Маркерные показатели реализации у детского населения аллергических реакций, ассоциированных с аэрогенным воздействием соединений марганца и никеля

Валина Светлана Леонидовна – кандидат медицинских наук, заведующий отделом гигиены детей и подростков (e-mail: ; тел.: 8 (342) 237-27-92; ORCID: .

Штина Ирина Евгеньевна – кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией комплексных проблем здоровья детей с клинической группой медико-профилактических технологий управления рисками здоровья населения (e-mail: ; тел.: 8 (342) 237-27-92; ORCID: .

Маклакова Ольга Анатольевна – доктор медицинских наук, заведующий консультативно-поликлиническим отделением; доцент кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности (e-mail: ; тел.: 8 (342) 236-80-98; ORCID: .

Эйсфельд Дарья Александровна – кандидат биологических наук, заместитель директора по общим вопросам (e-mail: ; тел.: 8 (342) 236-77-06; ORCID: 0000-0002-0442-9010).

Устинова Ольга Юрьевна – доктор медицинских наук, заместитель директора по клинической работе; профессор кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности (e-mail: ; тел.: 8 (342) 236-32-64; ORCID: .

металлургического, машиностроительного профиля, электроэнергетики и высокой насыщенностью автотранспортом, в 4,5 раза превышает аналогичные показатели территорий относительного санитарноэпидемиологического благополучия. Одним из ведущих факторов высокой распространенности аллергических заболеваний среди детского населения промышленно развитых городов является загрязнение атмосферного воздуха химическими веществами, обладающими сенсибилизирующей активностью (свинец, марганец, никель, хром), а также эффектом суммации или взаимного потенцирования негативных реакций [6–11].

Результаты мониторинговых наблюдений за качеством атмосферного воздуха в центрах активного промышленного производства свидетельствуют о постоянном присутствии ряда металлов (соединения марганца и никеля) в концентрациях, соответствующих или превышающих установленные гигиенические нормативы [12–15].

Являясь преимущественно гаптенами, аэро-генно поступающие химические вещества с сенсибилизирующей активностью в ходе метаболизма подвергаются окислению. Соединяясь с белками, они образуют специфичные комплексные антигены, провоцирующие высвобождение медиаторов местного воспаления и гистаминолиберацию [16]. Негативные факторы среды обитания играют роль триггеров или праймеров патологических процессов, развивающихся в критических органах и системах на фоне дестабилизации адаптационных процессов и повреждения механизмов резистентности [17–20].

Разработка новых подходов к формированию целевых групп населения и определению направлений лечебно-профилактических мероприятий с учетом негативных эффектов при контаминации биосред химическими веществами техногенного происхождения с сенсибилизирующей активностью позволит предотвратить высокие темпы роста заболеваемости аллергическими заболеваниями.

Цель исследования – установление у детей маркерных показателей реализации аллергических реакций, ассоциированных с аэрогенным воздействием соединений никеля и марганца.

Материалы и методы. В группу наблюдения вошли 107 детей в возрасте 5–7 лет, постоянно проживающих и / или посещающих не менее трех лет дошкольную образовательную организацию (ДОО) на территории с содержанием в атмосферном воздухе соединений никеля, марганца на уровне 0,17–0,23 ПДК сс . Группу сравнения составили 240 воспитанников ДОО, не подвергающихся воздействию аэрогенной экспозиции химических веществ с сенсибилизирующей активностью. Группы были сопоставимы по полу и возрасту ( р ˃ 0,05).

Медицинские исследования реализованы с соблюдением этических принципов, предъявляемых Хельсинкской декларацией (1964 г., последний пересмотр – октябрь 2013 г.). Предварительно получено письменное информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и обработку персональных данных.

Количественное определение содержания никеля и его соединений, марганца в крови детей выполнено согласно МУК 4.1.3230-141.

Сбор медико-социологической информации был проведен методом анкетного опроса родителей.

Анализ заболеваемости осуществлен по данным медицинской учетной документации (ф.026/у–2000) и результатам врачебных осмотров (аллерголог, оториноларинголог, педиатр, невролог).

Лабораторная диагностика включала исследование интегральных гематологических показателей, иммунологического и метаболического статуса, неспецифической резистентности, уровня сенсибилизации, состояния окислительно-антиоксидантных процессов.

Оценка вегетативной регуляции выполнена методом кардиоинтервалографии с помощью кардио-ритмографической программы «Поли-Спектр-8/EX» («Нейрософт», Россия).

Анализ информации проводили в пакете статистического анализа Statistica 6.0 и специально разработанных программных продуктов, сопряженных с приложениями MS-Office. Для сравнения групп по количественным признакам использовали двухвыборочный критерий Стьюдента. Оценку зависимостей между признаками выполняли методами однофакторного дисперсионного и корреляционно-регрессионного анализа. Для количественного описания тесноты связи признаков проводили расчет показателя отношения шансов ( OR ) и его доверительного интервала ( DI ). Различия полученных результатов являлись статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты и их обсуждение. Химико-аналитическое исследование качества атмосферного воздуха территорий размещения ДОО (2014–2018 гг.) показало постоянное присутствие на территории наблюдения соединений никеля и марганца на уровне 0,17–0,23 ПДК сс . Среднее содержание соединений никеля и марганца составило 0,00014 ± 0,000029 и 0,00019 ± 0,00004 мг/м³ соответственно, что было ниже показателей территории сравнения (0,000012 ± ± 0,000002 мг/м³ и 0,000025 ± 0,000005 мг/м³, р ≤ 0,0001).

При анализе содержания в крови химических веществ техногенного происхождения установлено, что у детей группы наблюдения присутствовали соединения никеля, марганца в концентрациях, в 1,9–2,0 раза превышающих показатели группы сравнения (0,0047 ±

± 0,0013 против 0,0025 ± 0,0006 мкг/ см³ и 0,022 ± 0,012 против 0,011 ± 0,001 мкг/см³ соответственно, р ≤ 0,0001) и в 1,7–2,1 раза – региональный фоновый уровень ( р ≤ 0,001). Доля проб крови с повышенным содержанием соединений никеля и марганца в группе наблюдения была в 2,5–2,6 раза выше показателей группы сравнения (72,7 против 28,8 % и 57,1 против 22,1 %, р ≤ 0,0001–0,001; 4,6 ≤ OR ≤ 6,44; 2,53 ≤ DI ≤ 12,2; 0,0001 ≤ р ≤ 0,001).

Оценка результатов социологического исследования показала отсутствие статистически значимых различий между анализируемыми выборками по социальным, медико-биологическим ( р ˃ 0,05) и иным факторам (в том числе особенности видового состава растений и сроков их пыления), способным вызвать аналогичные нарушения здоровья детей.

Сравнительный анализ заболеваемости по данным медицинской учетной документации (ф.026/у) и врачебных осмотров показал, что у дошкольников с высоким уровнем в крови химических веществ с сенсибилизирующей активностью атопический дерматит (L20.8, L20.9) диагностирован в 1,3 раза (48,6 и 36,7 %, р = 0,04), аллергический ринит (J30.3, J30.4) – в 1,4 раза (25,0 и 18,4 %, р = 0,04), бронхиальная астма (J45) – в 4,5 раза чаще, чем в группе сравнения (9,0 и 2,0 %, р = 0,003). Доля детей с сочетанными формами респираторной и кожной аллергии в группе наблюдения превышает показатель группы сравнения в 1,5 раза (47,0 против 32,0 %, р = 0,007). Установлена достоверная связь повышения уровня заболеваемости детей бронхиальной астмой с преобладанием аллергического компонента (J45.0), смешанной астмой (J45.8), атопическим дерматитом (L20.8, L20.9) с увеличением концентрации марганца в крови (0,23 ≤ R ² ≤ 0,52; 59,2 ≤ F ≤ 279,5; р ≤ 0,001). Вклад никеля и его соединений в формирование бронхиальной астмы с преобладанием аллергического компонента (J45.0), аллергии неуточненной (T78.4), атопического дерматита (L20.8, L20.9) может составлять 37,0–73,0 % (130,6 ≤ F ≤ 388,1; р ≤ 0,001).

Болезни органов дыхания и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм, встречались соответственно у 94,0 и 67,0 % детей группы наблюдения, что в 1,6 раза чаще относительно данных группы сравнения (57,1 и 41,0 %, соответственно, р ≤ 0,001). Установлено, что в условиях аэрогенного воздействия соединений никеля и марганца вероятность формирования болезней данных классов (МКБ-10) была выше в 2,9–11,0 раза (ОR = 2,9–11,0; DI = 1,64–29,50; р ≤ 0,0001). При сравнительном анализе частоты встречаемости отдельных нозологических форм класса болезней органов дыхания у детей группы наблюдения хронические болезни миндалин и аденоидов (J35.0, J35.1, J35.2, J35.3, J35.8, J35.9) выявлялись в 3,0 раза чаще, чем в группе сравнения (42,0 против 14,0 %, р ≤ 0,0001). Установлена зависимость развития хронических болезней миндалин и аденоидов с содержанием соедине- ний никеля и марганца в крови (0,18 ≤ R2 ≤ 0,73; 45,03 ≤ F ≤ 713,2; р ≤ 0,0001). Наиболее значимые межгрупповые различия в структуре болезней нервной системы были установлены по нозологии «Расстройство вегетативной [автономной] нервной системы неуточненное» (G90.9): среди обследованных детей группы наблюдения эта патология диагностирована у 19,0 %, в то время как в группе сравнения – только у 10,0 % дошкольников (р = 0,02). Вклад никеля в развитие расстройств вегетативной нервной системы составил 44,0 %, марганца – 74,0 % (F = 214,3–757,9; р ≤ 0,0001).

При оценке изменений гематологических показателей о повышенной активности общей воспалительной реакции организма свидетельствовало наличие достоверных различий между содержанием лейкоцитов ((7,50 ± 0,33)·10⁹/дм³), моноцитов (7,75 ± 0,34 %), тромбоцитов ((326,68 ± 11,98)·10⁹/дм³) у детей группы наблюдения и физиологическими параметрами ( р < 0,001), а также показателями группы сравнения ((7,07 ± 0,26)·10⁹/дм³, 7,02 ± 0,24 %, (293,62 ± 9,60)·10⁹/дм³ соответственно, р = 0,000–0,05). Доля проб крови с повышенным содержанием моноцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в группе наблюдения составила 89,7; 60,7; 48,6 % соответственно, что в 1,2–1,6 раза выше показателей группы сравнения (73,8; 45,0; 30,6 %, р = 0,001–0,007). Установлена прямая корреляционная связь между концентрацией никеля и его соединений и моноци-тозом в крови ( r = 0,12, p = 0,04). Выявлена достоверная связь вероятности повышения уровня лейкоцитов в крови с увеличением содержания марганца в крови, вклад которого составил 26 % ( F = 97,2; p ≤ 0,0001).

На участие в воспалении специфических реагиновых клеточных форм указывает повышение у детей с контаминацией биосред металлами относительного количества эозинофилов в крови (4,38 ± 0,58 %) и эозинофильно-лимфоцитарного индекса (0,108 ± ± 0,016 усл. ед.) по отношению к физиологическим значениям ( р < 0,0001) и группе сравнения (3,17 ± ± 0,36 % и 0,07 ± 0,01 усл. ед., соответственно, р ≤ 0,001). Праймирующий эффект данных химических веществ в отношении развития гиперреактивности подтверждает выявленная зависимость уровня эозинофилии от концентрации марганца ( R ² = 0,25; F = 93,2; p ≤ 0,0001) и никеля в крови ( R ² = 0,32; F = 126,9; p ≤ 0,0001).

Тенденция к снижению активности щелочной фосфатазы у детей группы наблюдения (342,88 ± 12,41 против 366,84 ± 10,26 Е/дм³, p ≤ 0,001), вероятно, обусловлена мембранотоксическим эффектом действия марганца и активным метаболическим потреблением в процессе биотрансформации. О снижении белковообразовательной функции печени у детей с повышенным содержанием в крови химических веществ с сенсибилизирующей активностью свидетельствует более низкий уровень общего белка (70,96 ± 0,89 г/дм³) и альбуминов (42,40 ± 0,93 г/дм³)

в сыворотке крови относительно аналогичных показателей в группе сравнения (72,54 ± 0,59 г/дм³ и 43,6 ± 0,59 г/дм³, р = 0,01–0,03). Выявлена обратная корреляционная связь между концентрацией никеля и уровнем альбуминов в крови ( r = –0,162, р = 0,008).

Истощение антиоксидантной защиты, выражающееся в снижении уровня общей антиоксидантной активности плазмы (АОА), отмечалось у 72 % детей группы наблюдения, что в 1,3 раза превышало показатель в группе сравнения (53 %, р = 0,001). Среднегрупповое значение АОА у детей в условиях аэрогенного воздействия соединений никеля и марганца было ниже показателя группы сравнения (34,002 ± 1,09 против 35,911 ± 0,66 %, р ≤ 0,001) и нижней границы физиологического норматива ( р < 0,0001). Вероятность истощения антиокисли-тельных резервов у детей группы наблюдения была в 2,3 раза выше, чем в группе сравнения ( OR = 2,26, DI = 1,27–4,10; р = 0,009).

Тенденцию к угнетению Th-1-зависимого ответа у детей с контаминацией биосред металлами характеризует снижение содержания наиболее значимого регулятора атопического процесса – гамма-интерферона, уровень которого был в 2,4 раза ниже показателя группы сравнения (3,26 ± 2,91 против 7,84 ± 3,25 пг/мл, р = 0,03).

Кратность превышения среднегруппового уровня белка VEGF, способствующего поддержанию процесса аллергического воспаления за счет способности повышать проницаемость сосудов, у детей группы наблюдения составила 2,5 раза относительно таковых данных группы сравнения (172,88 ± 51,47 и 67,95 ± 20,10 пг/мл, р < 0,0001).

Несмотря на то что количественный показатель продукции общего иммуноглобулина Е (IgE) не имел существенных различий у детей сравниваемых групп (101,51 ± 35,12 и 78,84 ± 31,09 МЕ/мл, р = 0,25), повышенные уровни специфических IgE выявлялись чаще у дошкольников группы наблюдения: 53,6 % детей имели IgE к шерсти кошки в значениях, превышающих нормативный уровень (в 2,3 раза выше показателя в группе сравнения – 23,1 %, р < 0,0001; OR = 3,8, DI = 2,09–7,07; р < 0,0001); 85,7 % – к Aspergillus niger (в 1,4 раза выше группы сравнения, р < 0,0001; OR = 3,9, DI = 2,01–7,95; р < 0,0001). Среднегрупповые значения IgЕ к Dermatophagoides pteronissimus и к Aspergillus niger у детей в условиях внешнесредовой экспозиции были также достоверно выше в 2,5–4,3 раза аналогичных показателей группы сравнения (0,4 ± 0,14 против 0,16 ± 0,06 усл. ед. и 0,26 ± 0,09 против 0,06 ± 0,03 усл. ед., р < 0,0001). Выявленные особенности связаны с тем, что на начальном этапе техногенные химические факторы выступают в роли праймеров, индуцирующих процесс сенсибилизации. Кратность превышения уровня специфического иммуноглобулина Е к никелю у дошкольников группы наблюдения относительно аналогичного показателя группы сравнения соста- вила 1,5 раза (0,28 ± 0,05 против 0,18 ± 0,02 МЕ/см3, р < 0,0001). Выявлена статистически достоверная причинно-следственная связь между уровнем IgЕ к никелю и содержанием никеля в крови (R2 = 0,49; F = 71,13; р ≤ 0,0001).

У детей с контаминацией биосред соединениями марганца и никеля установлена гипофункция гуморального звена иммунитета, характеризующаяся снижением у 64,2–72,5 % содержания сывороточных иммуноглобулинов М (1,21 ± 0,04 г/дм³) и G (10,16 ± 0,29 г/дм³) относительно физиологического норматива ( p < 0,0001). Кратность снижения уровня IgM по отношению к показателю группы сравнения составила 1,2 раза (1,21 ± 0,04 г/дм³ и 1,4 ± 0,06 г/дм³, p < 0,0001), а вероятность снижения IgM в группе наблюдения была в 4,0 раза выше ( OR = 4,01, DI = 2,25–7,34; р = 0,00). Выявлена обратная корреляционная связь между содержанием никеля в крови и концентрацией IgM ( r = –0,133, р = 0,03). Установлено, что у детей группы наблюдения более низкий уровень сывороточного IgА относительно значения в группе сравнения (1,39 ± 0,07 против 1,49 ± 0,11 г/дм³, p < 0,0001) обусловлен воздействием никеля ( R ² = 0,35; F = 144,75; p < 0,001).

Анализ состояния неспецифической резистентности по показателям общего фагоцитоза позволил отметить у дошкольников группы наблюдения снижение значений фагоцитарного индекса (1,82 ± 0,04 усл. ед.) и фагоцитарного числа (0,88 ± ± 0,06 усл. ед.) до 1,2 раза по отношению к показателям группы сравнения (2,06 ± 0,09 и 1,05 ± 0,11 усл. ед. соответственно, р ≤ 0,001–0,01). Количество детей с пониженным значением фагоцитарного числа в группе наблюдения составило 49,5 %, что в 1,6 раза выше аналогичного показателя группы сравнения (30,6 %, р = 0,001). Вероятность снижения фагоцитарного числа в группе наблюдения в 2,2 раза выше относительно такового группы сравнения ( OR = 2,2, DI = 1,25–3,96; р = 0,01). Выявлено достоверное снижение фагоцитарного числа при увеличении содержания марганца в крови ( R ² = 0,07; F = 19,3; p = 0,0001).

У 65,0 % детей с содержанием в крови химических соединений с сенсибилизирующей активностью, до 2,1 раза превышающей региональный фоновый уровень, отмечалось уменьшение экспрессии рецептора запуска активационного апоптоза среди CD95+-лимфоцитов относительно группы сравнения (14,65 ± ± 2,45 против 23,95 ± 3,52 % и (0,43 ± 0,08)·10⁹/л против (0,68 ± 0,14)·10⁹/л, р ≤ 0,001–0,002). Вероятность снижения у детей группы наблюдения относительного количества CD3+CD95+-лимфоцитов в 7,2 раза, абсолютного количества – до 17,0 раза выше, чем в группе сравнения (7,25 ≤ OR ≤ 17,36; 3,92 ≤ DI ≤ 50,68; р < 0,0001).

Значимую роль в развитии аллергических реакций играют неспецифические механизмы, в частности, нарушение равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами нервной системы. Усиление симпатического влияния на модуляцию сердечного ритма отмечалось у каждого четвертого ребенка группы наблюдения (25,7 %), что в 2,3 раза чаще, чем в группе сравнения (11,0 %, р = 0,03). Вероятность преобладания у этих детей симпатической регуляции в 2,7 раза выше, чем у дошкольников группы сравнения (OR = 2,7; DI = 1,3–6,05; р = 0,01).

На основании статистического анализа данных санитарно-гигиенических, клинико-лабораторных, функциональных исследований, оценки зависимостей между признаками, построения и анализа моделей определены маркерные показатели и особенности патогенетических механизмов развития негативных эффектов в виде реализации аллергических реакций у дошкольников, подвергающихся длительному аэрогенному низкодозовому воздействию химических факторов.

В условиях аэрогенного влияния техногенных химических веществ с сенсибилизирующей активностью (соединения марганца и никеля) ключевыми патогенетическими звеньями развития аллергических заболеваний являются: для никеля – снижение белоксинтезирующей функции печени (↓альбуми-нов; r = –0,162, р = 0,008), угнетение гуморального звена иммунного ответа (↓IgM, IgА; R ² = 0,35; F = 144,75; p < 0,001; r = –0,133, р = 0,03), специфическая сенсибилизация (↑IgE к никелю; R ² = 0,49; F = 71,13; р ≤ 0,0001); для марганца – снижение фагоцитарной активности (↓соединений фагоцитарного числа; R ² = 0,07; F = 19,3; p = 0,0001); связанные с содержанием соединений никеля и марганца в крови: неспецифическая сенсибилизация (↑эозино-филов; 0,25 ≤ R ² ≤ 0,32; 93,2 ≤ F ≤ 126,9; р ≤ 0,0001), активность общей воспалительной реакции (↑моно-цитов, лейкоцитов; r = 0,12, p = 0,04; R ² = 0,26; F = 97,2; p ≤ 0,0001).

Таким образом, маркерными показателями реализации аллергических реакций, ассоциированных с аэрогенным воздействием соединений никеля и марганца, являются: увеличение распространенности сочетанных форм аллергопатологии в 1,5 раза, сопряженность с хроническими воспалительно-пролиферативными заболеваниями (кратность различий – до 3,0 раза), расстройствами вегетативной нервной системы (кратность различий – 1,9 раза), выраженность неспецифического (лейкоцитоз – кратность повышения 1,1 раза) и иммунного воспаления (мо-ноцитоз – кратность повышения 1,3 раза; угнетение гуморального звена (IgM, IgА) и снижение фагоцитарной активности (фагоцитарное число) – кратность различий 1,2 раза); специфическая сенсибилизация (повышение IgE к никелю – кратность различий 1,5 раза), неспецифической сенсибилизации (эозинофилия – кратность различий 1,5 раза), истощение антиоксидантной защиты (снижение АОА – кратность снижения 1,1 раза).

Установленные маркерные показатели являются целевыми для мероприятий диагностической и профилактической направленности. Основными направлениями профилактических мероприятий в отношении реализации аллергических реакций, ассоциированных с аэрогенным воздействием химических веществ с сенсибилизирующей активностью, являются: снижение уровня содержания химических веществ в организме, санация хронических очагов инфекции, в том числе ЛОР-органов, снижение активности воспалительного процесса, восстановление антиоксидантной защиты и вегетативного гомеостаза, модуляция иммунного ответа.

Выводы:

• 1.    В условиях длительного аэрогенного воздействия низкодозовой химической нагрузки соединениями никеля, марганца (0,17–0,23 ПДК сс ) у детей с содержанием в крови данных металлов, в 1,7–2,1 раза превышающем региональный фоновый уровень, атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма диагностировались в 1,3–4,5 раза чаще относительно группы сравнения (0,23 ≤ R ² ≤ 0,73; 59,2 ≤ F ≤ 388,1; р ≤ 0,001).

• 2.    У дошкольников с повышенным содержанием в крови соединений никеля и марганца установлены патогенетические особенности реализации аллергических заболеваний, проявляющиеся активностью общей воспалительной реакции у 60,7–89,7 %, сенсибилизацией – у 53,6–85,7 %, истощением антиокис-лительных резервов – у 72,0 %, нарушением клеточного метаболизма, гуморального и фагоцитарного звена иммунитета – у 49,5–72,5 %, регуляции апоптоза – у 65,0 %, процессов межклеточного взаимодействия, вегетативным дисбалансом – у 25,7 % детей.

• 3.    Определены маркерные показатели реализации аллергических реакций, ассоциированных с аэрогенным воздействием химических веществ с сенсибилизирующей активностью (соединения никеля и марганца), являющиеся целевыми для мероприятий профилактической направленности: угнетение гуморального звена (IgM, IgА), специфическая сенсибилизация (IgE к никелю), связанные с воздействием никеля (0,35 ≤ R ² ≤ 0,49; 71,13 ≤ F ≤ 144,75; р ≤ 0,001); снижение фагоцитарной активности (фагоцитарное число), связанное с воздействием марганца ( R ² = 0,07; F = 19,3; p = 0,0001); неспецифическая сенсибилизация (эозинофилы), воспаление (лейкоциты), обусловленные влиянием никеля, марганца (0,25 ≤ R ² ≤ 0,32; 93,2 ≤ F ≤ 126,9; р ≤ 0,0001).

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.