Коррекция эндотелиальной дисфункции у пациентов с терминальной почечной недостаточностью

Несмотря на успехи последних лет в области изучения и поисков эффективных путей лечения, хроническая почечная недостаточность (ХПН) по-прежнему остается одним из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний. Так, ежегодно отмечается неуклонный рост числа лиц с хронической болезнью почек (ХБП), который приобрел характер эпидемии [1, 2].

Признаки эндотелиальной дисфункции связаны с прогрессирующим падением функции почек и развитием склероза, являясь фактором неблагоприятного прогноза ХБП [3]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) служит одним из ранних маркеров и является важным патогенетическим звеном в прогрессировании ХБП, суть которой заключается в нарушении баланса между гуморальными факторами, оказывающими потенциально защитное действие, и факторами, повреждающими стенку сосудов [4]. Таким образом, наличие и усугубление эндотелиальной дисфункции, накопление уремических токсинов, оксидативный стресс, дислипидемия с цитотоксическими липопротеидами, конкурирующая ингибиция эндотелиального N0, повышенная продукция асимметричного диметиларгинина (АОМА), гипертензия являются причиной большого числа кардиальных осложнений у пациентов с ХБП [5]. Так, кардиоваскулярная патология – ведущая причина смертности пациентов, получающих заместительную почечную терапию хроническим гемодиализом, а также пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью. Клинические исследования показали, что в структуре «коронарной» смертности 30-50% приходится на больных с ХБП.

Среди препаратов для фармакологической коррекции ЭД особое место занимают средства, оказывающие влияние на активность РААС (препараты из группы ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к АТ II (БРА). Вазоди-лататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелий-зависимыми реакциями, связанными со свойствами предотвращать расщепление брадикинина. Последний является мощным стимулятором высвобождения таких расслабляющих факторов, как N0, эндотелий-зависи-мый фактор гиперполяризации, простациклин. Другой механизм действия иАПФ на эндотелиальную функцию связан с блокадой образования AT II-индуктора оксидативного стресса.

Механизмы действия AT II на продукцию су-пероксиданиона связаны со стимуляцией НАДФН/НАДН оксид азота [6, 7].

Однако использование данных групп медикаментозных препаратов ограничено показателем фильтрационной функции почек и не применяется у больных уже на IV стадии ХБП в связи с высоким риском гиперкалиемии и прогрессивного снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Среди факторов, способствующих получению ангиопротективного эффекта у пациентов с терминальной ХПН, можно рассматривать более ранние сроки начала заместительной почечной терапии у данных пациентов и комбинированное применение адекватной дозы гемодиализа и медикаментозной терапии.

Целью исследования была оценка эффективности раннего начала лечения гемодиализом пациентов с терминальной ХПН для восстановления эндотелий-зависимой вазодилатации и целесообразности комбинированного лечения, включающего препараты из группы иАПФ.

Материалы и методы. В исследование включены 60 человек в возрасте 57,8 ± 12 лет с терминальной стадией почечной недостаточности. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания. У всех пациентов имелась артериальная гипертония 2-3 степени.

Все обследованные были разделены на 3 группы в зависимости от метода лечения: первую группу (20 человек) составили пациенты с показателями скорости фильтрации почек по MDRD 15-10 мл/мин/1,73 м2, получавшие заместительную почечную терапию методом гемодиализа, второю группу (20 человек) составили пациенты с показателями скорости фильтрации почек по MDRD 15-10 мл/мин/ 1,73 м2, получавшие заместительную почечную терапию методом гемодиализа и медикаментозную терапию препаратами из группы иАПФ, третью группу контроля (20 человек) составили пациенты с показателями скорости фильтрации почек по MDRD 15-12 мл/мин/1,73 м2, получавшие консервативную нефропротектив-ную терапию по общепринятой схеме.

Пациенты получали бикарбонатный гемодиализ на аппаратах INNOVA по стандартной схеме 12 часов в неделю с показателем КТ/V не менее 1,2; сосудистый доступ осуществлялся через артерио-венозную фистулу.

Всем пациентам проводился стандартный комплекс клинико-лабораторных исследований. Функциональное состояние почек оценивалось по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле MDRD.

Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином, на аппарате VOLU-SON 730. Нормальной реакцией плечевой артерии (ПА) считали ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более, на фоне приема нитроглицерина – на 17-19% и более от исходного ее диаметра. Концентрацию эндоте-лина-1 (Et-1) определяли методом ИФА в сыворотке крови, с использованием набора Endothelin (1-21), "Biomedica Gruppe".

Анализ эффективности терапии проводился по следующим временным точкам: до начала лечения, на 30-й день и 3-й месяц лечения.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы STATIS-TICA 6.0 с применением общепризнанных параметрических и непараметрических методов, с использованием корреляционного анализа по Спирману, критерию Уилкоксона для парных сравнений. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение. При поступлении в стационар у всех исследуемых пациентов имелось нарушение как эндотелий-зависи-мой функции вазодилатации (ЭЗВД = 5±2,1%), так и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД = 12±1,49%), при этом у 25% пациентов отмечалась парадоксальная реакция в виде вазоконстрикции в пробе с реактивной гиперемией. Показатель уровня эндотелина-1 (Et-1) до начала лечения составил 3,6±0,8 фмоль/мл (норма 0,1-1 фмоль/мл). Таким образом, эндотелиальная дисфункция является неотъемлемым фактором прогрессирования почечной недостаточности [8, 9].

У пациентов первой и второй групп, которым было начато лечение гемодиализом, отмечено улучшение функции сосудистого эндотелия, что подтверждается результатами ультразвукового исследования в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином. В 1-й и во 2-й группе пациентов на 30-ый день был отмечен прирост ЭЗВД на 18,5% и 23,7% соответственно (p<0,05). С 3-го месяца фиксировался достоверный прирост ЭНЗВД на 16,8% и 20,1% соответственно (p<0,01). Кроме того, у пациентов во второй группе на фоне применения фармакотерапии препаратами из группы иАПФ, отмечалось дальнейшее улучшение показателей функциональной активности сосудистого эндотелия, прирост ЭЗВД на 38,4% от исходного показателя к третьему месяцу исследования (p<0,05). При этом у пациентов второй группы на фоне проводимого лечения не отмечались случаи парадоксальной вазоконстрикции (рис.).

Рис. Динамика показателя ЭЗВД (%)

у пациентов с терминальной ХПН на фоне терапии

В контрольной группе выявлено прогрессивное снижение показателя ЭЗВД еще на 13% к концу первого месяца и на 20% – к концу 3-го месяца.

Et-1 является основным компонентом прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний. В этой связи оценка содержания плазменного эндотелина может иметь важное практическое значение при выделении групп высокого риска развития коронарных заболеваний. Определение содержания Et-1 у пациентов в первой группе показало снижение его содержания в сыворотке крови к третьему месяцу на 8,8% (р<0,01). Эффективное влияние на эндотелиальную дисфункцию комплексной терапии с ранним началом заместительной почечной терапии гемодиализом и применением иАПФ подтверждено достоверным снижением уровня Et-1, более чем на ¹/ 3 , в плазме крови больных (p<0,05). При этом у пациентов в контрольной группе отмечен достоверный рост уровня Et-1 более чем на 25% (p<0,05), что характеризует неуклонное прогрессирование дисфункции эндотелия в условиях сохраняющейся уремии у пациентов с терминальной ХПН (табл.).

Участие эндотелиальной дисфункции в прогрессировании ХБП также связано с нарушением баланса в системе гемостатического гомеостаза. Так, повреждение эндотелия клу-

Таблица

Показатели уровня эндотелина-1 (Et-1) у пациентов с терминальной ХПН на фоне консервативной терапии и лечения гемодиализом (Me (Q25; Q75)

Et-1 фмоль/мл	1-я группа	2-я группа	3-я группа
до лечения	3,95 (2,89; 4,39)	4,01 (3,12; 4,38)	3,89 (2,96; 4,33)
через 30 дней	3,14 (2,84; 3,61)	2,75 (2,39; 3,38)	4,21 (3,43; 4,59)
через 3 мес.	2,52 (1,98; 2,84) *	2,26 (1,71; 2,61)*	4,82 (3,58; 5,09) *

Примечание: * – р<0,05.

бочков предрасполагает к активации тромбоцитов и системы коагуляции, что занимает центральное место во внутрисосудистом тром-бообразовании [11].

При контроле показателей коагулограммы у пациентов 1-ой и 2-ой групп выявлено достоверное снижение агрегации тромбоцитов индуцированной АДФ на 32% и снижение фибриногена – на 15%, по сравнению с пациентами контрольной группы (p<0,05). Данные изменения характеризуют положительные сдвиги гемостатического гемостаза у пациентов на программном гемодиализе за счет применения системной гепаринизации во время проведения процедуры.

Несмотря на комбинированную четырех-компонетную гипотензивную схему лечения пациентов контрольной группы, только у пациентов в 1-й и 2-й группах удалось достичь стабилизация как систолического (137,0±2,9 и 131,7±2,7 мм рт. ст.), так и диастолического (84,5±2,7 и 81,6±2,9 мм рт. ст.) артериального давления к концу первого месяца исследования (p<0,05). Полученный гипотензивный эффект экстракорпорального метода обусловлен проводимой ультрафильтрацией и профилированием натрия во время процедуры.

В группе сравнения у пациентов с терминальной ХПН, получавших только консервативную терапию, достичь снижения артериального давления до целевых значений на фоне комбинированной гипотензивной терапии удалось лишь у 5 пациентов.

Наше исследование подтверждает, что у пациентов с терминальной ХПН в контрольной группе усугубление ЭД обусловлено накоплением уремических токсинов, оксидантным стрессом, дислипидемией, гипергомоцистеине-мией, нарушением системного гемостаза, активацией цитокинов, аккумуляцией асимметричного диметиларгенин-блокатора eNOS и артериальной гипертензией [11, 12].

Заключение

Таким образом, у больных с терминальной стадией почечной недостаточности имеются нарушения вазорегулирующей функции, характеризующейся нарушением как ЭЗВД так и ЭНЗВД, при этом в 25% случаев выявляется парадоксальная вазоконстрикция на стимул. Уровень эндотелина-1 в данной группе больных превышает норму более чем в три раза. Более ранее начало заместительной почечной терапии у пациентов с показателями СКФ по MDRD 15-12 мл/мин/1,73 м2 способствует коррекции ЭЗВД, ЭНЗВД и снижает уровень эндотелина-1, а также позволяет скорректировать уровень артериального давления у исследуемых пациентов. При этом наиболее значимый эффект выявляется в группе пациентов, получающих комбинированную терапию с использованием препаратов иАПФ.