Лечение ран при нейропатической форме синдрома диабетической стопы с применением обогащенной тромбоцитами аутоплазмы: проблемы и перспективы

Восстановление дефектов мягких тканей представляет собой чрезвычайно важную медико-биологическую задачу, с которой сталкиваются специалисты при лечении многих патологий.

Репаративный процесс в тканях состоит из последовательно сменяющих друг друга фаз воспаления, пролиферации и ремоделирования [1]. При этом на всех этапах наблюдается активная динамика биологических систем, которые относятся к разным уровням организации живой ткани (тканевая, клеточная, молекулярная). У пациентов с хроническими ранами строгая последовательность восстановительных процессов часто нарушается, а течение раневого процесса отклоняется от нормы, что значительно затрудняет репарацию [2].

Проблема заживления хронических ран сохраняет свою актуальность в связи с их распространенностью, длительностью заживления, значительными экономическими затратами на лечение и несомненным влиянием на качество жизни пациентов [3].

Длительно незаживающие раневые дефекты в случае НФСДС представляют собой отдельную клиническую проблему, поскольку они ассоциированы с высоким риском инвалидизирующих ампутаций, стойкой утраты трудоспособности, летальных исходов и поражения контралатеральной конечности [4]. В связи с этим специалистами постоянно ведется интенсивный поиск новых эффективных методов терапии хронических ран, включая клеточные технологии и применение современных биопластических материалов [5].

На современном этапе обогащенная тромбоцитами аутоплазма применяется во многих отраслях медицины, демонстрируя положительные результаты (PRP-therapy, Platelet-rich plasma therapy). Интерес к данному методу лечения обусловлен его мультифакторным воздействием на поврежденные ткани. Одним из ключевых механизмов БоТП-терапии является выделение тромбоцитами различных факторов роста, ангиогенных факторов, цитокинов, которые способны стимулировать и регулировать многие репаративные процессы в ране [6].

Показано, что тромбоциты и их компоненты усиливают миграцию и пролиферацию эпителиальных клеток, фибробластов кожи, мезенхимальных стромальных клеток, стимулируют образование сосудов de novo, способны регулировать формирование межклеточного матрикса, обладают противовоспалительным действием [7–9]. С другой стороны, неоднократно была показана патофизиологическая роль тромбоцитов, в частности, их способность стимулировать апоптотические изменения в клетках, вызывать воспалительные реакции в тканях [10].

Многообразие функций тромбоцитов и сложность их регуляции делает трудным выбор эффективной формы тромбоцитарного препарата. На наш взгляд, для решения такой задачи необходим комплексный подход, который учитывал бы возможные физиологические и патофизиологические эффекты тромбоцитов на фоне той или иной патологии.

Целью настоящего обзора выступило изучение доступных литературных данных отечественных и зарубежных авторов и систематизация представлений о механизме действия, клинической эффективности и оптимальных протоколах применения обогащенной тромбоцитами аутоплазмы в лечении ран при НФСДС.

Материалы и методы

Проведен анализ доступных работ зарубежных и отечественных авторов с использованием научных баз e-library, PubMed, PMC. Отбор работ проводился по ключевым словам: нейропатическая форма синдрома диабетической стопы, PRP–терапия, богатая тромбоцитами аутоплазма, обогащенная тромбоцитами аутоплазма, регенерация тканей. Для обзора были отобраны 28 источников, охватывающих период с 2013 по 2025 год для обеспечения всестороннего анализа темы. Подборка включает в себя фундаментальные исследования течения раневого процесса, механизмов действия PRP, области ее применения в клинической практике, применения PRP в лечении ран при НФСДС, систематические обзоры, мета–анализы, работы, освещающие дискуссионные вопросы и проблемы стандартизации протоколов лечения. Особое внимание уделено актуальным публикациям за последние 5 лет, что позволяет объективно оценить как потенциал, так и ограничения метода. Выбранный подход обеспечивает научную строгость, полноту и баланс между теоретической базой и практической значимостью обзора.

Основная часть

Важные аспекты и области применения обогащенной тромбоцитами аутоплазмы

Среди современных биопластических материалов, применяемых для стимуляции ранозаживления, наиболее часто применяются стволовые клетки, препараты гиалуроновой кислоты, коллаген-содержащие раневые покрытия, препараты фибрина, аутологичная кондиционированная плазма и особенно обогащенная тромбоцитами аутоплазма [11].

В составе БоТП концентрация тромбоцитов увеличена в 3–5 раз по сравнению с исходной кровью, что позволяет увеличить репаративный потенциал БоТП. Существует широкий выбор подходов к получению препаратов на основе тромбоцитов человека [6–9]:

– инъекционные препараты (неактивированная БоТП, БоТП, активированная различными индукторами, тромбоцитарный лизат в плазме или бесклеточной среде, бесклеточная плазма, содержащая тромбоцитарные компоненты);

– тромбоцитарный гель (получен на основе тромбоцитов консервированной или неконсервированной крови в процессе активного фибринообразования in vitro;

– композитные биоконструкции на основе тромбоцитов или их компонентов и различных матриксов на основе полимеров (коллаген, хитозан, альгинат, целлюлоза).

Альфа-гранулы в составе неактивированных тромбоцитов содержат большое количество факторов роста (ФР), многие из которых стимулируют восстановление дермального и эпителиального слоев кожи (тромбоцитарный ФР, эпидермальный ФР, ФР фибробластов, инсулиноподобный ФР, ФР эндотелия сосудов, ангиогенин). К тому же они содержат биологические активные вещества, такие как серотонин, факторы свертывания, кальций, катехоламины, эйкозаноиды, принимающие участие в обеспечении гемостаза, иммунном воспалении, стимуляции регенерации и эпителизации [7].

Имеются многочисленные данные о репаративном эффекте БоТП в травматологии и ортопедии, стоматологии, комбустиологии, челюстно-лицевой хирургии, офтальмологии, спортивной медицине, широко распространено использование тромбоцитов в косметологии при проведении различных восстановительных процедур [12–15].

Применение тромбоцитарных препаратов в хирургической практике изучено в меньшей степени, разрабатываются и расширяются показания для применения БоТП при хирургических нозологиях, поэтому исследования в этой области являются перспективными.

Отмечена эффективность БоТП в улучшении результатов аутодермопластики, снижении сроков хирургического лечения по ликвидации вено-венозных рефлюксов, что значительно улучшает качество жизни пациентов и снижает стоимость лечения. Положительное влияние БоТП описано при лечении трофических язв голени венозной этиологии.

Проведенные зарубежными авторами мета-анализы демонстрируют, что PRP–терапия способствует уменьшению боли и частоты инфицирования послеоперационных ран при выполнении хирургических вмешательств [13,16].

Данные о лечении дефектов кожи с помощью тромбоцитов являются неоднозначными. С одной стороны, дерма кожи содержит большое количество субстратов для адгезии тромбоцитов, обладает широкой способностью для привлечения клеток из здоровых зон, включая волосяные придатки. С другой стороны, развитие хронических ран часто сопровождается изменением фенотипа и физиологии клеток, что приводит к дисбалансу репаративных процессов. В свою очередь дополнительное введение концентрированного препарата с факторами роста и цитокинами может препятствовать нормальному восстановлению кожи. В частности, ускоренный рост эпителия без созревания межклеточного матрикса подлежащих слоев может приводить к формированию эрозий и повторных язв.

Существуют некоторые трудности в проведении БоТП-терапии при лечении хронических ран при НФСДС.

Хронические раны характеризуются наличием персистирующего воспаления и оксидативного стресса. Эти факторы индуцируют изменение микросреды, проявляющееся в увеличении концентрации провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. Данные изменения в свою очередь, вызывают инактивацию и нарушение работы сигнальных систем, нарушение функционального ответа клеток и препятствуют реализации репаративного потенциала тромбоцитов. Кроме того, при хронических ранах при НФСДС наблюдается одновременное нарушение микроциркуляции и развитие гипоксии, что может препятствовать миграции и пролиферации клеток даже после применения тромбоцитарного препарата.

Немаловажной остается проблема доказательной базы применения БоТП в лечении ран при СДС: в отечественной и зарубежной литературе наблюдается неоднородность результатов исследований, отсутствие отсроченных результатов по рецидивам, отсутствие стандартизации протоколов, в том числе, по изготовлению эффективных препаратов на основе БоТП и частоте их использования [17–19].

Чрезмерно высокая концентрация тромбоцитов и ростовых факторов в их составе может вызывать ингибирующий эффект при использовании in vivo [10]. Исследования, проведенные ранее в ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», показали высокую неоднородность пациентов с СДС по морфофункциональным параметрам тромбоцитов, в частности, по содержанию адгезивно активных тромбоцитов с гранулами (биологически полноценные тромбоциты) в циркулирующей крови пациентов.

При исследовании биологического эффекта тромбоцитов пациентов с СДС в культуре клеток человека нами установлено, что в образцах крови, исходно содержащих менее 30 % тромбоцитов с гранулами, рост–стимулирующий эффект тромбоцитов выражен значительно слабее или вообще отсутствует по сравнению с тромбоцитарными препаратами, полученными у пациентов с нормальным уровнем биологически полноценных тромбоцитов. Более того, при низком качестве тромбоцитов у пациентов с СДС in vitro может наблюдаться ингибирование роста клеток. С другой стороны, избыточное содержание ростовых факторов также приводило к гибели клеток в культуре.

Таким образом, при выборе тактики лечения с использованием аутологичной БоТП является актуальной дополнительная проверка качества тромбоцитов пациента. Не исключено, что препараты на основе аллогенных тромбоцитов могут быть эффективными при лечении ран НФСДС.

Обогащенная тромбоцитами аутоплазма в лечении хронических ран при НФСДС

В настоящее время обогащенная тромбоцитами аутоплазма применяется исключительно в качестве дополнительного местного лечения хронических ран при НФСДС [18].

Есть данные о том, что инъекционное введение БоТП в область дефектов является высокоэффективным у пациентов с нейроишемической формой СДС по сравнению с традиционными методами местной терапии – раневыми покрытиями с растворами антисептиков и мазей [20].

OuYang с соавторами 2023 г. в своем исследовании указывает на способность обогащенной тромбоцитами аутоплазмы значительно увеличивать скорость заживления раневых дефектов мягких тканей при НФСДС, сокращать время их заживления и площадь. Автор также подчеркивает необходимость разработки персонифицированного протокола изготовления PRP для лечения синдрома диабетической стопы [21].

В работе Paul T Gomez 2024 г. также подчеркивается роль БоТП в качестве вспомогательного метода лечения хронических ран при СДС. Автором акцентируется важность оптимизации протоколов применения БоТП и перспективность метода [22].

По данным некоторых исследований пациенты, получавшие инъекции БоТП и тромбоцитарный гель на область ран при НФСДС показали статистически значимые параметры улучшения, частота успешных заживлений составила: использование тромбоцитарных препаратов было эффективным в 86% случаев, тогда как стандартная терапия – в 64 % случаев [23].

Показано, что использование инъекционных и апплика-тивных форм БоТП не увеличивает частоту инфицирования и число побочных эффектов при лечении [24]. Вместе с тем, у исследователей нет единого мнения относительно клинического эффекта препаратов БоТП в виде тромбоцитарного геля, приготовленных стандартным образом: по одним данным, БоТП обладает бесспорным стимулирующим заживление действием и ускоряет эпителизацию раны без повторного эрозирования [25]. По другим, применение БоТП не дает достоверного ускорения эпителизации [26].

Имеются данные о том, что пациенты с НФСДС более восприимчивы к терапии, обогащенной тромбоцитами аутоплазмой, чем пациенты с нейроишемической формой, поскольку скорость репаративных процессов напрямую связана с состоянием магистрального кровотока в нижних конечностях [27].

Наличие обширных раневых дефектов при НФСДС значительно снижает клинический эффект БоТП. По данным многих исследований существует прямая взаимосвязь между скоростью заживления и площадью раневого дефекта при НФСДС, поэтому в случае ран больших размеров терапия обогащенной тромбоцитами аутоплазмой не рекомендована [20–26, 28].

Таким образом, использование препаратов на основе БоТП представляется перспективной стратегией, призванной служить дополнением к стандартному лечению ран при НФСДС, однако такой подход требует проведения дальнейших исследований и оптимизации, в частности оптимизации формы препарата для БоТП–терапии и частоты его использования с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Заключение

Применение обогащенной тромбоцитами аутоплазмы в лечении хронических ран у пациентов с НФСДС изучено недостаточно. Внедрение данного метода в клиническую практику сдерживается рядом нерешенных вопросов.

Проведение дальнейших исследований в данной области представляется перспективным вследствие ограниченного количества рандомизированных клинических исследований с большими объемами выборок.

Кроме того, отсутствуют универсальные стандарты изготовления тромбоцитарных препаратов, количественные дозы, частота и методика применения оптимальные для лечения хронических, длительно незаживающих ран различной этиологии, в том числе и ран при НФСДС.

Решение этих проблем является важной медико-биологической задачей.