Когнитивные нарушения у пациентов с хронической болезнью почек в додиализном периоде

• ¹ Вв едение. Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает одну из лидирующих позиций среди хронических неинфекционных патологий и находится в числе самых значимых проблем современного здравоохранения. К 2040 г. ХБП окажется на пятом месте среди наиболее частых причин сокращения продолжительности жизни во всем мире [1]. По мировым данным, глобальная распространенность ХБП в общей популяции в среднем составляет 14,4% [2, 5], что сопоставимо с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, ожирение [3, 5]. В РФ признаки ХБП отмечаются у 36% населения в возрасте старше 60 лет, у 16% лиц трудоспособного возраста, а при наличии у них сердечно-сосудистых заболеваний — в 26% случаев [3, 5].

В последнем пересмотре (2019 г.) клинических рекомендаций ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society) по коррекции дислипидемий и снижению сердечно-сосудистого риска (ССР) в клинической практике наличие ХБП и уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) отнесены к независимым критериям, определяющим категорию ССР пациента [4]. Структурные и функциональные патологические перестройки церебрального сосудистого русла при ХБП могут быть объяснены воздействием «традиционных» (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение) и «специфических» для ХБП факторов цереброваскулярного риска (эндотелиальная дисфункция, нарушение фосфорно-кальциево-го обмена, кальцификация сосудистой стенки и недостаток фактора klotho, гипергомоцистеинемия, β2-микроглобулинемия, накопление уремических токсинов, анемия, дисфункция форменных элементов крови, оксидативный стресс, хроническое воспаление и др.) [5–7]. Считается, что цереброваскулярные заболевания среди пациентов с ХБП встречаются, как минимум, в 2 раза чаще по сравнению с общей популяцией и потенциально определяют сердечнососудистый прогноз и риск развития когнитивных нарушений (КН) у пациентов с ХБП, как в додиализный, так и в диализный период [8–11]. По данным систе-

матического обзора и мета-анализа, проведенного T. Etgen с соавт. в 2012 г., ХБП является независимым соматическим фактором риска развития КН [12].

Цель: исследование когнитивного статуса больных в додиализном периоде в зависимости от стадии ХБП и категории ССР пациентов.

Материал и методы. Обследовали 98 пациентов с ХБП в додиализном периоде, находившихся на амбулаторном лечении с января по ноябрь 2019 г. в урологическом центре поликлиники № 3 Приволжского окружного медицинского центра ФМБА России и на стационарном лечении в нефрологическом отделении ГБУЗ НО «НОКБ им. Н. А. Семашко». Диагноз ХБП и стадия ХБП устанавливались нефрологом согласно критериям клинических рекомендаций Научного общества нефрологов России (НОНР) и Международной классификации болезней 10-го пересмотра (табл. 1).

Для диагностики и определения стадии ХБП производился расчет СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration), учитывающей расу, пол, возраст, показатель креатинина сыворотки крови и считающейся наиболее точной для взрослого населения [13].

Включение пациентов осуществляли методом сплошной выборки. Критериями включения являлись: возраст больных от 18 до 65 лет (средний возраст 47,1±11,2 года), стаж ХБП не менее 1 года, способность понимать обращенную речь и выполнять инструкции.

Критериями исключения служили: терминальная стадия ХБП и получение заместительной почечной терапии, наличие клинически выраженного депрессивного синдрома, прием препаратов, которые потенциально могли бы изменить когнитивный статус (седативные препараты, транквилизаторы, нейролептики и др.), а также наличие нейродегенератив-ных заболеваний, потенциально приводящих к КН (болезнь Альцгеймера, Паркинсона и др.). Кроме того, из исследования исключены пациенты с ХБП, имевшие другие факторы непочечного происхождения, признанные клиническими рекомендациями ESC/EAS важными в формировании сердечно-сосудистого риска, а именно: наличие в анамнезе обследуемых перенесенного острого коронарного синдрома, стабильной стенокардии, чреcкожного коронарного вмешательства, коронарного шунти-

Таблица 1

Период	Стадия ХБП		Уровень СКФ (мл/мин/1,73 м2)
	С 1	Высокая или оптимальная	≥90 при наличии структурного или функционального повреждения почек, определяемого в течение 3 и более месяцев
Додиализный период ХБП	С 2	Незначительно сниженная	60–89
	С 3а	Умеренно сниженная	45–59
	С 3б	Существенно сниженная	30–44
	С 4	Значительно сниженная	15–29
Диализный период ХБП (заместительная почечная терапия)	С 5	Терминальная почечная недостаточность	<15

П р и м еч а н и е : ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 2

Риск	Критерии
Экстремальный	/ сочетание АССЗ с СД 2-го типа и/или семейной гиперхолестеринемией; ^ или два сердечно-сосудистых осложнения в течение двух лет у пациента с АССЗ, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л
Очень высокий	/ документированное сердечно-сосудистое заболевание клинически или по результатам обследования (перенесенный ОКС, стабильная стенокардия, ЧКВ, КШ или другие операции на артериях, инсульт/ТИА, атеросклероз периферических артерий); / значимая атеросклеротическая бляшка по данным коронарной ангиографии/КТ (стеноз >50% в двух коронарных артериях) или дуплексное сканирование сонных артерий (стеноз (ы) >50%); / СД +поражение органов-мишеней +>3 факторов риска, а также раннее начало СД 1-го типа с длительностью >20 лет; ^ выраженнаяХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73м 2 ; (ХБП С4*) ^ оценка риска по шкале SCORE >10%; ^ семейная гиперхолестеринемия +сердечно-сосудистое заболевание или фактор риска
Высокий	^ значимо выраженный фактор риска — общий холестерин 8 ммоль/л, и/или ХС ЛНП>4,9 ммоль/л, и/или АД >180/110 мм рт. ст.; ^ семейная гиперхолестеринемия без ФР; ^ СД без поражения органов-мишеней, СД >10 лет или с факторами риска; ^ умереннаяХБП с сКф 30-59 мл/мин/1,73м 2 ; (ХБП С3а и С3б*); ^ оценка риска по шкале SCORE 5-10%; ^ гемодинамически незначимый атеросклероз некоронарных артерий (стеноз (ы) 25-49%)
Умеренный	^ молодые пациенты (СД 1 -го типа — моложе 35 лет, СД 2-го типа — моложе 50 лет) с длительностью течения СД <10 лет без поражения органов-мишеней и ФР; ^ оценка риска по шкале SCORE 1-5%;
Низкий	^ оценка риска по шкале SCORE <1 %

П р и м еч а н и е : АССЗ — атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание; СД — сахарный диабет; ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ОКС — острый коронарный синдром; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; КШ — коронарное шунтирование; ТИА — транзиторная ишемическая атака; КТ — компьютерная томография; ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; * — комментарии авторов.

Классификация хронической болезни почек по уровню скорости клубочковой фильтрации (адапт. по Клиническим рекомендациям Ассоциации нефрологов России, 2019 [3, 5])

Современные категории и критерии сердечно-сосудистого риска

(Рекомендации ESC/EAS по коррекции дислипидемий и снижению сердечно-сосудистого риска в клинической практике, 2019 [4])

рования или других операций на артериях, инсульта, транзиторных ишемических атак; общий холестерин >8 ммоль/л, и/или ХС ЛНП>4,9 ммоль/л, и/или АД>180/110 мм рт. ст., наличие семейной гиперхолестеринемии, сахарного диабета более 10 лет в анамнезе; наличие гемодинамически значимого атеросклероза церебральных артерий [4].

Обследуемые пациенты с ХБП в додиализном периоде были подразделены на три группы соответственно критериям категорий ССР, предложенных Клиническими рекомендациями ESC/EAS (2019) по коррекции дислипидемии и снижению ССР в клинической практике (табл. 2). В 1-ю группу зачислены 32 пациента с низким или умеренным ССР и ХБП стадии С1 или С2 (23 мужчины и 9 женщин, средний возраст 40,2±7,8 года); во 2-ю группу вошли 34 пациента с высоким ССР и ХБП стадии С3а или С3б (21 мужчина и 13 женщин, средний возраст 47,6±11,9 года); 3-ю группу составили 32 пациента с очень высоким ССР и ХБП стадии С4 (19 мужчин и 13 женщин, средний возраст 53,4±10,5 года).

Пациенты в исследованных группах были сопоставимы по полу и возрасту, однако имели разный стаж заболевания, уровень снижения СКФ, уровень образования. Подробная характеристика исследованных групп представлена в табл. 3.

Все пациенты прошли клинико-неврологическое обследование, включавшее сбор жалоб, анамнеза, однократное исследование неврологического и когнитивного статуса.

Для оценки когнитивных функций использовали SAGE-тест (Self-administered Gerocognitive Examination), направленный на выявление легких и умеренных нарушений памяти и мышления. Выбор этого теста обусловлен более высокой специфичностью и чувствительностью исследования по сравнению с более популярным опросником MMSE (специфичность SAGE 95% против 90% MMSE,

Таблица 3

Характеристика включенных в исследование пациентов с хронической болезнью почек в додиализном периоде в зависимости от сердечно-сосудистого риска

Характеристики	1-я группа (пациенты с ХБП С1 или С2 с низким или умеренным ССР), n=32	2-я группа (пациенты с ХБП С3а и С3б с высоким ССР), n=34	3-я группа (пациенты с ХБП С4 с очень высоким ССР), n=32
Возраст (Me [25%;75%]) , лет	40 [32,75; 48,25]	50,5 [36; 58,75]	57 [43,75; 64,25]

Пол

женщины, абс. (%)	9 (28)	13 (38)	13 (41)
мужчины, абс. (%)	23 (72)	21 (62)	19 (59)
Стаж ХБП , (Me [25%; 75%]), лет	2 [1; 3,25]	3 [1; 9]	6 [3; 10]
СКФ , (Me [25%; 75%]), мл/мин/1,73 м2	84 [71,75; 97]	53 [45; 58,5]	22 [18,75; 27,25]

Уровень образования

Высшее, абс. (%)	30 (94)	15 (44)	12 (37,5)
Среднее специальное, абс. (%)	2 (6)	18 (53)	20 (62,5)
Неоконченное среднее образование, абс. (%)	-	1 (3)	-

П р и м еч а н и е : ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

чувствительность 79% против 71% MMSE), а также минимальной возможностью субъективного влияния врача на результат прохождения теста пациентом, что позволило более объективно выявлять даже начальные проявления КН у обследованных больных [14]. SAGE-тест состоит из 12 заданий на ориентацию в месте и времени, название предметов, поиск сходства предметов, счет, память, рисование трехмерной фигуры и часов, оценку словаря пациента, построение последовательности и задание на трансформацию фигуры. Результат теста >20 баллов оценивался как норма; 17–19 баллов — наличие легких КН; 15–16 баллов — наличие умеренных КН; менее 14 баллов — наличие деменции.

Исследование одобрено Этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета и проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации (2013). Все обследуемые пациенты были информированы о целях и сути исследования и дали письменное согласие на участие.

Обработка и статистический анализ данных проведены при помощи программного обеспечения MS Excell 2010 и интегрированной среды разработки RStudio. Исследуемые группы сравнивались попарно. В начале анализа определялся тип распределения исследуемых показателей (применен тест Шапиро — Уилка). Так как распределение отличалось от нормального, для оценки значимости различий применялся непараметрический критерий Ман- на — Уитни, для описания данных использовались медиана и квартильный диапазон. Данные представлены в формате медианы Me и квартилей [Q1; Q3]. Различия считались значимыми при уровне p≤0,05 в исследовании КН у групп с разным уровнем образования. В остальных случаях проводилось множественное сравнение (три группы), поэтому уровень значимости, с учетом поправки Бонферрони, составил p≤0,017.

Результаты. По итогам проведенного исследования, 27 пациентов (26,5%) отметили субъективное снижение концентрации внимания, памяти и трудности мышления. Пациенты часто использовали для описания своего состояния такие дескрипторы, как «туман в голове», «тупость», «ничего в голове не держится», «мысли тугие», отмечали трудности при подборе слов во время разговора, забывчивость и трудности при освоении новых навыков.

В результате объективной оценки когнитивного статуса с применением SAGE-теста у пациентов с ХБП в додиализном периоде КН выявлены уже на ранней стадии заболевания. Нарушения познавательных функций прогрессировали по мере нарастания почечной недостаточности и стажа заболевания. Так, легкие КН выявлены у 22,4% (22 пациентов), умеренные у 16,3% (16 пациентов), деменция у 18,3% (18 пациентов), при этом в 1-й группе сравнения у 62,5% пациентов КН не выявлено; во 2-й группе этот показатель составил 55,9%; в 3-й группе лишь у 9,5% КН не выявлялись (табл. 4).

Таблица 4

Наличие и распределение когнитивных нарушений в зависимости от сердечно-сосудистого риска пациентов и стадии хронической болезни почек в додиализном периоде (при использовании SAGE-теста)

Показатель	1-я группа (пациенты с ХБП С1 или С2 и низким или умеренным ССР); n=32	2-я группа (пациенты с ХБП С3а или С3б и высоким ССР); n=34	3-я группа (пациенты с ХБП С4 и очень высоким ССР); n=32
Субъективные признаки наличия КН (жалобы когнитивного спектра), абс. (%)	4 (12,5)	9 (26,4)	14 (43,7)
Объективные признаки наличия КН (по данным нейропсихологического тестирования), абс. (%)	12 (37,5)	15 (44,1)	29 (90,5)

Окончание табл. 4

Показатель	1-я группа (пациенты с ХБП С1 или С2 и низким или умеренным ССР); n=32	2-я группа (пациенты с ХБП С3а или С3б и высоким ССР); n=34	3-я группа (пациенты с ХБП С4 и очень высоким ССР); n=32
Средний балл SAGE-теста, (Me [25%;75%])	20,0 [19,0–21,3]	17,0 [15,0–20,0]	16,5 [13,8–20,0]
Легкие КН, абс. (%)	8 (25)	8 (23,5)	6 (18,7)
Умеренные КН, абс. (%)	3 (9,3)	4 (11,8)	9 (28,1)
Деменция, абс. (%)	1 (3,1)	3 (8,8)	14 (43,7)
Нет КН, абс. (%)	20 (62,5)	19 (55,9)	3 (9,5)

П р и м еч а н и е : ХБП — хроническая болезнь почек; ССР — сердечно-сосудистый риск; КН — когнитивные нарушения; SAGE-тест — Selfadministered Gerocognitive Examination.

Больше половины (53,4%) пациентов с ХБП в до-диализном периоде, имевшие КН по результатам нейропсихологического тестирования, субъективных расстройств не замечали и, соответственно, не предъявляли жалоб врачу-исследователю.

В ходе нейропсихологического исследования выявлены достоверные различия когнитивного статуса у пациентов с ХБП в додиализном периоде и разным образовательным цензом респондентов. Независимо от стажа заболевания у лиц с высшим образованием деменция выявлялась реже по сравнению с лицами со средним профессиональным образованием ( p≤0,001).

Наибольшие трудности вызывали задания на счет и кратковременную память, поиск общего между двумя предметами, построение последовательности, в то время как ориентация в пространстве и време- ни, функция называния предметов оставались неизменными практически у всех обследуемых.

В целом у пациентов с ХБП в додиализном периоде в первую очередь отмечались нарушения функции памяти, конструктивно-пространственного и логического мышления. Сами же пациенты чаще всего жаловались на трудности при подборе слов во время разговора, при освоении новых навыков, забывчивость, «тугое» мышление.

Полученные в работе данные констатировали наличие КН у пациентов с ХБП уже на ранней стадии заболевания (37,5%). Частота развития КН прогрессировала по мере нарастания почечной недостаточности и стажа заболевания (p≤0,01) и достигала 90,5% в 3-й исследуемой группе (пациенты с ХБП С4 и очень высоким ССР) (рисунок).

Обсуждение . В работе впервые описаны спектр и частота развития КН у пациентов с ХБП в зависимо-

Частота и выраженность когнитивных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек в додиализном периоде

сти от стадии заболевания и новых критериев стратификации ССР предложенных ESC/EAS (2019). Согласно этим критериям, стадия ХБП является одним из факторов, определяющих категорию ССР. В исследование включены пациенты только со «специфическими» для ХБП факторами цереброваскулярного риска и не имевшие других традиционных факторов непочечного происхождения, что принципиально отличало работу в ряду ранее проведенных исследований. Стадия ХБП непосредственно определяла категорию ССР обследованных пациентов.

Результаты, полученные при проведении SAGE-теста, свидетельствовали о высокой вероятности развития КН в данной категории больных (в 57% случаев) и «специфической» роли ХБП в развитии КН. Активный расспрос пациента на предмет наличия когнитивных жалоб без дополнительного применения когнитивных шкал и опросников оказался недостаточным и малоинформативным. Только 26,5% респондентов предъявляли жалобы когнитивного характера. Результаты указывают на необходимость своевременной диагностики КН у пациентов с ХБП в додиализном периоде с использованием скрининговых нейропсихологических шкал (не реже 1 раза в год). Полученные данные согласуются с результатами другого отечественного исследования (Рогова И. В. и др., 2015), в котором КН у пациентов с ХБП додиализной стадии выявлялись у 68,6% пациентов [8].

Данные о высокой распространенности КН у пациентов с ХБП согласуются также с ранее выполненными работами зарубежных авторов. Так, во впервые проведенном систематическом обзоре и мета-анализе T. Etgen с соавт. (2012) предположили взаимосвязь наличия ХБП и развития КН и подтвердили гипотезу о том, что ХБП является независимым соматическим фактором риска развития КН [12]. В результате осуществленного мета-анализа авторами сделан вывод о снижении когнитивных функций у пациентов с ХБП по сравнению с пациентами без почечной патологии (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,32-2,05; p<0,001) [12]. Вероятность развития КН у пациентов с ХБП в данном мета-анализе была выше у пациентов со СКФ 45 мл/мин/1.73 м2 (стадия ХБП С3б и С4) по сравнению с пациентами со СКФ <45-60 мл/мин/1,73 м2 (стадия ХБП С2 и С3а), что согласуется с полученными нами данными [12].

Результаты нашего исследования подтверждают факт, что КН встречаются уже на ранней стадии развития ХБП (КН у пациентов с ХБП стадии С1 и С2 встречались у 37,5% обследованных с низким или умеренным ССР) и прогрессировали по мере нарастания почечной дисфункции и стажа заболевания (КН выявлялись у 44,1% пациентов с ХБП стадии С3а и С3б и высоким ССР и у 90,5% больных с ХБП стадии С4 и очень высоким ССР), что свидетельствует о необходимости ранней диагностики цереброваскулярных нарушений и когнитивных расстройств среди пациентов с ХБП в додиализном периоде с последующей разработкой персонифицированных терапевтических стратегий.

В нашей работе у пациентов с ХБП в додиализном периоде преобладали нарушения памяти, конструктивно-пространственного и логического мышления, что согласуется с данными другого ранее проведенного зарубежного систематического обзора и метаанализа, в котором I. Bergerс с соавт. (2016) отметили широкий спектр возможных когнитивных расстройств у пациентов с ХБП. На первый план авторы поставили вероятность развития нарушений пространствен- ного мышления, внимания и речи, отдельно отметив индивидуальный характер траектории развития КН у конкретного больного с ХБП [15].

При выявлении КН дальнейшее ведение пациента с ХБП должно выполняться совместно нефрологом, неврологом и нейропсихологом согласно клиническим рекомендациям по ведению больных с КН в общей популяции. Специфические лечебные подходы к коррекции когнитивных расстройств у пациентов с ХБП в настоящий момент не разработаны. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Заключение. ХБП является независимым фактором риска развития КН. Нарушения познавательных функций прогрессируют по мере нарастания стадии ХБП и увеличения категории ССР пациента. Когнитивные нарушения выявлялись у 37,5% больных с ХБП и низким или умеренным ССР, у 44,1% пациентов с ХБП и высоким ССР и у 90,5% больных с ХБП и очень высоким ССР. Результаты исследования показывают актуальность ранней диагностики когнитивных расстройств у пациентов с ХБП в доди-ализном периоде с последующей разработкой персонифицированных терапевтических стратегий.