Литокинетическая терапия после ДЛТ: возможности натуральных терпенов в комплексе с витамином Е

Прошло почти 40 лет с момента разработки первого аппарата дистанционной ударно– волновой литотрипсии (ДЛТ), внедрение которого навсегда изменило подход к лечению мочекаменной болезни МКБ. Сегодня дистанционная литотрипсия заслуженно остается одним из востребованных методов лечения пациентов с камнями почек и мочеточников [1]. Разработаны аппараты с различными источниками энергии (электрогидравличе-скими, электромагнитными и пьезоэлектрическими), с улучшенной визуализацией и управлением, позволяющие производить точную фокусировку ударной волны на конкремент и эффективно его разрушать [2]. Вне зависимости от вида энергии, все аппараты ДЛТ направлены на достижение основной цели – дезинтеграцию конкремента, достигаемую путем генерации импульсов ударной волны, фокусировки и направления пучка импульсов на конкремент [3]. Однако дезинтеграция конкремента является только первым этапом в лечении больного с камнями мочевыделительной системы. Не менее важно после этого провести комплексную терапию, направленную на профилактику воспаления, улучшение гемо– и уродинамики, а также стимуляцию отхождения дезинтегрированных фрагментов конкремента [4]. В рамках этого существуют стандартные схемы и подходы применения α-адреноблокаторов, а также нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [5, 6]. Несмотря на наличие рекомендаций по использованию альфа-адреноблокаторов, этот вопрос остается дискутабельным. Так в опубликованном в 2016 году рандомизированном исследовании K Sairam было показано отсутствие литокинетического эффекта, а в метаанализе Кокрейновского сообщества отмечено, что эффективность селективных α1-адреноблокаторов отмечается только при конкрементах не превышающих 5 мм [7, 8].

Наряду со стандартными схемами для повышения эффективности литокинетической терапии применяются физиопроцедуры, к примеру, электромассажная вибротерапия, вакуумная, звуковая стимуляция, сину-соидально-модулированные токи низкоинтенсивная лазерная терапия, а также фитопрепараты на основе растительных экстрактов [9, 10].

Одним из новых отечественных фитопрепаратов применяющихся в качестве литокинетического средства, является биологически активная добавка Реноти-некс® (далее фитопрепарат), созданная на основе терпенов природного происхождения: анетол, α– и β– пинены, камфен, борнеол, фенхон и цинеол. Помимо шести монотерпенов, в состав фитопрепарата, дополнительно включен витамин Е (α-токоферола ацетат), который способствует быстрейшей регенерации почечной ткани после литотрипсии. Согласно инструкции, фитопрепарат способствует улучшению функции почек, повышая диурез и улучшая почечный кровоток, уменьшению боли при почечных коликах, снижает риск повторного камнеобразования за счет оказания ингибирующего эффекта на образование камней почек и мочевыводящих путей [11].

Цель исследования. Изучить влияние фитопрепарата на основе терпенов, витамина Е и эфирного масла на отхождение фрагментов конкрементов после дистанционной литотрипсии камней мочеточников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническое испытание Ренотинекс® в составе комплексной литокинетической послеоперационной терапии у взрослых больных мочекаменной болезнью после ДЛТ камней мочеточников проводилось в течение 5 месяцев на базах БУЗ ВО «Воронежская областная больница» и НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в 2020 году.

В исследование включены пациенты с наличием камня/камней мочеточников до ДЛТ размером от 4 до 10 мм, после дробления – фрагменты конкрементов не более 4 мм и функциональным состоянием почек в пределах нормы, без обострения инфекционно-воспалительного процесса. В случае наличия показаний к экстренному оперативному вмешательству, инфекционных осложнений,стойкого болевого синдрома в поясничной области, не купируемого ненаркотическими анальгетиками, длительности локализации конкремента на одном месте более месяца, а также непереносимости компонентов препарата и других лекарст- венных средств, рекомендуемых в терапии, пациенты не включались в исследование.

Таким образом, в исследовании приняло участие 100 пациентов с камнями мочеточников. Все участники были рандомизированы на 2 группы: основную и контрольную по 50 человек каждая.

Пациенты основной группы, в качестве изучаемого препарата, получали фитопрепарат по 2 капсулы 3 раза в день в течение месяца. Обе группы согласно клиническим рекомендациям по МКБ/почечная колика от 2016 и 2019 годов, получали стандартную литокинетическую терапию: НПВС – диклофенак (по 1 свече (50 мг) при болях); α1-адреноблокаторы – тамсулозин (по 1 капсуле (0,4 мг) утром) [5, 6].

Эффективность проводимого лечения оценивали по данным, полученным в начале исследования, через 2 и 4 недели лечения. При помощи ультразвукового исследования (УЗИ) почек оценивали наличие расширения полостной системы почек,по данным обзорной урографии либо компьютерной томографии без контрастного усиления определяли наличие конкремента в проекции верхних мочевых путей, его размер и локализацию. Наряду с инструментальными методами оценивали показатели общего анализа крови с оценкой 3-х параметров, таких как: уровень гемоглобина (г/л), количество эритроцитов (1012/л), количество лейкоцитов (109/л) и общего анализ мочи с оценкой 2-х параметров: эритроцитурии (эритр. в п/зр) и лейкоцитурии (лейк. в п/зр).

Локализация конкрементов до начала терапии представлена в таблице 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительный анализ исходных данных в исследуемых группах выявил, что показатели были сопоставимы. Достоверные различия отмечались только в средних показателях содержания лейкоцитов в крови (7,09 и 6,60 *109/л), и уровнях лейкоцитов в моче (7,72 и 5,62 лейк/в поле зрения) (табл. 2).

При контрольном обследовании через 2 недели после начала терапии на фоне приема фитопрепарата (основная группа) выявили сокращение числа клинических случаев с гематурией на 12%, уменьшение количества выявленных камней по данным обзорной урографии на 26% и уменьшение среднего размера конкрементов в мочеточнике на 16,0%.

Через 4 недели после начала терапии отметили купирование воспалительного процесса, проявившегося в нормализации уровня лейкоцитов в крови. При анализе показателей мочи выявили уменьшение числа случаев с лейкоцитурией (более 4 в п.зр) до 26% и эритроцитурией (более 4 в п.зр) до 52%. Кроме того, отметили уменьшение количества камней, зафиксированных по данным рентгенологических методов обследования до 18%. Вследствие этого также установили снижение количества случаев расширения полостной системы почки на 18% и уменьшение среднего размера конкрементов в мочеточнике на 54,5% от исходных показателей (табл. 3).

На фоне стандартной литокинетической терапии (контрольная группа) через 2 недели исследования число случаев с наличием лейкоцитоза крови увеличилось на 12%, а с лейкоцитурией – на 51 %, гематурия

Таблица 1. Локализация камней мочеточников в группах исследования до начала исследования Table 1. Localization of ureteral stones in the study groups before the start of the study

	Основная группа Basic group	Контроль группа Control group	p
Верхняя треть мочеточника Upper third of the ureter	39	40	>0,05
Средняя треть мочеточника Middle third of the ureter	10	9	>0,05
Нижняя треть мочеточника Lower third of the ureter	1	1	>0,05

Таблица 2. Исходные показатели в группах исследования.

Table 2. Baseline indicators in the study groups

Показатель Indicator Основная группа Basic group Контроль группа Control group p Количество лейкоцитов в крови, •109 /л The level of leucocytes in blood, •*109/l 7,09±0,19 6,60±0,14 <0,05 Количество лейкоцитов в моче, 4 в п.зр) The level of white blood cells in the urine, 4 in overview 7,70±0,61 5,62±0,58 <0,05 Количество эритроцитов в моче, 4 в п.зр The level of red blood cells in the urine, 4 in overview 15,16±1,05 15,10±1,00 >0,05 Наличие расширения ЧЛС*, % The presence of the expansion of the CPS** on ultrasound, % 100 100 >0,05 Наличие камня мочеточника по обзорной урограмме, % The presence of stone in the ureter on urography, % 100 100 >0,05 Ср. размер камня в мочеточнике, мм Middle size of stone in ureter on overview urography, mm 8,25±0,60 8,31±0,58 >0,05 выявлена у всех пациентов группы, а количество камней по данным обзорной урографии,сократилось на 22% и на 1,8 мм уменьшился средний размер конкрементов в мочеточниках. Через 4 недели купирование воспалительного процесса отмечено у всех пациентов. При анализе показателей мочи выявлено уменьшение числа случаев с уровнем лейкоцитов (выше 4 в п.зр) до 12%, а эритроцитов (выше 4 в п.зр) – до 56%. Анализ количества камней,по данным рентгенологических и инструментальных методов исследования выявил уменьшение на 58% (до 42%), что также проявилось в снижении частоты встречаемости расширения полостной системы почки на 14% и уменьшении среднего размера конкрементов в мочеточниках на 60,2% относительно исходного показателя с 8,31 мм до 3,3 мм (табл. 4).

При сравнении показателей основной (а) и контрольной (б) групп выявили, что через 2 недели частота встречаемости лейкоцитов крови в основной группе не изменилась, в группе же контроля увеличилась в 7 раз; уровень содержания лейкоцитов в моче не изменился в основной группе, в контрольной частота встречаемости лейкоцитурии (выше 4 в п/зр) увеличилась в 2,3 раза; частота встречаемости эритроцитурии в основной группе снизилась на 12%,в контрольной группе осталась без изменения. Через 4 недели выявили нормализацию уровней содержания лейкоцитов в крови в обеих группах; уменьшение частоты встречаемости лейкоцитурии (выше 4 в п/зр.) более чем в 3 раза – в обеих группах; уменьшение частоты встречаемости эритроцитурии почти в 2 раза – в обеих группах; снижение частоты выявления расширения ЧЛС в обеих группах, в среднем, на 16 %; уменьшение частоты выявления камней в мочеточниках – в 5,6 раза реже, по сравнению с исходными данными в основной группе (Ренотинекс®) , и в 2,4 раза реже – в контрольной группе (табл. 5).

Полученные результаты исследования можно объяснить тем, что до начала исследования отмечалась разница в показателях лейкоцитов крови и мочи. Тогда как через 2 недели показатели в группах были практически равны и статистической разницы получено не было.

Таблица 3. Динамика показателей пациентов основной группы после выполнения ДЛТ камней мочеточников Table 3. Dynamics of indicators of patients in the main group after performing ESWL

Показатель Indicator	До лечения before tratment	Через 2 недели лечения After 2 weeks of drugs administration		Через 4 недели лечения After 4 weeks of drugs administration
	%	%	p	%	p
Лейкоциты в крови (>9*109 /л) The level of leucocytes in blood (>9*109/l)	10	12	>0,05	0	<0,05
Лейкоциты в моче (>4 в п.зр) The level of white blood cells in the urine (>4 in overview)	88	78	>0,05	26	<0,05
Эритроциты в моче (>4 в п.зр) The level of red blood cells in the urine (>4 in overview)	100	88	<0,05	52	<0,05
Наличие расширения ЧЛС* The presence of the expansion of the CPS** on ultrasound (%)	100	100	>0,05	82	<0,05
Наличие камня мочеточника по обзорной урограмме The presence of stone in the ureter on urography (%)	100	74	<0,05	18	<0,05
Ср. размер камня в мочеточнике (мм) Middle size of stone in ureter on overview urography	8,25	6,24	<0,05	3,75	<0,05

*ЧЛС – чашечно-лоханочная система

**CPS – calyx-pelvis system

Таблица 4. Динамика показателей пациентов контрольной группы после выполнения ДЛТ камней мочеточников Table 4. Dynamics of indicators of control group patients after remote ESWL

Показатель Indicator	До лечения before tratment	Через 2 недели лечения After 2 weeks of drugs administration		Через 4 недели лечения After 4 weeks of drugs administration
	%	%	p	%	p
Лейкоциты в крови (>9*109 /л) The level of leucocytes in blood (>9*109/l)	2	14	<0,05	0	<0,05
Лейкоциты в моче (>4 в п.зр) The level of white blood cells in the urine (>4 in overview)	40	91	<0,05	12	<0,05
Эритроциты в моче (>4 в п.зр) The level of red blood cells in the urine (>4 in overview)	100	100	>0,05	56	<0,05
Наличие расширения ЧЛС* The presence of the expansion of the CPS** on ultrasound (%)	100	100	>0,05	86	<0,05
Наличие камня мочеточника по обзорной урограмме The presence of stone in the ureter on urography (%)	100	78	<0,05	42	<0,05
Ср. размер камня в мочеточнике (мм) Middle size of stone in ureter on overview urography	8,31	6,46	<0,05	3,3	<0,05

Скорее всего, рост лейкоцитов в крови был обусловлен асептическим воспалением вследствие микротравмы тканей в зоне действия ударной волны. Однако наличие компонентов фитопрепарата могло обеспечивать цито-протективное действие, например, известно свойство витамина E (вследствие активизации антиоксидантной защиты и влияния его на фактор роста соединительной ткани) защищать ткани от повреждающего действия [12]. Снижение показателей лейкоцитов и эритроцитов в моче в основной группе может быть обусловлено подавлением роста микроорганизмов, вышедших в мочу из структуры фрагментированного конкремента за счет действия терпенов (пинена, камфена и борнеола), обладающих антибактериальным свойством [13]. Обнаруженная разница в выявлении фрагментов конкремента по данным обзорной урограммы (18% в основной и 42%

Рис. 1. Наличие конкрементов в мочевых путях в группах на разных этапах лечения

Fig. 1. Presence of concretions in the urinary tract in groups at different stages of treatment в контрольных группах) через 4 недели после ДЛТ может быть объяснена усиленным спазмолитическим и мочегонным эффектом терпенов (рис. 1) [14].

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало преимущество комбинированной терапии с использованием Ренотинекс® по сравнению со стандартной терапией при отхождении фрагментов камней мочеточников после ДЛТ камней мочеточников. При этом необходимо отметить, что достоверность различий по количеству фрагментов камней мочеточников была достигнута только через 4 недели лечения (рис. 1). Применение фитопрепарата в сочетании со стандартной литокинетической терапией достоверно улучшает эффективность литокинетической терапии после ДЛТ камней мочеточников размерами до 10 мм независимо от уровня их локализации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования позволяют сделать вывод, что Ренотинекс® является эффективным литокинетическим средством при применении после дистанционного дробления камней мочеточников размерами до 10 мм независимо от уровня их локализации, препятствует развитию воспалительного процесса в мочевой системе и способствует быстрому его купированию, ускоряет процесс снижения уровня гематурии и хорошо переносится пациентами. Комбинированная терапия с использованием фитопрепарата по сравнению с применением только стандартной литокинетической терапии при отхождении фрагментов конкрементов после ДЛТ камней мочеточников оказалась выше на 24%, достоверность различий была достигнута через 4 недели терапии.

Таблица 5. Сравнительный анализ основной и контрольной групп по лабораторным и клиническим показателям Table 5. Comparative analysis of the main and control groups by laboratory and clinical indicators

Показатель	До лечения before tratment			Через 2 недели лечения After 2 weeks of drugs administration			Через 4 недели лечения After 4 weeks of drugs administration
Indicator	Основная группа (а), %	Контрольная группа (б), %	p	(а), %	(б), %	p	(а), %	(б), %	p
Лейкоциты в крови (>9*109 /л) The level of leucocytes in blood (>9*109/l)	10	2	<0,05	12	14	>0,05	0,5	0,5	>0,05
Лейкоциты в моче (>4 в п.зр) The level of white blood cells in the urine (>4 in overview)	88	40	<0,05	78	91	<0,05	26	12	<0,05
Эритроциты в моче (>4 в п.зр) The level of red blood cells in the urine (>4 in overview)	100	100	>0,05	88	100	<0,05	52	56	>0,05
Наличие расширения ЧЛС* The presence of the expansion of the CPS** on ultrasound (%)	100	100	>0,05	100	100	>0,05	82	86	>0,05
Наличие камня мочеточника по обзорной урограмме The presence of stone in the ureter on urography (%)	100	100	>0,05	74	78	>0,05	18	42	<0,05
Ср. размер камня в мочеточнике (мм) Middle size of stone in ureter on overview urography	8,25	8,31	>0,05	6,24	6,46	>0,05	3,75	3,3	>0,05

ЛИТЕ РАТУPA/REFEREN CE S

РИНЦ Author ID 791050

Золотухин О.В. – к.м.н., заместитель главного врача Воронежской областной больницы №1,главный уролог Воронежской области; Воронеж, Россия; РИНЦ Author ID 327877

Константинова О.В. – д.м.н., главный научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия;

Вклад авторов:

Просянников М.Ю. – идея и разработка дизайна, общее редактирование текста, 20%

Константинова О.В. – идея и разработка дизайна, научное редактирование текста, 20%

Золотухин О.В. – набор материала, 10%

Мадыкин Ю.Ю. – набор материала, 10%

Войтко Д.А. – поиск и обзор публикаций по теме исследования, написание текста статьи 15%

Анохин Н.В. – поиск и обзор публикаций по теме исследования, 15%

Сивков А.В. – идея и разработка дизайна, общее редактирование текста, 10%

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование выполнено при поддержке АО «Мединторг».

Статья поступила: 11.01.2021

Принята к публикации: 19.02.2021

Information about authors:

Prosyannikov M.Yu. – PhD, head of the Department. Department of urolithiasis of

N. Lopatkin Research Institute of urology and Interventional Radiology – branch of the National Medical Research Centre of Radiology of Ministry of health of Russian Federation; Moscow, Russia; ;

Zolotukhin O.V. – PhD, Deputy chief doctor of the Voronezh regional hospital №1, chief urolo-gistof the Voronezh region; Voronezh, Russia;

Konstantinova O.V. – Dr. Sc., Chief Researcher at the Department of urolithiasis of N.A. Lopatkin Scientific Research Instituteof Urology and Interventional Radiology – Branch of the National Medical Research Centre of Radiologyof the Ministry of Health of Russian Federation; Moscow, Russia; ;

Voytko D.A. – PhD, Researcher of the Department of urolithiasis of N.A.Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and InterventionalRadiology – Branch of the National Medical Research Centre of Radiology of the Ministry of Health of Russian Federation; Moscow, Russia; ;

Anokhin N.V. – PhD, Researcher of the Department of urolithiasis of N.A. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and InterventionalRadiology – Branch of the National Medical Research Centre of Radiology of the Ministry of Health of Russian Federation; Moscow, Russia;

Sivkov A.V. – PhD, deputy director on scientific work of N. Lopatkin Research Institute of urology and InterventionalRadiology – branch of the National Medical Research Centre of Radiology of Ministry of health of Russian Federation; Moscow, Russia; ;

Authors’ contributions:

Prosyannikov M.Yu. – idea and design development, general text editing, 20%

Konstantinova O.V. – idea and design development, scientific text editing, 20%

Zolotukhin O.V. – material set, 10%

Voytko D.A. – search and review of publications on the research topic, writing the text of an article, 15%

Anokhin N.V. – search and review of publications on the research topic, 15%

Sivkov A.V. – idea and design development, general text editing, 10%

C onflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Financing. The study was carried out with the support YSC «Medintorg».

Received: 11.01.2021

Accepted for publication: 19.02.2021