Клинико-патогенетические аспекты ишемической болезни сердца, осложненной сердечной недостаточностью

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что в 2002 году в России насчитывалось 8,1 миллионов человек с признаками хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1]. В 2003 году декомпенсация стала причиной госпитализации в кардиологические отделения каждого второго больного (49%), а ХСН фигурировала в диагнозе у 92% госпитализированных больных [2].

Частота развития ХСН удваивается каждое десятилетие. Однолетняя смертность больных с клинически выраженной декомпенсацией достигает 26-29% [3].

Патогенез ХСН представляет собой сложный каскад гемодинамических, нейрогумо-ральных и молекулярно-генетических реакций [4-7], каждая из которых, играя отдельную роль и взаимодействуя с остальными, способствует прогрессированию заболевания. Разра- ботка новых способов диагностики и прогнозирования течения ХСН с привлечением комплекса информативных показателей позволит значительно усовершенствовать лечебную тактику, улучшить качество жизни пациентов и снизить процент летальных исходов.

Целью настоящего исследования явилось определение нейрогуморальных и генетических детерминант развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС.

Материал и методы

С целью изучения патогенетических аспектов развития ХСН обследовано 239 человек в возрасте от 40-78 лет (средний возраст 58,5±1,2 лет). Все пациенты – мужчины, находившиеся на стационарном лечении в кардиологических отделениях г. Ростов-на-Дону. Все больные ИБС были сопоставимы по возрасту, полу, величине функционального класса (ФК) стенокардии и ХСН. Средняя продолжительность ИБС составила 4,2±3,8 лет, ХСН – 1,7±1,9 лет.

Клинический диагноз ИБС и ХСН всем пациентам был установлен на основании общепринятых критериев и подтвержден при комплексном обследовании, включающем велоэрго-метрию, суточное ЭКГ-мониторирование, эхокардиографию, дистанцию шестиминутной ходьбы в условиях специализированного стационара.

Определение концентрации нейрогормонов и генотипирование выполнено у 100 человек однократно при госпитализации в стационар в контрольной группе здоровых лиц (10 человек), двух группах сравнения: с гипертонической болезнью (ГБ) (10 обследованных) и ИБС без клинических проявлений ХСН (20 обследованных) и трех основных группах ИБС, осложненной ХСН II-IV ФК (60 обследованных).

Критериями исключения больных из исследования являлись: инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев от начала исследования; уровень систолического АД 140 мм. рт. ст. и выше и/или диастолического 90 мм. рт. ст. и выше (кроме группы сравнения с ГБ); мерцательная аритмия; сахарный диабет; инсульт любой этиологии менее чем за 6 месяцев от начала исследования.

Исследование выполнено в соответствии с требованиями GCP и его проведение одобрено локальным независимым этическим комитетом при Ростовском государственном медицинском университете. Всеми пациентами подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка полученных дан- ных выполнялась с использованием программ "Microsoft Ехсеl 7.0" и "Statistica for Windows 6.0". Для непрерывных переменных достоверность различий оценивали по t-критерию Стъюдента, если признак характеризовал частоту явления, использовали критерий χ2. Статистические данные представлены в виде М±m. Достоверным считали уровень значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В укоренившихся представлениях о патогенезе ХСН нейрогуморальным системам всегда отводилась роль компенсаторных механизмов, постепенно теряющих свое предназначение по мере прогрессирования заболевания. На сегодняшний день доказано, что главенствующая роль в развитии ХСН принадлежит нейрогу-моральным нарушениям [4,6]. Однако вопрос о приоритетных нейрогормональных системах, ответственных за развитие сердечной недостаточности остается дискутабельным.

Результаты исследования уровней нейрогормонов представлены в таблице 1.

Ангиотензин II (АII) является ключевым компонентом ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (РААС) [8,9]. В настоящем исследовании отмечено, что у всех наблюдаемых больных отмечалось снижение уровня циркулирующего АII по сравнению с здоровыми (р<0,05). При этом закономерно самые низкие значения АII зарегистрированы у больных ИБС без ХСН, что может свидетельствовать о высокой активности локального (тканевого) АII, синтезируемого кардиомиоцитами без участия ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), при бессимптомной дисфункции левого желудочка. Выявленный на фоне декомпенсации IV ФК достоверный рост показателя так и не превысил контрольных значений, что не позволяет рассматривать его в качестве маркера тяжести течения ХСН.

Полученные в работе данные противоречат большинству исследований, в которых содержание циркулирующего АII при тяжелой ХСН однозначно увеличивалось по сравнению с здоровыми лицами [10]. Указанные противоречия при клинически выраженной ХСН, по нашему мнению, могут быть связаны с небольшим количеством наблюдений, значительной вариабельностью индивидуальных значений АII, а также с различиями в длительности заболевания.

Обсуждаемые изменения концентрации циркулирующего АII не позволяют представить полную картину состояния РААС у больных

Таблица 1

Группы	N	АП (пкг/мл)	АЛД (пкг/мл)	ЭТ-1 (фм/мл)	N-проМНП (фм/мл)	ФНО-а (пкг/мл)
Контроль	10	229,1+12,2	144,7+10,4	0,1+0,02	505,6+26,9	28,4+2,9
ГБ+ХСН 0	10	187,2+13,2*	85,4+8,1*	0,2+0,03*	549,8+27,8	32,6+4,6
ИБС+ХСН0	20	109,0+6,6 *v	88Д±7,4 *	1,0+0,1 *v	626,7±27,9 *	22,8+2,3
ИБС+ХСН II	24	117,9+8,3 *v	91Д±8?0 *	1,5+0,2 *Vo	1181,9+41,2 *Vo	34,7+3,1 О
ИБС+ХСН III	24	142,6+11,3 *Vo	86,7±5,9 *	2,2+0,2 *Vo#	1876,0+60,4 *v°#	48,5+2,9 *Vo#
ИБС+ХСН IV	12	154,2+14,1 *o#	210,7+13,1 * Vo # 0	2,9+0,3 *v°#	4241,8+127,9 *Vo#0	34,7+4,1 O 0

Примечание:

N - количество обследованных; * - р<0,05 с контролем; V - р<0,05 с ГБ+ХСН 0; ° - р<0,05 с ИБС+ХСН 0; # - р<0,05 с ИБС+ХСН II; ◊ - р<0,05 с ИБС+ХСН III;

Концентрация нейрогормонов в плазме крови у больных ИБС

ИБС, осложненной ХСН, без анализа секреции другого ее эффектора – альдостерона (АЛД).

Выяснено, что значения показателя в группах сравнения и основных группах ИБС с II-III ФК ХСН практически не отличались и были достоверно снижены по сравнению с здоровыми лицами в среднем на 60%. Максимальный уровень альдостерона зарегистрирован у больных с самой тяжелой ХСН IV ФК, который превысил контрольные значения в 1,5 раза (р<0,05).

Указанные особенности секреции циркулирующего альдостерона свидетельствуют об «отставании» его активации от прогрессирующего увеличения тяжести ХСН, которое нивелируется только при выраженной декомпенсации у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

Приведенные результаты, по нашему мнению, подтверждают многочисленные литературные данные, что функционирование РААС при развитии и прогрессировании ХСН определяется активностью локального альдостерона, синтезируемого кардиомиоцитами. Только на фоне выраженной декомпенсации циркулирующее звено альдостерона обеспечивает контроль за ремоделированием сердца.

Одним из ключевых звеньев сердечно-сосудистого континуума является эндотелиальная дисфункция, которой отводится ведущее место в патогенезе ХСН [11].

Анализ изменений концентрации эндотели-на-1 (ЭТ-1) в группах наблюдения показал, что у здоровых лиц данный нейрогормон присутствует в плазме периферической крови в небольших количествах. Возникновение ИБС без клинических проявлений ХСН сопровождается его достоверным ростом. Причем, у больных ИБС, начиная со стадии бессимптомной дисфункции ЛЖ, концентрация эндотели-на-1 статистически значимо возрастала, достигая максимального уровня при III и IV ФК ХСН, и, соответственно, в 20-30 раз превысила контрольные значения.

Таким образом, для эндотелина-1 при развитии ИБС характерно раннее повышение активности, прогрессирующее по мере увеличения тяжести ХСН.

Основным фактором, противостоящим РААС, симпато-адреналовой системе и вазопрессину является система натрийуретических пептидов, наиболее важную роль в которой играет мозговой натрийуретический пептид (МНП) [12-14]. Существует предположение, что концентрация в плазме N-концевого предшественника МНП (N-проМНП) является более надежным маркером ранней дисфункции миокарда, чем уровень собственно МНП [15,16].

Проведенный анализ показал, что в основных группах наблюдения с ИБС нарастание

ФК ХСН сопровождалось прогрессивным увеличением концентрации N-проМНП. У пациентов с IV ФК ХСН отмечался значительный рост показателя до значений, в 8 раз превышающих уровень здоровых лиц и в 2 раза – III ФК ХСН.

Таким образом, у больных ИБС концентрация в плазме предшественника МНП имеет достоверную зависимость от ФК ХСН. Определение в плазме крови концентрации N-концевого предшественника МНП является надежным диагностическим маркером ХСН у больных ИБС.

В дополнение к нейрогуморальной концепции патогенеза ХСН получила распространение теория цитокиновой активации, признанными маркерами которой считаются провоспалитель-ные цитокины и, в первую очередь, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) человека [17].

В проведенном нами исследовании статистически значимое повышение содержания ФНО-α зарегистрировано только в группе ИБС с III ФК ХСН. Развитие IV ФК ХСН привело к достоверному уменьшению концентрации ФНО-α до значений контрольной группы. Снижение концентрации ФНО-α в сыворотке крови больных с тяжелой ХСН может быть обусловлено возросшим уровнем интерлейкина-6, который значительно увеличивает количество рецепторов к ФНО-α. Дефицит ФНО-α на ранних стадиях заболевания и при манифестированной ХСН позволяет прогнозировать тяжелое течение заболевания, неблагоприятный прогноз и требует проведения специфической «цитокиновой» терапии.

Подводя итог разделу, посвященному оценке нейрогуморальной регуляции кровообращения у пациентов с ИБС, осложненной ХСН, необходимо отметить, что активация отдельных ней-рогуморальных систем происходит на разных стадиях декомпенсации. Отмечено, что для одних нейрогоромов – N-проМНП и эндотелина-1 характерно раннее повышение активности, нарастающее по мере увеличения тяжести ХСН, для других – альдостерона и ФНО-α присуще некоторое «отставание» активации, которое нивелируется только при III и IV ФК ХСН.

Широкое внедрение в клиническую практику комплексного определения в плазме крови концентрации ангиотензина II, альдостерона, эндотелина-1, N-концевого предшественника МНП и ФНО-α человека позволит значительно сократить время обследования больных с подозрением на ХСН в сложных дифференциально-диагностических ситуациях.

Последнее десятилетие XX века стало временем бурного внедрения молекулярно-генетических методов исследования в кардиологию. Идентифицирован полиморфизм десятков генов, претендующих на роль генетических маркеров ХСН, и, в первую очередь, основных компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС): гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), гена ангиотензиногена (АТГ) и гена рецепторов 1 типа ангиотензина II (АТР1) [5, 7, 18, 19].

В настоящей работе распределение генотипов различных генов РАС во всех обследованных группах соответствовало равновесию Харди-Вайнберга, а частота встречаемости аллелей была аналогичной популяциям западно-европейских стран.

Сравнительный анализ распределения частот встречаемости генотипов и аллелей гена АПФ показал, что достоверных различий между всеми группами наблюдения получено не было (табл. 2). Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии зависимости между степенью тяжести ХСН и ID полиморфизмом гена АПФ у больных ИБС.

При анализе частоты встречаемости генотипов в каждой из групп наблюдения выявлено преобладание ID генотипа гена АПФ как в контроле, так и в двух группах сравнения с ГБ и ИБС без ХСН и основных группах ИБС, осложненной ХСН II-III ФК. Полученные результаты подтверждают отсутствие ассоциации ID полиморфизма гена АПФ с риском развития и прогрессирования сердечной недостаточности у пациентов с ИБС.

В доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют сведения об ассоциации М235Т полиморфизма гена АТГ с ХСН. В таблице 3 представлена частота генотипов и аллелей гена АТГ в группах наблюдения. Частота ММ, МТ и ТТ генотипов статистически значимо не отличалась между контролем, двумя группами сравнения и основными группами обследованных. При раздельном анализе каждой из включенных в исследование групп необходимо отметить пятикратное снижение гомозигот по Т аллелю среди здоровых лиц по сравнению с М гомозиготами, сопровождающееся достоверным изменением соотношения М и Т аллелей. Можно только предположить, что М аллель гена АТГ оказывает защитную роль в развитии ИБС. Однако, представленные результаты не позволяют считать структурный полиморфизм гена АТГ значимым в развитии ХСН у больных ИБС.

Таблица 2

Группы	N	Генотип						Аллель
		II		ID		DD		I	D
		п	част	п	част	п	част	част	част
Контроль	10	3	0,30	7	0,70 *	0	0,00	0,65	0,35
ГБ+ХСН 0	10	2	0,20	7	0,70 *	1	0,10°	0,55	0,45
ИБС+ХСН0	20	4	0,20	13	0,65 *	3	0,15 °	0,53	0,47
ИБС+ХСН II	25	7	0,28	14	0,56 *	4	0,16°	0,56	0,44
ИБС+ХСН III	25	4	0,16	14	0,56 *	7	0,28°	0,44	0,56
ИБС+ХСН IV	10	3	0,30	5	0,50	2	0,20	0,55	0,45

Примечание:

N – количество обследованных; n – число обследованных с данным генотипом; част – частота;

* – р<0,05 с II генотипом; ° – р<0,05 с ID генотипом

Таблица 3

Группы	N	Генотип						Аллель
		ММ		МТ		ГТ		М	Г
		п	част	п	част	п	част	част	част
Контроль	10	5	0,50	4	0,40	1	0,10 *	0,70	0,30 *
ГБ+ХСН 0	10	4	0,40	3	0,30	3	0,30	0,55	0,45
ИБС+ХСН 0	20	5	0,25	8	0,40	7	0,35	0,45	0,55
ИБС+ХСН II	25	6	0,24	16	0,64 *	3	0,12°	0,56	0,44
ИБС+ХСН III	25	10	0,40	12	0,48	3	0,12 *°	0,64	0,36
ИБС+ХСН IV	10	2	0,20	5	0,50	3	0,30	0,45	0,55

Примечание:

част - частота; * - р<0,05 с ММ генотипом; ° - р<0,05 с МТ генотипом; ♦ - р<0,05 с М аллелем.

Распределение частот генотипов и аллелей гена АПФ у больных ИБС

Распределение частот генотипов и аллелей гена АТГ у больных ИБС

Лица без заболеваний сердечно-сосудистой системы и пациенты с ИБС были типированы на полиморфный маркер А1166С гена АТР1 (таблица 4). Как видно из полученных данных, по частоте встречаемости АА, АС и СС генотипов, А и С аллелей все основные группы больных ИБС, осложненной ХСН, достоверно не отличались от контроля и двух групп сравне- ния. Кроме того, не выявлено статистически значимых различий между пациентами с II-IV ФК ХСН на фоне ИБС.

Необходимо отметить, что СС генотип в обследованных группах или отсутствовал (в группе ГБ+ХСН 0), или встречался только у одного пациента (в группе контроля, ИБС+ ХСН 0, ИБС+ХСН II, ИБС+ХСН IV). В связи

Таблица 4

Группы	N	Генотип						Аллель
		АА		АС		сс		А	С
		п	част	п	част	п	част	част	част
Контроль	10	4	0,40	5	0,50	1	0,10°	0,65	0,35
ГБ+ХСН 0	10	4	0,40	6	0,60	0	0,00	0,70	0,30 *
ИБС+ХСН 0	20	12	0,60	7	0,35	1	0,05 *°	0,78	0,22 *
ИБС+ХСН II	25	8	0,32	16	0,64 *	1	0,04 *°	0,64	0,36
ИБС+ХСН III	25	9	0,36	14	0,56	2	0,08 *°	0,64	0,36
ИБС+ХСН IV	10	6	0,60	3	0,30	1	0,10 *	0,75	0,25 *

Примечание:

част - частота; * - р<0,05 с АА генотипом; ° - р<0,05 с АС генотипом; ♦ - р<0,05 с А аллелем

Распределение частот генотипов и аллелей гена АТР1 у больных ИБС

с чем, полученные достоверные различия частот встречаемости АС и СС генотипов, а также А и С аллелей гена АТР1 в каждой из указанных групп наблюдения нельзя считать убедительными.

Таким образом, в настоящем исследовании не выявлено связи между полиморфизмом гена АТР1 и риском возникновения и прогрессирования ХСН у больных ИБС.

В целом, проведенный анализ структурных полиморфизмов генов РАС не подтвердил участия ID полиморфизма гена АПФ, М235Т полиморфизма гена АТГ и А1166С полиморфизма гена АТР1 в развитии и прогрессировании ХСН у больных ИБС. Вероятно, полученные данные связаны с небольшим количеством наблюдений в обсуждаемых группах.

Выводы

• 1.    На разных этапах прогрессирования хронической сердечной недостаточности у боль-

• ных ИБС имеется определенная последовательность активации отдельных нейрогумо-ральных систем.

• 2.    ID полиморфизм гена ангиотензин-пре-вращающего фермента, М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена и А1166С полиморфизм гена рецепторов 1 типа ангиотензина II не являются значимыми в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

Повышение активности мозгового натрийуретического пропептида и эндотелина-1 начинается со стадии бессимптомной дисфункции левого желудочка и нарастает по мере увеличения тяжести хронической сердечной недостаточности.

Для альдостерона и фактора некроза опухо-ли-а характерно некоторое «отставание» активации, которое нивелируется только при III и IV функциональных классах ХСН.