Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование I: влияние кальцийурии и урикурии

очевые камни являются результатом влияния обменных нарушений, среди которых главная роль, как полагают, принадлежит определенным мета болическим и физико-химическим факторам, ответственным за камне-образование, известным как факторы риска мочекаменной болезни (МКБ). Эти факторы проявляют себя в виде нарушенной экскреции с мочой комплекса камнеобразующих веществ и ионов, сдвигов рН мочи и низкого диуреза [1]. Такие физико-химические и метаболические нарушения могут изменять химические свойства мочи, повышать ее способность к камнеобразова-нию и вызывать формирование мочевых камней определенного химического состава.

Литогенные свойства мочи могут повышаться при гиперэкскреции одних веществ и ионов и снижении экскреции других [2]. Однако вопрос о степени влияния конкретных метаболических факторов риска мочи на частоту образования мочевых камней того или иного метаболического типа изучен недостаточно.

Целью данной работы является изучение степени влияния кальцийурии и урикурии на частоту формирования мочевых камней различных метаболических типов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалом для исследования служили результаты анализа минерального состава 437 мочевых конкрементов от 200 мужчин и 237 женщин больных мочекаменной болезнью в возрасте от 16 до 75 лет, проходивших обследование и лечение в клинике НИИ урологии Минздрава России и городской клинической урологической больнице № 47 г. Москвы.

Минеральный состав мочевых конкрементов или их фрагментов определяли методом инфракрасной спектроскопии на ИК-Фурье спектрометре Nicolet iS10 (Thermo Scientific, США, дистрибьютор в России INTERTECH Corporation, с использованием библиотеки спектров мочевых камней известного состава. Отнесение камней смешанного состава к тому или иному типу мочевых камней (оксалатные, мочекислые, фосфатные (из карбоната-патита или струвита) проводилось по главному преобладающему минеральному компоненту (более 50% всей минеральной основы). Такой подход к классификации типов мочевых конкрементов является наиболее распространенным [3-5].

Исследование биохимических показателей крови и показателей суточной экскреции мочи проводили на автоанализаторе ADVIA 1200 (Bayer-Siemens) по стандартным методикам с помощью диагностических наборов реагентов фирмы Siemens (Германия).

Для исследования влияния величины изучаемого метаболического фактора на частоту выявления конкрементов определенного минерального состав был использован метод квартильного анализа данных.

При этом виде статистического анализа ранжированный вариационный ряд данных со значениями каждого изучаемого метаболического фактора риска развития МКБ делится на четыре равные части. В данной работе оценивали влияние таких основных метаболи- ческих показателей, как кальциурии и урикурии. В результате этого в нижний (Q1, первый) квартиль распределения попадают все случаи с самыми низкими значениями каждого изучаемого метаболического показателя, а в верхний (Q4, четвертый) – с самыми высокими значениями этого показателя. Такой подход позволяет распределить всю совокупность больных на две группы по высокой и низкой величине данного показатели (или фактора) для анализа силы влияния этого показателя (или фактора) на свойства изучаемых групп пациентов.

Рис.1 Частота выявления камней различных типов (в %) при различной степени кальцийурии

Риск формирования мочевых камней различных типов при высоких и низких значениях показателей экскреции с мочой каждого из исследуемых веществ оценивали по отношению рисков или относительному риску – Relative Risk [RR]. Относительный риск рассчитывается как отношение риска наступления события в группе лиц, подвергшихся воздействию изучаемого фактора риска, к риску возникновения события в группе лиц, в которой этот фактор не действует [6]. Факторы, которые увеличивают риск возникновения события, называют факторами риска. При этом показатель RR > 1. Факторы, которые уменьшают риск возникновения события, называют протективными факторами. При этом показатель RR < 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты влияния выраженности кальциурии на частоту вы-

Таблица 1. Кальцийурия и риск формирования камней различных типов

тепень	Мочевые камни
кальциурии	Оксалатные	Уратные	Карбонат-апатитные	Струвитные

> 6,6 мМоль/сут (n=114) Q4	55	13	39	3
< 2,6 мМоль/сут (n=113) Q1	31	28	37	15
Относительный риск (RR)	1,76	0,46	1,04	0,19
Показатель p	0,0018	0,0118	0,8149	0,0081

Примечание: Q1 – первый (нижний) квартиль распределения значений кальциурии, Q4 – четвертый (верхний) квартиль распределения значений кальциурии, p - статистический показатель достоверности различия отношения рисков

явления мочевых камней различных метаболических типов представлены в таблице 1.

Известно, что гиперкальциурия является одним из наиболее значимых метаболических факторов риска развития кальциевых мочевых камней [2,7]. Результаты показывают что, ги-перкальциурия при уровне экскреции более 6,6 мМоль/сут заметно повышает частоту формирования кальцийоксалатных камней. Относительный (RR) при этом составлял 1,76 по сравнению с пациентами нижнего квартиля распределения, имевшими показатели экскреции кальция менее 2,6 мМоль/сут (табл. 1, p = 0,0018).

Интересно отметить, что полученные в настоящей работе данные подтверждают ведущую роль гипер-кальцийурии в генезе кальций-оксалатных камней, что было показано в классических когортных исследованиях состояния здоровья медицинского персонала (Nurses’ Health Study I, Nurses’ Health Study II, Health Professionals Follow-up Study, 1976 -1986) [8]. При обследо- вании 238 371 женщин 25 – 55 лет и 51 529 мужчин 40 – 75 лет были получены данные, указывающие на повышение относительного риска формирования кальций-оксалатных камней (показатель RR > 1), начиная с диапазона экскреции кальция 200249 мг (5,0-6,25 мМоль) в сутки. При увеличении степени кальциурии пропорционально возрастала и величина показателя относительного риска RR.

Проведенный нами детальный анализ влияния кальцийурии на формирование метаболических типов мочевых камней показал, что с возрастанием степени кальцийурии растет частота формирования оксалатных и кальциевых (оксалатно-фосфатных) камней (рис.1). Причем заметный рост частоты выявления этих типов камней наблюдается при кальциурии свыше 5 мМоль/сут.

Можно полагать, что экскрецию кальция более 5 мМоль/сут, диагностированную у пациентов с кальциевыми камнями, следует считать пороговым уровнем кальцийурии, опасной в плане развития оксалатных и фосфатных камней, что требует проведения лечебных мер по устранению этого фактора риска. [1,9]. Тем не менее, в литературе встречаются и другие значения экскреции кальция, принимаемые в качестве критериев гиперкальцийурии – 250 мг (6,25 мМоль) в сутки для женщин и 300 мг (7,5 мМоль) в сутки – экспериментальная и клиническая урология № 1 2 0 17 для мужчин , что, как правило, связано с особенностями задач клинических исследований по изучению самой гиперкальцийурии как фактора риска мочекаменной болезни [10].

Результаты анализа показывают, что ни высокая, ни низкая степень кальциурии не оказывали влияния на частоту образования не-ифекционных кальций-фосфатных

Таблица 2. Показатели крови и мочи при кальциурии низкой (Q1) и высокой (Q4) степени

Показатели	Q1 кальциурия < 2,6 мМоль/сут		Q4 кальциурия > 6,6 мМоль/сут
	(M ± m)	n	(M ± m)	n	P
Сыворотка крови (мМоль/л)				1
Кальций	2,363 ± 0,0145	113	2,449 ± 0,0157	114	<0,0001
Мочевая кислота	0,389 ± 0,0102	113	0,345 ± 0,0085	114	<0,002
Фосфор	1,154 ± 0,0221	113	1,112 ± 0,0202	114	н.д.
Магний	0,886 ± 0,0153	80	0,884 ± 0,0145	78	н.д.
Моча (мМоль/сут)
Кальций	1,771 ± 0,0484	113	8,680 ± 0,1566	114	<0,000001
Мочевая кислота	2,652 ± 0,1002	113	4,295 ± 0,1226	114	<0,000001
Фосфор	19,027 ± 0,7462	113	35,055 ± 1,0573	114	<0,000001
Магний	3,042 ± 0,1671	79	4,885 ± 0,1937	78	<0,000001
Удельный вес мочи (г/л)х1000	1014,71 ± 0,7516	112	1019,55 ± 0,6726	111	<0,000005
рН (усл. ед)	6,135 ± 0,0959	112	5,769 ± 0,0545	111	<0,002
Диурез (мл/сут)	1737,79 ± 70,66	113	2103,23 ± 69,84	114	<0,0003
ИМТ (кг/м 2 )	29,22 ± 0,6744	98	28,15 ± 0,5436	103	н.д.

Примечание: Q1 – первый (нижний) квартиль распределения значений кальциурии, Q4 – четвертый (верхний) квартиль распределения значений кальциурии, P - статистический показатель достоверности различия, н.д. – нет достоверных статиcтических различий, ИМТ – индекс массы тела

Таблица 3. Урикурия и риск формирования камней различных типов

тепень	Мочевые камни
урикурии	Оксалатные	Уратные	Карбонат-апатитные	Струвитные
> 4,2 мМоль/сут (n=120) Q4	59	29	24	4
< 2,6 мМоль/сут (n=126) Q1	46	20	43	11
Относительный риск (RR)	1,35	1,52	0,59	0,38

Показатель p            0,0468       0,1075       0,0154        0,0911

Примечание: Q1 – первый (нижний) квартиль распределения значений кальциурии, Q4 – четвертый (верхний) квартиль распределения значений кальциурии, P - статистический показатель достоверности различия отношения рисков

Таблица 4. Показатели крови и мочи при урикурии низкой (Q1) и высокой (Q4) степени

Показатели	Q1 кальциурия < 2,6 мМоль/сут		Q4 кальциурия > 6,6 мМоль/сут
	(M ± m)	n	(M ± m)	n	P
Сыворотка крови (мМоль/л)
Кальций	2,404 ± 0,0155	126	2,399 ± 0,0149	120	н.д.
Мочевая кислота	0,347 ± 0,0094	126	0,383 ± 0,0087	120	<0,006
Фосфор	1,167 ± 0,0208	126	1,088 ± 0,0172	120	<0,004
Магний	0,876 ± 0,0149	91	0,884 ± 0,0127	88	н.д.
Моча (мМоль/сут)
Кальций	3,284 ± 0,2071	126	6,426 ± 0,2302	120	<0,000001
Мочевая кислота	2,067 ± 0,0388	126	5,119 ± 0,0755	120	<0,000001
Фосфор	18,359 ± 0,6030	126	37,846 ± 1,0317	120	<0,000001
Магний	3,212 ± 0,1576	89	4,963 ± 0,2000	88	<0,000001
Удельный вес мочи (г/л)х1000	1015,15 ± 0,7008	125	1019,68 ± 0,6538	114	<0,000005
рН (усл. ед)	5,940 ± 0,0794	125	5,654 ± 0,6538	114	<0,004
Диурез (мл/сут)	1705,87 ± 62,32	126	2079,58 ± 67,87	120	<0,00007
ИМТ (кг/м 2 )	27,31 ± 0,62	108	30,06 ± 0,53	111	н.д.

Примечание: Q1 – первый (нижний) квартиль распределения значений урикурии, Q4 – четвертый (верхний) квартиль распределения значений урикурии, P - статистический показатель достоверности различия, н.д. – нет достоверных статистических различий, ИМТ – индекс массы тела

(карбонатапатитных) камней (табл. 1). Отмечено, что при абсорбтивной гиперкальциурии карбонатапатит-ные камни встречаются в 7,2 раз реже, чем оксалатные [2]. Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии заметной связи гиперкаль-циурии с формированием камней из карбонатапатита.

Показатели крови и мочи при кальциурии низкой и высокой степени приведены в таблице 2. Отмечено, что характерными метаболическими признаками гипер-кальцийурии (>6,6 мМоль/сут) являются повышенное содержание в сыворотке крови кальция и мочевой кислоты, более высокая суточная экскреция мочевой кислоты, фосфора и магния, снижение рН мочи, повышение удельного веса мочи и диуреза (р < 0,002).

Что касается струвитных камней, то гиперкальциурия выше 6,6 мМоль/сут приводила к снижению риска их формирования более, чем в 5 раз (RR 0,19; р = 0,0081), по сравнению с группой пациентов, имевшими низкий уровень кальциурии (табл. 1).

Как показано в настоящем исследовании, гиперкальциурия выше 6,6 мМоль/сут ведет к снижению риска образования уратных камней в 2,2 раза (табл. 1, RR 0,46; р = 0,0118). Интересно отметить, что более редкое образование уратных камней при гиперкальциурии наблюдается на фоне повышенной экскреции мочевой кислоты и более низких значениях показателей рН мочи (табл. 2, группа пациентов с каль-циурией более 6,6 мМоль/сут). Тем не менее, это согласуется с результатами работы C.Y. Pak и соавт., где также была отмечена низкая частота встречаемости уратных камней при абсорбтивной гиперкальциурии, которая у таких больных довольно часто сочеталась с гиперурикурией [2].

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что, такой главный метаболический фактор риска уролитиаза как гиперкальци-урия с уровнем экскреции выше 6,6 мМоль/сут следует рассматривать как фактор, ведущий к формированию исключительно кальций-оксалатных камней, но не кальций-фосфатных мочевых камней, в генезе которых, по-видимому, участвуют другие ведущие механизмы, напрямую не связанные с гиперкальциурией.

При анализе влияния степени урикурии на частоту формирования камней того или иного метаболиче- ского типа обнаружено, что подобно увеличению экскреции кальция с мочой, гиперурикурия более 4,2 мМоль/сут ведет к повышению частоты образования кальций-оксалатных камней (табл. 3). Можно полагать, что активность оксалатного литогенеза при ги-перурикурии усиливается в условиях наблюдаемой при этом выраженной гиперкальцийурии (до 6,43 ± 0,23 мМоль/сут, табл. 4).

Кроме того, наблюдается тесная положительная корреляция между экскрецией кальция и мочевой кислоты (r=0,496433, р <0,000001) у пациентов с МКБ, отмечаемая также и другими авторами [11].

Полагают, что одним из возможных механизмов образования кальций-оксалатных камней у пациентов с гиперурикурией является эпитаксия, то есть рост одного типа кристалла на поверхности другого (гетерогенная нуклеация), поскольку повышение концентрации уратов ускоряет выпадение кристаллов оксалата кальция из метастабильного раствора [12,13].

Другим механизмом, в котором мочевая кислота может играть роль промотора кристаллизации оксалата кальция, является механизм высаливания. Он проявляется уменьшением растворимости неэлектролита с ростом концентрации электролита, что приводит к преципитации неэлектролита из раствора.

Кальций оксалат представляет собой неэлектролит, плохо растворимый и не имеющий заряда, в то время как более растворимым электролитом, несущим заряд, является мочевая кислота, повышение концентрации которой вызывает осаждение оксалата кальция [14]. Механизм высаливания оксалата кальция был подтвержден также при анализе мочи 20 здоровых мужчин, не имеющих в анамнезе мочекаменной болезни [15].

Кроме того, показано, что ураты способны ослаблять ингибиторную активность некоторых гликозаминогликанов мочи и тем самым ускорять преципитацию кристаллов оксалата кальция [16].

Следует отметить, что подобные свойства у гиперурикурии проявляются только в отношении оксалатных камней. Активность формирования кальций-фосфатных камней из карбонатапатита при избыточной экскреции мочевой кислоты снижалась почти в 2 раза (RR 0,59, р = 0,0154), по сравнению с группой пациентов, имеющих низкий уровень экскреции мочевой кислоты (табл. 3). Частота образования фосфатных инфекционных камней из струвита, в генезе которых, как известно, участвует мочевая уреазопродуцирующая флора [17-20], обнаруживала при гиперурикурии лишь тенденцию к снижению (табл. 3, RR 0,38, р = 0,0911).

Избыточная продукция уратов и, следовательно, гиперурикурия, обычно рассматриваются в качестве главных механизмов формирования уратных камней при первичной подагре. Однако в ряде работ получены данные об отсутствии повышенной экскреции с мочой мочевой кислоты у пациентов с подагрой, что указывает на существование неких альтернативных механизмов уратного литогенеза, не связанных непосредственно с гиперурикурией [21,22].

При наличии камней, преимущественно состоящих из мочевой кислоты, гиперурикурия обычно отсутствует, но выявляется у пациентов, у которых в составе камней имеется кальциевый компонент, что наблюдается при смешанных кальций-уратных конкрементах [23] или

1-----------------------------------------------,-------------------------------,-------------------------------,-----------------------------------------------------------------------------------------------,----------------0

0,30-2,22     2,3-2,77      2,8-3,3      3,40-3,91      4,0-4,3       4,4-5,0       5Д-7.4

Урикурия (мМоль/сут)

^^■Оксалатные •^►Уратные —* Фосфатные Кальциевые

Рис. 2. Частота выявления камней различных типов (в %) при различной степени урикурии

кальций-оксалатных камнях [24]. Не обнаружено достоверной корреляции между увеличением доли уратного компонента в мочевых камнях и степенью урикурии. Ее уровень колебался в пределах 3,30 моль/сут у пациентов, камни которых содержали 10-20% мочевой кислоты, до 2,94 ммоль/сут - у больных, камни которых на 100% были представлены чистой мочевой кислотой [25]. При этом в отличие от урикурии уровень урикемии положительно корррели-ровал с долей уратов в мочевых камнях пациентов ( р <0,0006).

Аналогичные данные об отсутствии положительной корреляции между увеличением доли уратного компонента в мочевых камнях и степенью урикурии (r = 0,004, р = 0,94), также, как и со степенью ури-кемии (r = 0,015, р = 0,87) были получены и в настоящей работе.

Результаты, полученные в данном исследовании, свидетельствуют о том, что гиперурикурия (более 4,2 мМоль/сут) не повышала частоту образования уратных камней у пациентов с МКБ. Несмотря на то, что значение показателя относительного риска (RR) было больше единицы, отмечалась только тенденция к учащению случаев формирования уратных камней (табл. 3, RR 1,52, р = 0,1075).

Более детальный анализ показал, что при увеличении урикурии свыше 3,3 мМоль/сут (и до 7,4 мМ/сут) пропорционально росла частота образования оксалатных камней c 21,6% до 50,0% (рис.2, р <0,05).

экспериментальная и клиническая урология № 1 2 0 17

Резюме:

Исследовали минеральный состав 437 мочевых конкрементов от 200 мужчин и 237 женщин, а также показатели суточной экскреции с мочой кальция и мочевой кислоты. Показано, что повышенная экскреция кальция уровне экскреции (более 6,6 мМоль/сут) увеличивает частоту формирования оксалатных камней. Показатель относительного риска (RR) при этом составлял 1,76 по сравнению с пациентами, имевшими показатели экскреции кальция менее 2,6 мМоль/сут (p = 0,0018).

С возрастанием степени кальцийурии растет частота формирования как оксалатных, так и кальциевых (окса-латно-фосфатных) камней. Наиболее заметный рост частоты выявления этих типов камней наблюдается при кальциурии свыше 5 мМоль/сут., что можно рассматривать как пороговый уровень кальцийурии, при котором следует начинать соответствующую метафилактику. Риск формирования струвитных камней при экскреции кальция выше 6,6 мМоль/сут снижается более, чем в 5 раз (RR 0,19; p = 0,0081), по сравнению с пациентами, имеющими низкий уровень кальциурии. Выраженность кальцийурии не влияет на частоту образования кальций-фосфатных (карбонатапатитных) камней.

Гиперкальцийурия выше 6,6 мМоль/сут сопровожда-