Клинико-гематологические особенности применения гормональных препаратов после фармакологического прерывания неразвивающейся беременности раннего срока

Введение. В последнее время количество случаев невынашивания беременности на ранних сроках не только не уменьшается, но даже, напротив, имеет устойчивую тенденцию к росту [1–4]. Одной из ведущих патологий среди них является неразвивающаяся беременность (НБ), которая характеризуется наличием погибшего плодного яйца в полости матки без самопроизвольной его экспульсии [5, 6]. При этом длительное персистирование мертвого плодного яйца в полости матки способствует постоянному поступлению в кровоток матери тромбопластических и некробио- тических веществ [5, 7, 8], что приводит к высокому риску развития различных осложнений: геморрагических, инфекционных и коа-гулопатических, требующих адекватной терапии [2, 5, 9, 10].

Общепризнанной тактикой при данной патологии является немедленное хирургическое опорожнение [2, 7, 11], но в последнее время стало возможным прервать такую патологическую беременность более щадящим, медикаментозным методом [5, 12–14]. Однако было доказано, что любое прерывание беременности приводит к постабортному стрессу, который также сопряжен с комплексом нарушений, в частности гормональных [5, 7, 15]. Так, из-за гормонального срыва возрастает вероятность развития дисгормональных состояний и нарушений цикла, поэтому прием гормональных средств в период реабилитации становится необходимым и патогенетически оправданным [5, 16–19]. Известно, что прием половых стероидов вызывает активацию системы гемокоагуляции, что может усилить риск развития тромбогеморрагических осложнений [12, 20]. В связи с этим вопрос о возможности и особенностях применения гормональной реабилитации в постабортном периоде при НБ остается не до конца решеным.

Цель исследования. Оценка состояния эндометрия и системы гемостаза при приеме комбинированных гормональных контрацептивов и чисто гестагенных препаратов после фармакологического прерывания неразвиваю-щейся беременности раннего срока.

Материалы и методы. Исследование было проведено на базе гинекологического отделения Университетской многопрофильной клиники Тюменского ГМУ в 2016–2017 гг. Обследовано 60 женщин после фармакологического прерывания регрессирующей беременности сроком до 63 дней аменореи включительно. С целью гормональной реабилитации часть женщин (23 чел.) принимала комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат, содержащий 0,03 мг этини-лэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела в качестве гестагенного компонента. Другая часть женщин (25 чел.) принимала в постабортном периоде чисто гестагенный препарат, содержащий 20 мг дидрогестерона с 15-го по 25-й дни следующего после прерывания цикла. С целью контрацепции в данной подгруппе пациенток был рекомендован дополнительно барьерный метод. Группу контроля составили 12 женщин, перенесших медикаментозное прерывание НБ раннего срока, но отказавшихся принимать в постабортном периоде гормональные препараты, что документально было оформлено в виде добровольного информированного отказа от дальнейшего лечения. Проведение исследования было одобрено 30.11.2016 на заседании комитета по этике Тюменского ГМУ.

Материалом для исследования служила венозная кровь, которую забирали у женщин натощак на фоне приема гормональных препаратов после фармакологического прерывания неразвивающейся беременности.

Подсчет числа тромбоцитов проводили с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК-6.400 J-К (Япония). Скорость агрегации тромбоцитов определяли экспресс-методом с помощью набора реагентов «Агрескрин-тест» фирмы «Технология-Стандарт». Агрегационную активность тромбоцитов исследовали на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов АЛАТ 2 «Биола» (Россия). Определяли степень агрегации тромбоцитов (СА, отн. ед.), размер максимальных агрегатов (МРА, отн. ед.), время их достижения (tМРА, с), а также время достижения максимальной агрегации (tМА, с).

Показатели коагуляционного звена гемостаза (активированное время рекальцификации (АВР, с), активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ, с) и тромбиновое время (ТВ, с)) определяли на автоматическом гемоко-агулометре Destiny Plus (Tcoag, Ирландия). Для оценки состояния фибринолитической системы оценивали уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК, г/л) при помощи теста с ортофенантролином.

Также проводили комплексную оценку ультразвуковых признаков состояния эндометрия. УЗИ органов малого таза выполняли на 10–14-й день после приема мизопростола согласно клиническим рекомендациям Минздрава России «Медикаментозное прерывание беременности в I триместре» (2015) с целью определения эффективности фармакологического метода опорожнения полости матки, а также в постабортном периоде на 19–23-й день следующего после прерывания менструального цикла на фоне приема гормональных препаратов. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате экспертного класса Medison Accuvix V20 (Корея) с применением датчика для трансвагинального сканирования частотой 4 МГц.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0. Вычисляли среднее значение исследуемых параметров и стандартное откло- нение (М±SD). Описательную часть обрабатывали с применением стандартного пакета программ Microsoft Office.

Результаты и обсуждение. Средний возраст женщин составил 29,3±6,4 года. У всех обследуемых данная неразвивающаяся беременность была первой, но при этом первобеременными были лишь 27,6 %, второй данная беременность была у 41,7 %, третьей и последующей – у 30,7 %. У всех повторно беременных предыдущие беременности заканчивались родами.

Эффективность медикаментозного метода прерывания НБ в данном исследовании составила 100 % – у всех пациенток при сонографическом обследовании во время третьего визита на 10–14-й день не было зарегистрировано остатков плодного яйца в полости матки. Переносимость данного метода среди пациенток признана «хорошей» у 76,7 % женщин, «удовлетворительной» – у 23,3 %. Средняя продолжительность кровопотери при медикаментозном прерывании неразвивающейся беременности составила 13,2±2,9 дня. Экспуль-сия плодного яйца у большинства обследуемых (93 %) происходила после приема мизопростола. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент безосложнённого прерывания патологической беременности. Так, гематометра встречалась у 13,4 % обследованных, формирование плацентарного полипа – у 3,3 % женщин (табл. 1), данные состояния потребовали медикаментозной коррекции и назначения утеротоников. У 8,3 % женщин наблюдалась симптоматика острого эндометрита в постабортном периоде, потребовавшая антибактериальной терапии.

В дальнейшем всем женщинам в постабортном периоде было проведено комплексное исследование в середине секреторной фазы цикла (на 19–23-й день менструального цикла). Оценке подлежали переносимость принимаемых препаратов, а также их влияние на состояние эндометрия и клинические эффекты.

В ходе обследования было выявлено, что большая часть пациенток, принимавших гормональные препараты, оценивали свое состояние как хорошее и удовлетворительное. Среди ультразвуковых критериев оценки со- стояния эндометрия было выявлено достоверное увеличение показателя его толщины у женщин, отказавшихся от приема гормональных препаратов. В данной группе исследуемых толщина эндометрия составила 16,3±3,1 мм, тогда как на фоне приема комбинированного орального контрацептива (КОК) данный показатель находился на уровне 10,4±3,2 мм, а при приеме дидрогестерона – 12,1±2,4 мм. При этом без дополнительной дотации стероидов значительно изменялся и тип эндометрия. Так, в группе, не принимавшей гормональных препаратов в постабортном периоде, в 75 % случаев эндометрий был пролиферативного типа на 19–23-й день менструального цикла (табл. 1). У 58 % женщин уже отмечалась гиперплазия эндометрия, у 25 % имелись ультразвуковые признаки его очагового изменения – формирование полипа эндометрия. При приеме гормонального контрацептива признаки пролиферативного типа эндометрия выявлялись только в 4 % случаев, а секреторного – в 96 %, что и соответствовало реальной фазе менструального цикла при проведении исследования. При приеме в качестве гормональной реабилитации чисто гестагенного препарата секреторные признаки трансформации эндометрия обнаруживались у всех пациенток данной группы; также у всех пациенток определялось полноценное желтое тело в яичнике.

Наличие желтого тела в середине фазы секреции в группе без гормональной терапии у женщин в постабортном периоде определялось лишь в 33 % случаев, тогда как наличие доминантного фолликула, часто с признаками персистенции фолликула, – в 67 % случаев. Таким образом, несоответствие ультразвуковых признаков реальной фазе менструального цикла отмечалось у 75 % женщин, не принимавших гормональных препаратов в постабортном периоде, а также у одной женщины (4 %), принимавшей комбинированный гормональный контрацептив, что, вероятно, может быть обусловлено нарушением режима применения назначенного препарата. В группе принимавших чисто гестагенный препарат сонографическая картина половых органов соответствовала секреторной фазе менструального цикла.

Таблица 1

Table 1

Особенности течения постабортного периодапосле фармакологического прерывания неразвивающейся беременности раннего срока на фоне приема различных гормональных препаратов

Characteristics of the post-abortion period after pharmacological termination of an early non-developing pregnancy under various hormonal drugs

Показатель Parameter	Исходное состояние (после аборта на 10–14-й день), n=60 Baseline (10–14 days after abortion), n=60	На 19–23-й день 2-го менструального цикла 19–23 days of the 2nd menstrual cycle
		Без гормональной реабилитации, n=12 Without hormonal therapy, n=12	На фоне КОК, n=23 COC therapy, n=23	На фоне гестагена, n=25 Gestogen therapy, n=25
Переносимость препаратов Drug tolerance
Хорошая High tolerability Удовлетворительная Satisfactory tolerability Плохая Low tolerability	-	5 (42 %) 6 (50 %) 1 (8 %)	12 (52 %) 10 (44 %) 1 (4 %)	14 (56 %) 9 (36 %) 2 (8 %)
Характеристика состояния эндометрия Endometrium state
Толщина, M±SD, мм Thickness, M±SD, mm	11,5±4,3	16,3±3,1*	10,4±3,2	12,1±2,4
Пролиферативный тип Proliferative type	49 (82 %)	9 (75 %)	1 (4 %)	0 (0)
Секреторный тип Secretory type	11 (18 %)	3 (25 %)	22 (96 %)	25 (100 %)
Наличие патологии эндометрия Endometrial pathology
Гематометра Hematometra	8 (13 %)	2 (17 %)	0 (0)	1 (4 %)
Полип эндометрия Endometrial polyp	2 (3 %)	3 (25 %)	0 (0)	0 (0)
Гиперплазия эндометрия Endometrial hyperplasia	9 (15 %)	7 (58 %)	1 (4 %)	0 (0)
Строение яичника Follicle constitution
Доминантный фолликул Leading follicle		8 (67 %)	1 (4 %)	0 (0)
Желтое тело Corpus luteum		4 (33 %)	0 (0)	25 (100 %)

Примечание. * – достоверное отличие от показателей исходного состояния (р≤0,05).

Note. ^* – the differences are significant compared with the initial state (p≤0.05).

При исследовании показателей гемостаза в постабортном периоде у женщин на фоне применения мифепристона и мизопростола (исходное состояние) выявлялись признаки активации как тромбоцитарного, так и коагу- ляционного звеньев, обусловленные непосредственным действием препаратов, применяемых с целью прерывания беременности, а также наличием влияния самой НБ. В этот период отмечалось снижение общего количе- ства тромбоцитов, вызванное кровопотерей, при этом увеличивалась степень и сокращалось время их агрегации. Наблюдался общий рост тромботического потенциала крови и ак- тивация фибринолиза, выражавшаяся в возрастании уровня РФМК, выходящего за пределы референтных значений (до 5,25±1,6 г/л) (табл. 2).

Таблица 2

Table 2

Состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза у женщин на фоне гормональной постабортной реабилитации

Coagulation and platelet hemostasis in women under hormonal postabortion therapy

Показатель Parameter	Исходное состояние (после аборта на 10–14-й день), n=60 Baseline (10–14 days after the abortion), n=60	На 19–23-й день 2-го менструального цикла 19–23 days of the 2nd menstrual cycle
		Без гормональной реабилитации, n=12 Without hormonal therapy, n=12	На фоне КОК, n=23 COC therapy, n=23	На фоне гестагена, n=25 Gestogen therapy, n=25
Тромбоцитарное звено Thrombocyte link
Тромбоциты, ×109/л Thrombocytes, ×109/l	207,7±49,1	237,0±69,3	282,2±41,4	265,4±58,2
Агрегация тромбоцитов, с Platelet aggregation, sec	14,5±2,0	17,3±3,1*	13,8±1,8	15,7±4,1
СА, отн. ед. CA, rel. units	6,8±1,8	4,2±2,1*	6,5±1,9"	5,1±2,3
tМРА, с tМРА, s	19,2±11,7	24,0±13,4*	16,3±8,9"	20,4±8,8
МРА, отн. ед. МРА, rel. units	12,9±7,9	15,3±6,9	19,6±2,0*	10,4±1,9#
tМА, с tМА, sec	225,3±6,9	268,0±16,2	200,7±18,6	273,9±7,4#
Коагуляционное звено Coagulation link
АВР, с ART, sec	102,4±18,3	107,6±18,2	86,4±17,9*"	105,7±16,1#
АЧТВ, с APTT, sec	29,4±3,2	31,2±3,3	28,2±4,0	29,6±4,0
ТВ, с TT, sec	15,6±1,4	16,1±2,4	14,7±1,6	15,2±1,4
РФМК, г/л SFMC, g/l	5,25±1,6	2,8±0,8*	6,4±3,2"	3,1±1,2#

Примечание. * – достоверное отличие от показателей исходного состояния (р≤0,05); " – достоверное отличие от показателей группы женщин, не принимавших гормональных препаратов (р≤0,05); # – достоверное отличие от показателей группы женщин, принимавших в постабортном периоде комбинированный гормональный контрацептив (р≤0,05).

Note. * – the differences are significant compared with the indicators of the initial state (p≤0.05); " – the differences are significant compared with the indicators of women who did not take hormonal drugs (p≤0.05); # – the differences are significant compared with the indicators of women who took combined hormonal contraceptives during the post-abortion period (p≤0.05).

Через месяц при отсутствии приема гормональных препаратов отмечалась положительная динамика в восстановлении показателей системы гемостаза. Так, уровень тромбоцитов увеличился на 14,1 %; время их агрегации возросло на 19,3 % и достигло нормативных показателей (с 14,5±2,0 до 17,3±3,1 с, р≤0,05); степень агрегации тромбоцитов сократилась в 1,6 раза (с 6,8±1,8 до 4,2±2,1 отн. ед., р≤0,05). На 15,7 % увеличился размер образующихся тромбоцитарных агрегатов и на 25 % возросло время образования максимальных тромбоцитарных агрегатов, что связано с включением в процесс агрегации молодых тромбоцитарных клеток, больших по размеру, но не вполне активных. В коагуляционном звене также отмечалась стабилизация показателей: прирост АВР на 4,8 %, возрастание АЧТВ на 6,1 % (с 29,4±3,2 до 31,2±3,3 с), снижение концентрации РФМК в плазме крови почти в 2 раза. Поскольку в данной группе чаще отмечались нарушение цикла, внутрима-точная и яичниковая патология (табл. 1), то прием гормональных препаратов является необходимым условием для полноценного восстановления гипоталамо-гипофизарно-яични-ковой регуляции и регенерации эндометрия.

При сравнительном анализе состояния тромбоцитарного звена гемостаза у женщин, получавших в постабортном периоде гормональные препараты, определялась преимущественная его активация на фоне приема КОК в сравнении с показателями на фоне чистого гестагена. Так, время агрегации при приеме КОК увеличилось на 4,8 % в сравнении с состоянием после прерывания беременности и на 20,2 % в сравнении с показателями группы, не принимавшей гормональных препаратов (17,3±3,1 против 13,8±1,8 с, р≤0,05). Ускорение агрегации в группе, принимавшей чистые гестагены, составило 9,2 % в сравнении с показателями группы, не принимавшей гормональных препаратов (табл. 2). Степень агрегации тромбоцитов у женщин, принимавших комбинированный контрацептив, увеличилась в 1,5 раза (с 4,2±2,1 до 6,5±1,9 отн. ед., р≤0,05), а у принимавших чистый гестаген – лишь на 21,4 % (с 4,2±2,1 до 5,1±2,3 отн. ед.). Отмечалось значительное увеличение (с 15,3±6,9 до

19,6±2,0 отн. ед.) размера максимальных тром-боцитар ных агрегатов, образующихся на фоне приема КОК, при этом время их образования уменьшилось на 32 % (с 24,0±13,4 до 16,3±8,9 с, р≤0,05).

При оценке коагуляционного звена гемостаза было выявлено, что степень его активации в большей степени выражена у женщин, применявших комбинированный гормональный препарат в постабортном периоде. Так, сокращение активированного времени рекальцификации в данной группе составило 19,7 % (86,4±17,9 против 107,6±18,2 с, р≤0,05), тромбинового времени – 8,7 %, активация фибринолиза, которая выражалась в увеличении концентрации РФМК, возросла в 2,3 раза (с 2,8±0,8 до 6,4±3,2 г/л, р≤0,05) в сравнении с группой женщин, не применявших гормональных препаратов в постабортном периоде. У женщин, принимавших чистый гестаген, прирост концентрации РФМК был выражен в меньшей степени и составил 10,7 % (с 2,8±0,8 до 3,1±1,2 г/л) в сравнении с женщинами без гормональной реабилитации, а в сравнении с женщинами, принимавшими КОК, уровень РФМК был ниже в 2,1 раза (3,1±1,2 против 6,4±3,2 г/л, р≤0,05). На фоне приема гестагена также отмечалось в меньшей степени выраженное сокращение тромбинового времени – на 5,6 %, в сравнении с группой, не принимавшей гормональных препаратов. Сокращение АВР также было выражено в меньшей степени – 107,6±18,2 против 105,7±26,1 с, при этом уровень АВР был выше на 22,3 % в сравнении с показателями группы женщин, применявших КОК (105,7±16,1 против 86,4±17,9 с, р≤0,05).

Заключение. Таким образом, прием гормональных препаратов в постабортном периоде вызывает активацию системы гемостаза, повышая риск развития тромбогеморрагических осложнений. Необходимо также отметить, что изменения только некоторых показателей: времени агрегации тромбоцитов и уровня РФМК – выходили за пределы референсных границ, остальные же показатели изменялись в рамках физиологической нормы, что клинически не проявляется развитием тяжелых, угрожающих жизни состояний, но тре- бует от клиницистов внимания к их изменениям и готовности при необходимости к их коррекции.

Учитывая клиническую необходимость применения гормональных препаратов в постабортном периоде при неразвивающейся беременности, препаратом выбора, в меньшей степени оказывающим влияние на систему гемостаза, может являться дидрогестерон. Перспективой дальнейшего изучения данной темы может явиться определение оптимального срока его назначения и разработка методов коррекции обнаруживаемых сдвигов в системе гемостаза.