась гиперплазия эндометрия, у 25 % имелись ультразвуковые признаки его очагового изменения – формирование полипа эндометрия. При приеме гормонального контрацептива признаки пролиферативного типа эндометрия выявлялись только в 4 % случаев, а секреторного – в 96 %, что и соответствовало реальной фазе менструального цикла при проведении исследования. При приеме в качестве гормональной реабилитации чисто гестагенного препарата секреторные признаки трансформации эндометрия обнаруживались у всех пациенток данной группы; также у всех пациенток определялось полноценное желтое тело в яичнике.

Наличие желтого тела в середине фазы секреции в группе без гормональной терапии у женщин в постабортном периоде определялось лишь в 33 % случаев, тогда как наличие доминантного фолликула, часто с признаками персистенции фолликула, – в 67 % случаев. Таким образом, несоответствие ультразвуковых признаков реальной фазе менструального цикла отмечалось у 75 % женщин, не принимавших гормональных препаратов в постабортном периоде, а также у одной женщины (4 %), принимавшей комбинированный гормональный контрацептив, что, вероятно, может быть обусловлено нарушением режима применения назначенного препарата. В группе принимавших чисто гестагенный препарат сонографическая картина половых органов соответствовала секреторной фазе менструального цикла.

Таблица 1

Table 1

Особенности течения постабортного периодапосле фармакологического прерывания неразвивающейся беременности раннего срока на фоне приема различных гормональных препаратов

Characteristics of the post-abortion period after pharmacological termination of an early non-developing pregnancy under various hormonal drugs

Показатель Parameter

Исходное состояние (после аборта на 10–14-й день), n=60 Baseline (10–14 days after abortion), n=60

На 19–23-й день 2-го менструального цикла 19–23 days of the 2nd menstrual cycle

Без гормональной реабилитации, n=12 Without hormonal therapy, n=12

На фоне КОК, n=23 COC therapy, n=23

На фоне гестагена, n=25 Gestogen therapy, n=25

Переносимость препаратов Drug tolerance

Хорошая

High tolerability Удовлетворительная Satisfactory tolerability Плохая

Low tolerability

-

5 (42 %)

6 (50 %)

1 (8 %)

12 (52 %)

10 (44 %)

1 (4 %)

14 (56 %)

9 (36 %)

2 (8 %)

Характеристика состояния эндометрия Endometrium state

Толщина, M±SD, мм

Thickness, M±SD, mm

11,5±4,3

16,3±3,1*

10,4±3,2

12,1±2,4

Пролиферативный тип

Proliferative type

49 (82 %)

9 (75 %)

1 (4 %)

0 (0)

Секреторный тип Secretory type

11 (18 %)

3 (25 %)

22 (96 %)

25 (100 %)

Наличие патологии эндометрия Endometrial pathology

Гематометра Hematometra

8 (13 %)

2 (17 %)

0 (0)

1 (4 %)

Полип эндометрия Endometrial polyp

2 (3 %)

3 (25 %)

0 (0)

0 (0)

Гиперплазия эндометрия Endometrial hyperplasia

9 (15 %)

7 (58 %)

1 (4 %)

0 (0)

Строение яичника Follicle constitution

Доминантный фолликул Leading follicle

8 (67 %)

1 (4 %)

0 (0)

Желтое тело

Corpus luteum

4 (33 %)

0 (0)

25 (100 %)

Примечание. * – достоверное отличие от показателей исходного состояния (р≤0,05).

Note. * – the differences are significant compared with the initial state (p≤0.05).

При исследовании показателей гемостаза в постабортном периоде у женщин на фоне применения мифепристона и мизопростола (исходное состояние) выявлялись признаки активации как тромбоцитарного, так и коагу- ляционного звеньев, обусловленные непосредственным действием препаратов, применяемых с целью прерывания беременности, а также наличием влияния самой НБ. В этот период отмечалось снижение общего количе- ства тромбоцитов, вызванное кровопотерей, при этом увеличивалась степень и сокращалось время их агрегации. Наблюдался общий рост тромботического потенциала крови и ак- тивация фибринолиза, выражавшаяся в возрастании уровня РФМК, выходящего за пределы референтных значений (до 5,25±1,6 г/л) (табл. 2).

Таблица 2

Table 2

Состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у женщин на фоне гормональной постабортной реабилитации

Coagulation and platelet hemostasis in women under hormonal postabortion therapy

Показатель Parameter

Исходное состояние (после аборта на 10–14-й день), n=60 Baseline (10–14 days after the abortion), n=60

На 19–23-й день 2-го менструального цикла 19–23 days of the 2nd menstrual cycle

Без гормональной реабилитации, n=12 Without hormonal therapy, n=12

На фоне КОК, n=23 COC therapy, n=23

На фоне гестагена, n=25 Gestogen therapy, n=25

Тромбоцитарное звено Thrombocyte link

Тромбоциты, ×109

Thrombocytes, ×109/l

207,7±49,1

237,0±69,3

282,2±41,4

265,4±58,2

Агрегация тромбоцитов, с Platelet aggregation, sec

14,5±2,0

17,3±3,1*

13,8±1,8

15,7±4,1

СА, отн. ед.

CA, rel. units

6,8±1,8

4,2±2,1*

6,5±1,9"

5,1±2,3

tМРА, с tМРА, s

19,2±11,7

24,0±13,4*

16,3±8,9"

20,4±8,8

МРА, отн. ед.

МРА, rel. units

12,9±7,9

15,3±6,9

19,6±2,0*

10,4±1,9#

tМА, с tМА, sec

225,3±6,9

268,0±16,2

200,7±18,6

273,9±7,4#

Коагуляционное звено Coagulation link

АВР, с

ART, sec

102,4±18,3

107,6±18,2

86,4±17,9*"

105,7±16,1#

АЧТВ, с

APTT, sec

29,4±3,2

31,2±3,3

28,2±4,0

29,6±4,0

ТВ, с

TT, sec

15,6±1,4

16,1±2,4

14,7±1,6

15,2±1,4

РФМК, г/л

SFMC, g/l

5,25±1,6

2,8±0,8*

6,4±3,2"

3,1±1,2#

Примечание. * – достоверное отличие от показателей исходного состояния (р≤0,05); " – достоверное отличие от показателей группы женщин, не принимавших гормональных препаратов (р≤0,05); # – достоверное отличие от показателей группы женщин, принимавших в постабортном периоде комбинированный гормональный контрацептив (р≤0,05).

Note. * – the differences are significant compared with the indicators of the initial state (p≤0.05); " – the differences are significant compared with the indicators of women who did not take hormonal drugs (p≤0.05); # – the differences are significant compared with the indicators of women who took combined hormonal contraceptives during the post-abortion period (p≤0.05).

Через месяц при отсутствии приема гормональных препаратов отмечалась положительная динамика в восстановлении показателей системы гемостаза. Так, уровень тромбоцитов увеличился на 14,1 %; время их агрегации возросло на 19,3 % и достигло нормативных показателей (с 14,5±2,0 до 17,3±3,1 с, р≤0,05); степень агрегации тромбоцитов сократилась в 1,6 раза (с 6,8±1,8 до 4,2±2,1 отн. ед., р≤0,05). На 15,7 % увеличился размер образующихся тромбоцитарных агрегатов и на 25 % возросло время образования максимальных тромбоцитарных агрегатов, что связано с включением в процесс агрегации молодых тромбоцитарных клеток, больших по размеру, но не вполне активных. В коагуляционном звене также отмечалась стабилизация показателей: прирост АВР на 4,8 %, возрастание АЧТВ на 6,1 % (с 29,4±3,2 до 31,2±3,3 с), снижение концентрации РФМК в плазме крови почти в 2 раза. Поскольку в данной группе чаще отмечались нарушение цикла, внутрима-точная и яичниковая патология (табл. 1), то прием гормональных препаратов является необходимым условием для полноценного восстановления гипоталамо-гипофизарно-яични-ковой регуляции и регенерации эндометрия.

При сравнительном анализе состояния тромбоцитарного звена гемостаза у женщин, получавших в постабортном периоде гормональные препараты, определялась преимущественная его активация на фоне приема КОК в сравнении с показателями на фоне чистого гестагена. Так, время агрегации при приеме КОК увеличилось на 4,8 % в сравнении с состоянием после прерывания беременности и на 20,2 % в сравнении с показателями группы, не принимавшей гормональных препаратов (17,3±3,1 против 13,8±1,8 с, р≤0,05). Ускорение агрегации в группе, принимавшей чистые гестагены, составило 9,2 % в сравнении с показателями группы, не принимавшей гормональных препаратов (табл. 2). Степень агрегации тромбоцитов у женщин, принимавших комбинированный контрацептив, увеличилась в 1,5 раза (с 4,2±2,1 до 6,5±1,9 отн. ед., р≤0,05), а у принимавших чистый гестаген – лишь на 21,4 % (с 4,2±2,1 до 5,1±2,3 отн. ед.). Отмечалось значительное увеличение (с 15,3±6,9 до

19,6±2,0 отн. ед.) размера максимальных тром-боцитар ных агрегатов, образующихся на фоне приема КОК, при этом время их образования уменьшилось на 32 % (с 24,0±13,4 до 16,3±8,9 с, р≤0,05).

При оценке коагуляционного звена гемостаза было выявлено, что степень его активации в большей степени выражена у женщин, применявших комбинированный гормональный препарат в постабортном периоде. Так, сокращение активированного времени рекальцификации в данной группе составило 19,7 % (86,4±17,9 против 107,6±18,2 с, р≤0,05), тромбинового времени – 8,7 %, активация фибринолиза, которая выражалась в увеличении концентрации РФМК, возросла в 2,3 раза (с 2,8±0,8 до 6,4±3,2 г/л, р≤0,05) в сравнении с группой женщин, не применявших гормональных препаратов в постабортном периоде. У женщин, принимавших чистый гестаген, прирост концентрации РФМК был выражен в меньшей степени и составил 10,7 % (с 2,8±0,8 до 3,1±1,2 г/л) в сравнении с женщинами без гормональной реабилитации, а в сравнении с женщинами, принимавшими КОК, уровень РФМК был ниже в 2,1 раза (3,1±1,2 против 6,4±3,2 г/л, р≤0,05). На фоне приема гестагена также отмечалось в меньшей степени выраженное сокращение тромбинового времени – на 5,6 %, в сравнении с группой, не принимавшей гормональных препаратов. Сокращение АВР также было выражено в меньшей степени – 107,6±18,2 против 105,7±26,1 с, при этом уровень АВР был выше на 22,3 % в сравнении с показателями группы женщин, применявших КОК (105,7±16,1 против 86,4±17,9 с, р≤0,05).

Заключение. Таким образом, прием гормональных препаратов в постабортном периоде вызывает активацию системы гемостаза, повышая риск развития тромбогеморрагических осложнений. Необходимо также отметить, что изменения только некоторых показателей: времени агрегации тромбоцитов и уровня РФМК – выходили за пределы референсных границ, остальные же показатели изменялись в рамках физиологической нормы, что клинически не проявляется развитием тяжелых, угрожающих жизни состояний, но тре- бует от клиницистов внимания к их изменениям и готовности при необходимости к их коррекции.

Учитывая клиническую необходимость применения гормональных препаратов в постабортном периоде при неразвивающейся беременности, препаратом выбора, в меньшей степени оказывающим влияние на систему гемостаза, может являться дидрогестерон. Перспективой дальнейшего изучения данной темы может явиться определение оптимального срока его назначения и разработка методов коррекции обнаруживаемых сдвигов в системе гемостаза.

Список литературы Клинико-гематологические особенности применения гормональных препаратов после фармакологического прерывания неразвивающейся беременности раннего срока

  • Олина А.А., Садыкова Г.К. Есть ли влияние невынашивания беременности на демографическую ситуацию? Фарматека. 2019; 6: 26-30.
  • Сидельникова В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 2: 62.
  • Стародубов В.И., Суханова Л.П., Сыченков Ю.Г. Репродуктивные потери как медико-социальная проблема демографического развития России. Социальные аспекты здоровья населения. 2011; 6 (22): 32-36.
  • Beucher G., Dolley P., Stewart Z., Carles G., Dreyfus M. First trimester miscarriages: Benefits and harms of different management. Gynecologie, obstetrique & fertilite. 2014; 42: 608-621. DOI: 10.1016/j.gyobfe.2014.07.006
  • Неразвивающаяся беременность: методические рекомендации МАРС. Москва: Редакция журнала StatusPraesens; 2015. 48.
  • Олина А.А., Метелева Т.А., Садыкова Г.К., Шевлюкова Т.П. Курение как фактор риска неразвивающейся беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018; 5: 35-39.
  • Григорьева Н.В., Рюмин И.В., Спирина Е.А. Оценка состояния коагуляционного звена гемостаза у женщин, прервавших неразвивающуюся беременность раннего срока медикаментозным способом. Университетская медицина Урала. 2018; 3 (14): 12-14.
  • Рогожина И.Е. Особенности структурно-функциональных механизмов иммунитета и системы гемостаза при неразвивающейся беременности. Фундаментальные исследования. 2011; 10: 375-379.
  • Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хронический эндометрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности. Ульяновский медико-биологический журнал. 2017; 2: 56-61.
  • Карпова И.А., Полякова В.А., Аксентьева А.В. Особенности изменений коагуляционного звена гемостаза на фоне медикаментозного прерывания неразвивающейся беременности раннего срока. Университетская медицина Урала. 2016; 4: 5-7.
  • Bettahar K., Pinton К., Boisramé Т. Medical induced abortion. J. Gynecol. Obstet Biol. Reprod (Paris). 2016; 45 (10): 1490-1514.
  • DOI: 10.1016/jjgyn.2016.09.033
  • Медикаментозное прерывание беременности: клинические рекомендации (протокол лечения). Москва; 2015. 35.
  • Дикке Г.Б. Показания и современные схемы медикаментозного завершения беременности. Практическая медицина. 2017; 7 (108): 35-39.
  • Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Побединская О.С. Медикаментозное опорожнение матки при неразвивающейся беременности в амбулаторных условиях - есть ли опасность? Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2014; 5: 5-8.
  • Серов В.Н. Гормональная контрацепция как метод реабилитации после абортов. Русский медицинский журнал. 2008; 17: 1139-1142.
  • Тихомиров А.Л., Леденкова А.А. Сохранение репродуктивного здоровья в постабортном периоде. Русский медицинский журнал. 2012; 21: 1106.
  • Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Сидерополу Н.Х. Контрацепция после медикаментозного аборта. Трудный пациент. 2007; 1: 19-20.
  • Хамошина М.Б., Савельева И.С., Зорина Е.А. Послеабортная реабилитация - грани проблемы: что могут комбинированные оральные контрацептивы. Гинекология. 2013; 1: 60-63. Ульяновский медико-биологический журнал. № 2, 2020
  • Ящук А.Г., Даутова Л.А., Попова Е.М., Масленников А.В., Имельбаева А.Г. Реабилитация женщин после медикаментозного прерывания неразвивающейся беременности. Медицинский вестник Башкортостана. 2017; 5 (71): 75-81.
  • Карпова И.А., Полякова В.А., Санников А.Г. Автоматизированный индивидуальный подбор гормональной контрацепции у женщин. Медицинская наука и образование Урала. 2018; 4 (96): 77-83.
Еще
Статья научная