Марфаноидная внешность как предиктор развития кальцифицирующего стеноза аортального клапана

В последние десятилетия существенно изменилась структура патологии клапанов сердца и на первое место по распространенности вышли склеро-дегенеративные поражения клапанного аппарата аорты (СДПА). В основе изменения структуры клапанных поражений сердца лежит увеличение продолжительности жизни населения цивилизованных стран, уменьшение встречаемости ревматической лихорадки и совершенствование медицинских технологий. Все это привело к возникновению значимой социальной проблемы. Замена аортального клапана по поводу критического кальцифицирующего аортального стеноза (КАС) занимает третье место среди всех кардиохирургических вмешательств. В США ежегодно проводится 50 тыс. операций по замене аортального клапана. Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) как фактор риска развития СДПА и КАС ранее не рассматривались. Между тем, распространенность различных диспластических синдромов и фенотипов (ДСиФ), прежде всего пролапс митрального клапана (ПМК) и “марфано-идная внешность” (МВ), а также литературные данные, свидетельствующие о единстве патогенетических механизмов СДПА и костных дизморфий [8–13], дают осно- вание предполагать, что между костными признаками ди-зэмбриогенеза и КАС может существовать определенная взаимосвязь. Первые исследования клинической значимости такого фенотипа как марфаноидная внешность позволили выявить роль этого фенотипа в изменении характера вегетативной регуляции ритма сердца у лиц молодого возраста и в развитии аритмического синдрома у пациентов с ИБС [1, 7].

В основу диагностики МВ положены критерии, опубликованные в “Российских рекомендациях по наследственным нарушениям соединительной ткани” (2009) – наличии не менее 4 костных стигм дизэмбриогенеза, среди которых наиболее специфичными и важными с диагностической точки зрения являются коэффициенты до-лихостеномелии, арахнодактилия, воронкообразная и килевидная деформации грудной клетки, сколиоз и плоскостопие.

Выявление названных признаков, впрочем, как и других стигм дизэмбриогенеза, для пациентов старших возрастных групп сопряжено с рядом трудностей, связанных с присоединением по мере старения инволютивных процессов.

Последние могут приводить к увеличению распространенности таких признаков как сколиотическая дефор- мация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь нижних конечностей, в то время как мобильность суставов с возрастом значительно снижается.

Целью нашего исследования явилось изучение распространенности отдельных стигм дизэмбриогенеза и частоты выявления различных ДСиФ среди лиц старших возрастных групп и поиск взаимосвязей между отдельными признаками и КАС.

Материал и методы

Всего в нашем исследование включено 150 пациентов (82 мужчин и 68 женщин) в возрасте от 42 до 83 лет. В основную группу было включено 89 пациентов (средний возраст 60,7±8,9 лет) с клиническими и эхокардиографическими признаками склеро-дегенеративного поражения аортального клапана, к которым были отнесены признаки уплотнения аортальных полулуний, их кальциноз и кальцифицирующий аортальный стеноз (КАС). Среди пациентов основной группы 56 имели признаки КАС (средний возраст 63,4±9,9 лет), еще у 33 пациентов основной группы (59,7±7,5 лет) при ЭхоКГ исследовании выявлялись локальные уплотнения с повышенной эхогенностью и наличием акустической тени от аортальных полулуний, без увеличения скорости трансаортального потока и/или трансаортального градиента. Этих пациентов мы расценивали как лиц, имеющих признаки склеро-дегенеративного поражения аорты без признаков КАС. В контрольную группу вошел 61 пациент, не имеющий клинических, физикальных и ЭхоКГ-признаков СДПА (средний возраст 61,3±7,6 лет). Среди обследованных с КАС в процессе наблюдения двадцати пяти пациентам проведена хирургическая замена аортального клапана по поводу сформировавшегося критического кальцифицирующего аортального стеноза. КАС диагностировали при снижении раскрытия аортальных полулуний менее 14 мм в М-режиме через корень аорты, куполообразном систолическом движении полулуний в 2D-режиме в позиции по длинной оси, звездчатой форме систолического раскрытия клапана из позиции по короткой оси в 2D-режи-ме. Степень выраженности стеноза аортального клапана оценивалась на основе определения трансаортального градиента давления и скорости трансаортального потока при ЭхоКГ исследовании. Так, при трансаортальном градиенте давления менее 25 мм рт.ст. и при скорости трансаортального потока менее 3,0 м/с и площади отверстия более 1,5 см2, КАС оценивался нами как легкий. Умеренный КАС диагностировался при трансаортальном градиенте давления 25–40 мм рт.ст. и скорости трансаортального потока 3,0–4,0 м/с, при площади отверстия 1–1,5 см2. К выраженному или критическому КАС относили случаи, когда трансаортальный градиент давления превышал 40 мм рт.ст., скорость трансаортального потока была более 4,0 м/с, а площадь отверстия менее 1 см2. Средний возраст всех обследованных составил 60,8±9,8 лет. Всем лицам, включенным в исследование, проводилось полное клиническое и фенотипическое обследование. Инструментальное обследование включало в себя регистрацию ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, ЭхоКГ исследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) орга- нов брюшной полости и почек. Диагностика диспласти-ческих синдромов и фенотипов (ДСиФ), проводилась согласно Российским рекомендациям по наследственным нарушениям соединительной ткани (ННСТ) (2009). Удаленные во время операции створки аортального клапана были подвергнуты морфометрическому, гистохимическому и иммунногистохимическому исследованию.

Полученные данные обработаны c помощью программы Statistica 6.0 для Windows, включающей в себя различные варианты статистического анализа в зависимости от поставленных задач. Данные представлены как среднее (M) ± стандартное отклонение (SD). Различия между группами определялись при помощи критерия Стъюдента. Достоверным считалось полученное значение р<0,05.

Результаты

Анализ распространенности ДСиФ в сформированной выборке показал, что наиболее часто среди лиц старших возрастных групп встречаются лица с марфаноидной внешностью (27 наблюдений – 18% случаев) и ПМК (16 наблюдений, 10,7% случаев). Другие ДСиФ (синдром гипермобильности суставов, элерсоподобный фенотип) в нашей выборке оказались немногочисленными (2,0 и 1,3% случаев соответственно). В 29,3% случаев среди лиц старших возрастных групп выявлено повышенное число стигм дизэмбриогенеза (3–5 признаков), что рассматривалось нами как “повышенная диспластическая стигматизация (ПДС)” и не оценивалась как ННСТ. Таким образом, лишь у трети обследованных лиц старших возрастных групп выявляется один из ДСиФ, наиболее распространенными из которых являются МВ и ПМК. Анализ распределения ДСиФ в группах лиц с признаками СДПА и без таковых показал, что среди пациентов, имеющих признаки СДПА, марфаноидная внешность выявлялась в четыре раза чаще, чем у лиц контрольной группы (25,8 и 6,5% случаев соответственно, p<0,001). Таким образом, стала очевидной взаимосвязь между костными признаками, которые принято ассоциировать с синдромом Марфана и рядом родственных ему ННСТ, с одной стороны, и СДПА – с другой.

Предпринята попытка анализа распределения пациентов старших возрастных со СДПА и без таковых, в зависимости от количества костных признаков. Среди обследуемых сформированы три группы по количеству костных признаков. В первой группе, имевшей минимальное количество костных признаков (0–1 КП) был 31 пациент без СДПА и 16 пациентов, имеющих СДПА. Во второй группе (2 КП) оказалось 9 пациентов без СДПА и 15 пациентов с признаками СДПА. В третьей группе, куда были отнесены пациенты с тремя и более костными признаками дизэмбриогенеза, оказалось уже 58 пациентов со СДПА, и лишь у 21 пациента признаков СДПА не было выявлено. Таким образом, частота выявления СДПА тем выше, чем больше количество костных признаков, а наименьшее количество костных признаков встречалось у лиц, не имевших признаков СДПА (p<0,001).

Вопрос о взаимосвязи степени выраженности аортального стеноза и наследственными и/или врожденными изменениями клапанного аппарата и соединительнот- канного каркаса сердца был рассмотрен нами после формирования двух групп пациентов с различной степенью стеноза аорты. Как известно, степень выраженности стеноза аортального клапана может быть корректно оценена на основе определения трансаортального градиента давления и скорости потока. Оказалось, что в группе с наибольшим числом костных признаков максимальный градиент давления на аортальном клапане достоверно выше, чем в группе с минимальным количеством костных признаков (73,7±43,7 и 50,5±34,2 соответственно, p<0,01). Кроме того, такие морфометрические показатели, как размер левого (43,6±4,6 и 45,3±5,0 мм соответственно, p<0,01) и правого (46,3±8,3 и 47,3±6,9 мм соответственно, p<0,01) предсердий, толщина межжелудочковой перегородки (13,8±2,0 и 14,3±3,1 мм соответственно, p<0,01), и задней стенки (11,1±1,5 и 14,3±3,1 мм соответственно, p<0,01) также были достоверно больше в группе лиц с большим количеством костных признаков СТД.

Таким образом, наши данные дают основание утверждать, что с нарастанием числа костных признаков удается проследить и нарастание степени выраженности аортального стеноза и ремоделирования левых отделов сердца.

При оценке взаимосвязи малых аномалий сердца (МАС) и степени выраженности КАС нами было выявлено, что среди пациентов со значимым КАС большинство МАС выявляется достоверно чаще, чем у пациентов с легкой степенью аортального стеноза (АС). Так, в 14,7% случаев выраженный КАС сочетался с ПМК, а ложные хорды и аномальные трабекулы сопутствовали выраженному АС в 23,5% случаев. Среднее количество МАС в группе с выраженным КАС также оказалось достоверно выше, чем у лиц с легким АС (1,4±1,7 и 0,4±0,9 соответственно, р<0,01). Представленные данные дают основание утверждать, что существует причинно-следственная связь между висцеральными стигмами дизэмбриогенеза и слабостью соединительной ткани, с одной стороны, и степенью выраженности аортального стеноза – с другой. На следующем этапе исследования был изучен морфологический материал удаленных во время кардиохирургического вмешательства створок аортального клапана. Проведено изучение взаимосвязи между КАС и миксоматозной дегенерацией (МД) аортального клапана, которая, как известно, сопутствует наследственным поражениям клапанного аппарата [2, 4, 5]. Морфологически признаки миксоматозной дегенерации в створках аортального клапана определялись у 9 из 25 пациентов, оперированных по поводу критического аортального стеноза. Оставшимся 16 больным был установлен диагноз атеросклеротического порока аортального клапана с кальцинозом. У пациентов, имеющих признаки МД створок аортального клапана, средняя длина аортальных полулуний была достоверно больше, чем у пациентов без признаков МД в створках АК (2,9±0,2 и 2,0±0,5 см соответственно, p<0,01).

Анализ результатов фенотипического обследования пациентов, оперированных по поводу критического аортального стеноза, показал, что пациенты с МД имели большее количество костных признаков СТД, чем пациенты, не имевших признаков миксоматозной дегенерации створок аор- тального клапана (3,8±0,6 и 2,8±1,0 признака соответственно, p<0,01). Лишь у 3 из 16 пациентов, не имевших при морфологическом исследовании признаков МД створок, были выявлены диспластические фенотипы (18,8% случаев), в то время как у 7 из 9 лиц с миксоматозной дегенерацией (77,8% случаев) выявлялся тот или иной диспластический синдром или фенотип (р<005). В 4 случаях при наличии МД в аортальных полулуниях диагностирована МВ, еще 3 пациента имели синдром ПМК (2 случая неклассического ПМК и 1 случай классического ПМК). В 2 случаях, не удалось выявить сочетания МД с какими-либо ДСиФ. Таким образом, миксоматозная дегенерация не всегда сочетается с системным вовлечением соединительной ткани, а значит, может быть изолированным дефектом соединительной ткани створок аортального клапана.

Выводы

Суммируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что у пациентов, имеющих склеро-дегенеративные поражения аорты, достоверно чаще встречались внешние и внутренние признаки СТД, чем у пациентов без СДПА. Особое внимание обращают на себя костные признаки СТД, поскольку нами установлено, что, чем больше выявляется костных признаков дизэмбриогенеза, тем чаще вовлекается в патологический процесс аортальный клапан. Выявленная нами взаимосвязь между СДПА и дисп-ластическими изменениями костной системы дает основание для утверждения существования взаимосвязи между марфаноидной внешностью и склеро-дегенеративными поражениями аорты, рассмотрения этого фенотипа в качестве предиктора развития СДПА и стеноза аорты.

Заключение

Полученные данные дают основание для пересмотра стратегии первичной профилактики СДПА и КАС аорты. Речь может идти о формировании групп повышенного риска развития КАС из числа лиц молодого возраста, имеющих большое количество костных признаков дизэм-бриогенеза и, в особенности, лиц с марфаноидной внешностью. Наши предшествующие работы дают основание относить в группу риска развития КАС и пациентов с выраженной асимметрией трехстворчатого аортального клапана. [3]. Именно этим пациентам показано раннее начало лечения препаратами, влияющими на метаболизм соединительной ткани [6]. Кроме того, первичной профилактике развития КАС могут способствовать препараты, уменьшающие воздействие механического стресса на аортальные полулуния – бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ.