Метаболические факторы риска и формирование мочевых камней. Исследование XI: литогенные свойства магнийурии у мужчин и женщин

экспериментальная и клиническая урология № 4 2025

Согласно рекомендациям Европейской урологиче ской ассоциации (EAU), магнийурия ниже 3,0 мМоль в сутки является лабораторным критерием,свидетель ствующем о риске развития оксалатного уролитиаза и необходимости назначения препаратов магния [1]. Таким пациентам рекомендован прием препаратов маг ния – оксида магния или гидроксида магния для пред упреждения формирования оксалатных камней, хотя эти рекомендации имеют низкий уровень доказатель ности [2, 3]. В то же время цитратные соли магния такие как калий-магний цитрат обладают выраженным противорецидивным эффектом у пациентов с оксалат ными мочевыми камнями, что, по-видимому, в боль шей степени связано с эффектом цитратов, нежели магния [4, 5]. С другой стороны, в Руководстве по уро литиазу Американской урологической ассоциации (AUA) определение суточной экскреции магния не включено в комплекс метаболических параметров для оценки литогенности мочи у пациентов с мочекамен ной болезнью (МКБ) [6], поскольку диагностическое значение этого показателя не имеет надежных доказа тельств [2].

Таким образом, роль магнийурии как метаболиче ского фактора в литогенезе не только оксалатных моче вых камней, но и камней других метаболических типов остается до конца не выясненной. Кроме того, учитывая существование гендерных различий влияния на литогенез некоторых метаболических факторов риска МКБ [7, 8], важно оценить роль значения/влияния маг-нийурии в камнеобразовании у мужчин и женщин с МКБ, что и являлось целью настоящего исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе были использованы результаты биохимического исследования сыворотки крови,суточной мочи и данные анализа минерального состава мочевых конкрементов 865 пациента с МКБ, проходивших обследование и лечение в НИИ урологии и интервенционной радиологии Минздрава России.Определяли биохимические показатели мочи и крови пациентов, индекс массы тела (ИМТ), минеральный состав мочевых камней.Классификацию камней по химическому составу и оценку литогенной активности магнийурии путем ранжирования величины этого показателя с последующим разделением полученного вариационного ряда на несколько диапазонов выполняли как описано ранее [7]. В каждом из диапазонов суточной экскреции магния отдельно у пациентов женщин и мужчин определяли процентное распреде ление типов мочевых камней, а также биохимические показатели мочи и крови. Статистический анализ ре зультатов проводили с помощью программ Statistica v12 и MedCalc v13. В случаях распределения данных, отличавшегося от нормального, использовали непара метрические критерии статистики.Для сглаживания колебаний кривых при построении диаграмм и неко торых графиков применяли метод скользящих сред них [9].

РЕЗУЛЬТАТЫ

В числе обследованных 865 пациентов с МКБ, насчитывалось 392 мужчин (45,3% от общего числа больных), и 473 женщины (54,7% от общего числа больных).

Отмечено, что по мере нарастания магнийурии от минимальных ее значений 0,18 -1,40 мМ/сут до максимальных ее значений 6,30 – 13,38 мМ/сут доля пациентов мужчин, страдающих МКБ, прогрессивно возрастала в 2,98 раза по сравнению с пациентами женщинами (рис. 1, Хи-квадрат (χ2) тест для тренда, p<0,0001). Статистически значимых различий между уровнями магнийурии в исследуемых интервалах между мужчинами и женщинами обнаружено не было (уровень статистической значимости р>0,05; U-критерий Манна-Уитни). Исключение составлял диапазон магнийурии 4,44-5,20 мМ/сут, в котором уровень магнийурии у женщин был всего на 2,25% ниже, чем у мужчин (р=0,0289). Таким образом, можно допустить, что сила литогенного воздействия магнийурии во всех диапазонах экскреции магния была практически одинаковой для мужчин и для женщин, что позволяло выявлять

■ жен women    72        54       49        51        53        44       47       42        31        30

■ муж          20        29        36        36        36        39        40        51        50        55

Рис. 1. Число пациентов мужчин (муж) и женщин (жен) при нарастании магнийурии (мМ/сут)

Fig. 1 The number of male and female patients with increasing magnesiuria (mM/day)

Доля камней из оксалата кальция среди мужчин-пациентов увеличивалась по мере роста магнийурии и была в 2,0-2,7 раза выше, чем у женщин в диапазоне экскреции магния 3,41 – 5,20 мМ/сут (рис. 2А, χ2 тест для тренда p=0,0001). В то же время, у женщин в отличие от мужчин практически во всем диапазоне экскреции магния (от 1,41 до 5,20 мМ/сут) доля карбонат- апатитных камней была значительной и сохранялась почти постоянной, превышая долю этих камней у муж чин в 2,0-4,0 раза (рис. 2В, χ2 тест для тренда p=0,025). Это свидетельствует об особенностях формирования оксалатных и фосфатных камней у мужчин и женщин с МКБ, при различной интенсивности экскреции маг ния.

Рис. 2. Распределение типов мочевых камней при мочекаменной болезни (в % от общего количества камней) у мужчин (А) и женщин (В) при развитии магнийурии. Показатели достоверности различия в распределении типов мочевых камней между мужчинами (А) и женщинами (В): * - р <0,005, (χ ² тест) при сравнении распределения оксалатных камней; # - р <0,05, #t - р =0,052 (χ ² тест) при сравнении распределения камней из карбонат-апатита

Fig. 2. Increasing of magnesium excretion (mM/day) and urinary stones composition (% of total stones) in men(A) and women(B). Comparison of oxalate stones: men(A) vs women(B) * - р <0,005, (χ ² test); comparison of carbonata-patite stones: men(A) vs women(B) # - р <0,005, #t - р =0,052 (χ ² test)

Процентное распределение мочекислых камней между мужчинами и женщинами не имело заметных различий при нарастании магнийурии, за исключением диапазона экскреции магния ниже 1,41 мМ/сут, в котором доля мочекислых камней у мужчин более, чем в 2,5 раза превышала их долю у женщин (рис. 2, χ² тест, р =0,023).

Отмечено, что возрастание магнийурии от мини мальных до максимальных значений во всем диапа зоне сопровождалось увеличением частоты выявления оксалатных камней у мужчин в 1,69 раза – с 32,7% до 55,2% ( p =0,009), а у пациентов женщин в 2 раза – с 23,8% до 47,5% (рис. 3А, χ² тест, p =0,001). В целом ак тивность формирования оксалатных камней у муж чин была в 1,4 – 2,5 раза выше, чем у женщин (рис. 3А, Хи-квадрат (χ²) тест для тренда, p <0,0001).

i^^— Ox-St(m) — — — Ox-St(w)

•^^ Dh-St(m) — — — Dh-St(w)

-^^^—UA-St(m) — — — UA-St(w) ^^— Str-St(m) — — — Str-St(w)

Рис. 3. Частота встречаемости типов мочевых камней и биохимические показатели мочи и крови при магнийурии различной степени у мужчин и женщин. На оси абсцисс указаны значения экскреции магния (в мМ/сут) в 10%-х перцентилях распределения с использованием, скользящих средних. Значения рН утр мочи у мужчин (голубые столбцы), у женщин (оранжевые столбцы).

A - частота встречаемости оксалатных и камней из карбонатапатита у мужчин [Ox-St(m), Dh-St(m)], и женщин [Ox-St(w), Dh-St(w)] в % от всех камней; B - частота встречаемости камней из мочевой кислоты и струвита у мужчин [UA-St(m), Str-St(m)], и женщин [UA-St(w), Str-St(w)], в % от всех камней; С - показатели кальциурии (CaUr), урикозурии (UaUr) у мужчин (m) и женщин (w); D - показатели ИМТ (кг/м ² ) [BMI] и фосфатурии (Pur) у мужчин (m) и женщин (w); E – показатели кальцемии (Caser) и фосфатемии (Pser) у мужчин(m) и женщин(w); F – показатели урикемии (UAser) и магниемии (Mgser) у мужчин(m) и жен-щин(w); *< 0,005; **<0,025 при сравнении различий показателей между мужчинами и женщинами. При статистическом анализе [C-F] использовался U-критерий Манна — Уитни

Fig. 3. Urinary stones types frequency and biochemical parameters of urine and blood in magnesiuria of varying degrees in men and women. The values of magnesium excretion (mM/day) in 10% percentiles of distribution using moving averages are indicated on the abscissa axis; Urine pH values in men (blue columns), in women (orange columns).

У мужчин при росте магнийурии содержание ок салатного компонента в мочевых камнях практически не изменялось, оставаясь в пределах 70-74% во всем диапазоне экскреции магния (рис. 4А, p=0,1630, U-кри терий Манна-Уитни). Однако это сопровождалось некоторым перераспределением минеральных компонентов в мочевых камнях: ростом доли вевел литного компонента на 28% при магнийурии от 0,18 2,0 до 2,82-3,86 мМ/сут, (рис. 4В, р=0,047) с последую щим его снижением при нарастании экскреции маг ния до максимальных значений (рис. 4В, р=0,046). Об ратная динамика наблюдалась в отношении веддел лита с относительным снижением его доли вначале (рис. 4В, р=0,00074) и последующим ее повышением (р=0,0027). В целом это не приводило к существен ному изменению содержания общего оксалатного компонента в камнях при всех значениях магний урии.

У женщин при росте экскреции магния доля ок салатного компонента в камнях увеличивалась в 1,32

раза (рис. 4В, p =0,0338) за счет явной динамики к на коплению в камнях вевеллита ( р =0,0496).

Таким образом, степень выраженности экскре ции магния оказывает различное влияние на литоге нез оксалатных мочевых камней у мужчин и женщин.

С практической точки зрения важно выяснить, способна ли магнийурия влиять на генез наиболее распространенного типа камней так называемых «кальциевых» камней, в составе которых преобладают кальций-оксалатные и кальций-фосфатные минераль ные компоненты, составляя 60% и более минераль ного состава камня.

Оказалось, что у мужчин рост экскреции магния сопровождался повышением частоты выявления каль

Рис. 4. Влияние магнийурии на содержание минеральных компонентов в мочевых камнях и величину рН утренней мочи у мужчин(m) и женщин(w).

А – кальциевые камни: оксалатные (Ox); фосфатные из карбонатапатита (даллита,Dh); B - компоненты оксалатных камней: вевеллит (Wh) и ведделлит (Wd); C - компоненты мочекислых камней: мочевая кислота безводная (UA) и мочевой кислоты дигидрат (UAD). D – оксалатно-фосфатные (карбонатапатитные) кальциевые камни (Ca-St); содержание карбонатапатита (%) в кальциевых оксалатно-фосфатных камнях (Dh_inCaSt). Значения рН утр мочи у мужчин (голубые столбцы), у женщин (оранжевые столбцы). Сокращения: Wh – Whewellite, Wd – Weddellite, UA - Uric acid anhydrous, UAD - Uric acid dihydrate, Dh – Dahllite (Carbonate apatite phosphate). При статистическом анализе использовался U-критерий Манна — Уитни

Fig. 4. The influence of magnesiumuria on mineral components in urinary stones and morning urine pH in men(m) and women(w). A – calcium stones: calcium oxalate (Ox), calcium phosphate (Dahllite, Dh), B – calcium oxalate stones components: Wh, Wd; C – uric acid stones components: UA, UAD, UAUAD (UA+UAD); D – ox-alate-phosphate (carbonatapatite) calcium stones (Ca-St); carbonatapatite content (%) in calcium oxalate-phosphate stones (Dh_inCaSt). Urine pH values in men (blue columns), in women (orange columns). Abbreviations: Wh - Whewellite, Wd – Weddellite, UA – uric acid anhydrous, UAD - uric acid dihydrate, Dh - Dahllite (carbonate apatite phosphate). The Mann-Whitney U-test was used in the statistical analysis

циевых камней в 1,57 раза (рис. 4D, р =0,0118, χ² тест), с максимальным увеличением вдвое при возрастании магнийурии до 4,4 мМ/сут (рис. 4D, р =0,0083, χ² тест). В целом у мужчин наблюдалась прямая корреляция между магнийурией и частотой выявления кальциевых камней (коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs=0,700, р =0,036).

У женщин зависимости литогенеза кальциевых камней от нарастания магнийурии во всем диапазоне экскреции магния не наблюдалось (рис. 4D, rs=0,183, р =0,637).

Таким образом, у мужчин частота формирования кальциевых камней зависела от интенсивности экскре ции магния, в отличие от женщин. В то же время, у па циентов обоих полов не обнаружено влияния степени магнийурии на перераспределение доли фосфатного (карбонатапатитного) компонента в кальциевых (ок салатно-фосфатных) камнях. (рис. 4D).

В отличие от оксалатных камней частота выявле ния фосфатных камней из карбонатапатита при нарас тании магнийурии имела другую направленность.У женщин выявлялась высокая активность карбонатапа титного литогенеза, в 1,9-3,1 раза превышавшая ана логичный показатель у мужчин (рис. 3А, χ² тест для тренда, p <0,0001). Эта высокая активность карбонат ного литогенеза сохранялась у женщин вплоть до уровня экскреции магния 3,89 – 5,20 мМ/сут, выше ко торого она постепенно падала почти вдвое, (рис. 3А, χ² тест, p =0,0159). При этом активность оксалатного камнеобразования возрастала у них в той же степени (рис. 3А, χ² тест, р =0,0013).

У женщин отмечалась выраженная положитель ная корреляция между активностью формирования камней из карбонатапатита и рН мочи (рис. 3А, r=0,6995, р =0,036). При этом у женщин увеличение экс креции магния отрицательно коррелировало с часто той выявления карбонатапатитных камней (r= -0,704, p =0,034) и значением рН мочи (r= -0,900, р =0,0009).

У мужчин частота выявления камней из карбона тапатита была практически постоянной и не про являла зависимости от интенсивности магнийурии во всех диапазонах экскреции магния (рис. 3А).

В мочевых камнях женщин, доля фосфатного компонента (карбонатапатита) была в 1,2 – 1,9 р выше, чем у мужчин (рис. 4А, р <0,02). У мужчин при всех значениях магниийурии содержание фосфатов в кам нях сохранялось практически неизменным. Тогда как у женщин наблюдалось небольшое увеличение их доли (на 18,6%) при росте экскреции магния от 1,412,41 мМ/сут до 3,89-5,2 мМ/сут (рис. 4А, р =0,0311).

Частота выявления мочекислых камней у женщин возрастала в 2,78-2,20 раза при увеличении экскреции магния выше 1,41-2,47 мМ/сут до максимальных значе ний (3,89-5,20 мМ/сут и 5,21-13,38 мМ/сут, (рис. 3В, p=0,0018 и р=0,0386 соответственно, χ2 тест). Кроме того, у женщин отмечалась прямая корреляция между магнийурией и встречаемостью мочекислых камней (r=0,7097, р=0,032). Такая зависимость между ростом экскреции магния и повышением частоты выявления мочекислых камней сопровождалась накоплением уратных компонентов в мочевых камнях и, по-види-мому, была связана с ацидификации мочи в силу наличия выраженной обратной корреляции между магний-урией и рН мочи (r= -0,900, р=0,0009).

У пациентов женщин наблюдалось прогрессивное накопление мочевой кислоты в мочевых камнях в 1,7 раза во всем диапазоне экскреции магния (рис. 4С, р =0,0055). Доля общего уратного компонента (безводная мочевая кислота и ее дигидрат) возрастала в той же степени при экскреции магния выше 1,41-2,47 мМ/сут. (рис. 4С, р =0,0009).

У пациентов мужчин влияния магнийурии на активность мочекислого литогенеза обнаружено не было (pис. 3В). Заметного перераспределения общего уратного компонента в камнях при этом не наблюдалось, хотя доля мочевой кислоты несколько возрастала при увеличении экскреции магния до 2,02-2,81 мМ/сут ( р = 0,0278), и сохранялась на этом уровне вплоть до максимальных значений магнийурии.

Это свидетельствует о различной роли магнийу-рии в литогенезе мочекислых камней у мужчин и женщин с МКБ.

Отмечено,что нарастание магнийурии не сопровождалось ростом частоты встречаемоcти струвитных камней у пациентов обоего пола (рис. 3В). Наоборот, у пациентов обоих полов наблюдалась выраженная обратная зависимость между магнийурией и частотой выявления струвитных камней: коэффициенты ранговой корреляции Спирмена у женщин составляли rs= -0,783, ( р =0,013), а у мужчин rs= -0,733, ( р =0,025). Этот факт интересен тем,что магний является одним из основных компонентов минеральной основы струвитных камней, согласно их химической формуле [Mg(NH 4 )(PO 4 ) • 6H 2 O].

По-видимому, литогенез струвитных камней у мужчин и женщин не зависит непосредственно от экскреторной активности магния с мочой, а связан с влиянием других литогенных факторов. Одним из таких факторов может быть кислотность мочи. Как было отмечено выше, существует сильная обратная корреляция между магнийурией и рН мочи.Повыше-ние экскреции магния сопровождается ацидифика-цией мочи,при которой резко снижается активность струвитного литогенеза и, наоборот.

В условиях возрастания магнийурии у пациентов с МКБ наблюдались изменения величин некоторых метаболических показателей крови и мочи (рис. 3). При нарастании магнийурии от минимальных до максимальных значений и у мужчин, и у женщин наблюдалось прогрессивное повышение экскреции мочевой кислоты в 1,57-1,69 раза, фосфатов в 1,71-1,98 раза и кальция в 2,54 -2,22 раза, соответственно (рис. 3C, D, U-критерий Манна-Уитни, р<0,0001).

Во всем диапазоне магниурии экскреция мочевой кислоты у мужчин в 1,20-1,29 раз превышала ее экскрецию у женщин ( р <0,0025), а экскреция фосфатов у мужчин была в 1,18-1,37 раза выше, чем у женщин ( р <0,02). Значения ИМТ были практически одинаковы у мужчин и женщин и не проявляли зависимости от степени выраженности магнийурии (рис. 3D).

В отличие от показателей экскреции фосфатов и мочевой кислоты, соответствующие сывороточные метаболические показатели у пациентов с МКБ при нарастающей магнийурии были более стабильны. Уровень фосфатемии и урикоземии оставался практически постоянным при всех значениях магнийурии (рис. 3E, F). У мужчин фосфатемия была ниже, чем у женщин на 5-14%, а уровень мочевой кислоты крови был выше на 10-14% (рис. 3E, F, р <0,025).

Принято считать, что гипомагнийурия является фактором активации кальций-оксалатного литогенеза [1]. Поэтому, учитывая это, для всех типов мочевых камней рассчитывали отношение рисков (относительный риск, ОР), как отношение риска камнеобразова- ния при сильном воздействии литогенного фактора (магнийурия ≤ 3,0 мМ/сут) к риску образования кам ней при отсутствии влиянии этого фактора риска (магнийурия >3,0 мМ/сут) [10]. Показатель ОР >1 ука зывает на увеличение риска возникновения события (наличие фактора риска), а показатель ОР <1 свиде тельствует об отсутствии или снижении риска возник новения события (наличие у фактора протективного влияния).

Результаты, представленные в таблице 1, показы вают, что гипомагнийурия (группа А) не повышает риск оксалатного литогенеза, а, наоборот, снижает его (ОР 0,747, р =0,001), особенно у мужчин почти вдвое (ОР 0,504, р =0,0001). При этом у пациентов мужчин риск формирования камней из карбонатапатита также снижается (ОР 0,591, р =0,042), тогда как у женщин он возрастает более, чем в полтора раза (ОР 1,563 р =0,0005). Как было отмечено выше, гипомагнийурия повышает активность струвитного литогенеза, что приводит к значительному росту показателей относи тельного риска.

Отмечена сильно выраженная зависимость между сывороточными и экскреторными показате лями магния (рис. 3F). Средние интервальные значе

Таблица 1. Относительный риск (ОР[RR]) литогенеза и частота встречаемости мочевых камней у мужчин и женщин при гипомагнийурии (группа А) и гипермагнийурии (группа В)

Table 1. Relative risk (RR) of lithogenesis and incidence of urinary stones in men and women with hypomagnesiumuria (group A) and hypermagnesiumuria (group В)

	Число пациентов с мочевыми камнями (n=865) Number of patients with urinary stones (n=865)
	Оксалатные n (%) Oxalate	Мочекислые n (%) Uric acid	Карбонат-апатитные n (%) Carbonate-apatite	Струвитные n (%) Struvite	Из урата аммония n (%) From ammonium urate	Прочие* n (%) Other*
Гипомагнийурия (группа А) ≤3,0 мМ/сут (n=362) Hypomagnesiumuria (group A) ≤3,0 мМ/сут (n=362)
Число пациентов в группе, n (%) Total patients, n (%)	122 (33,7)	65 (18,0)	119 (32,9)	34 (9,4)e	5 (1,4)	17 (4,7)
Мужчины, n (%) Males, n (%)	54 (14,9)	32 (8,8)	20 (5,5)	12 (3,3)	2 (0,6)	6 (1,7)
Женщины, n (%) Females, n (%)	68 (18.8)	33 (9,1)	99 (27,4)	22 (6,1)	3 (0,8)	11 (3,0)
Гипермагнийурия (группа В) > 3,0 мМ/сут (n=503) Hypermagnesiumuria (group В) > 3,0 мМ /сут (n=503)
Число пациентов в группе, n (%) Total patients, n (%)	227 (45,1)a	105 (20,9)	135 (26,8)d	18 (3,6)b	2 (0,4)	16 (3,2)
Мужчины, n (%) Males, n (%)	149 (29,6)b	53 (10,5)	47 (9,3)c	6 (1,2)	0 (0)	11 (2,2)d
Женщины, n (%) Females, n (%)	78 (15,5)b	52 (10,3)	88 (17,5)c	12 (2,4)	2 (0,4)	5 (1,0)d
Группа А vs группа В, ОР ( р ) Group A vs GroupB), RR ( р )	0,747 (0,001)	0,860 (0,289)	1,225 (0,054)	2,625 (0,0007)	3,474 (0,135)	1,476 (0,254)
Мужчины (грА vs грВ), ОР ( р ) Males (Gr A vs Gr B), RR ( р )	0,504 (0,0001)	0,839(0,410)	0,591 (0,042)	2,779 (0,039)	6,942 (0,211)	0,758 (0,581)
Женщины (грА vs грВ), ОР ( р ) Females (Gr A vs Gr B), RR ( р )	1,211 (0,204)	0,882 (0,552)	1,563 (0,0005)	2,547 (0,008)	2,084 (0,420)	3,057 (0,037)

Примечание: n (%) – число камней (% камней в группе А или В), * камни, компоненты которых не превышали 50% состава. Показатели достоверности различия соответствующих показателей между группами А и В (χ ² тест): ^а p <0,001; ^b p <0,0005; ^c p <0,005; ^d p =0,0546

Note: n (%) – number of stones (% of stones in group A or B), * stones whose components did not exceed 50% of the composition. Significance of differences in the corresponding parameters between groups A and B (χ ² test): ^a p <0.001; ^b p <0.0005; ^c p <0.005; ^d p =0.0546

ния магнийурии (в интервалах экскреции) положи тельно коррелировали с соответствующими интер вальными уровнями магниемии (коэффициенты ранговой корреляции Спирмена rs≥0,933, р≤0,00025) как у мужчин, так и у женщин. Такая же по силе корреляционная связь у пациентов обоего пола была обнаружена между магниемией и кальциурией (rs≥0,933, р≤0,00025). Очень высокая по силе связи корреляция была выявлена между магнийурией и кальцийурией у пациентов мужчин (r=0,9956, p<0,000001) и женщин (r=0,9875, p=0,000001).

Практически во всех возрастных группах у пациентов обоих полов наблюдалась стабильная магний-урия, которая у мужчин в 1,18-1,54 раза превышала экскрецию магния у женщин (рис. 5B, р <0,01). Таким образом, возрастной фактор, по-видимому, не оказывает заметного влияния на активность экскреции магния у мужчин и женщин с МКБ, а более существенную роль в этом играет гендерный фактор.

Анализ распределения магнийурии по возрастным группам у мужчин и женщин с МКБ показал, что процентное распределение пациентов с оксалатными

Пациенты с мочекаменной болезнью         д

Urinary stone formers

камнями в возрастных группах обоего пола практически совпадало с экскреторной активностью магния в этих группах (рис. 5В, С). При этом во всех возрастных группах наблюдалось возрастание доли пациентов мужчин с оксалатными камнями, по сравнению с женщинами, особенно в группах 18-29 лет (2,5 раза, р =0,0023) 50-59 лет (в 2,15 раза, р <0,0001, рис. 5С), что указывает на тесную связь магнийурии с оксалатным литогенезом.

Процентное распределение числа пациентов с камнями из карбонатапатита в возрастных группах не зависело от интенсивности экскреции магния и прогрессивно снижалось по мере увеличения возраста. Наиболее активно этот процесс наблюдался у мужчин, особенно в группах 50-59 лет и 60-69 лет, в которых доля мужчин с фосфатными камнями, по сравнению с женщинами, сокращалась в 3,9 раз и в 5,6 раз соответственно (рис 5D, р <0,0001, р =0,0027). Можно полагать, что формирование карбонатапатитных камней в большей степени зависит не от интенсивности магни-йурии, а от комплексного влияния возрастных, гендерных и других литогенных факторов.

Age(yr) 18-29(л) 30-39(л) 40-49(л) 50-59(л) 60-69(л) 60-79(л) ■ мужчины ■ женщины men women

■ мужчины женщины                        ■ мужчины ■ женщины men        women                                men        women

Рис. 5. Распределение в возрастных группах мужчин и женщин с МКБ ( A ), показателей экскреции магния (мМ/сут) ( B ), пациентов с оксалатными камнями ( C ) и пациентов с камнями из карбонатапатита ( D ) (в % от общего числа пациентов); * р <0,05* p <0,01, о р <0,10 при сравнении различий показателей между мужчинами и женщинами ( A,C,D - х ² тест; B - U-критерий Манна-Уитни). Группа 60-79 (л) на ( A-D ) представлена дополнительно из-за малочисленности группы 70-79 (л)

Fig. 5. Distribution in age groups of stone former men and women ( A ), magnesium excretion values (mM/day) ( B ), in oxalate stone formers ( C ) and carbonate apatite stone formers ( D ) (% of all patients). Comparison men vs women ( A,C,D - x ² test; B - Mann-Whitney U test):

• * p <0,05, * p <0,01 о p <0,10. The group 60-79 (y) on ( A-D ) is additionally represented due to the smallness of the group 70-79 (yr).

Экскреция магния (мМ/сут) _

R - Magnesium excretion (mM/d))

Таким образом, к литогенным свойствам магний-урии следует отнести ее связь с активацией оксалатного камнеобразования, особенно у мужчин в возрастных группах 18-29 лет и 50-59 лет. Заметного влияния магнийурии на карбонатапатитный литогенез не обнаружено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Вопрос о роли магния мочи как лабораторного критерия риска камнеобразования остается неясным. Является ли снижение экскреции магния ниже 3,0 мМоль/сут фактором риска кальций-оксалатных камней? Требует ли это назначения препаратов магния пациентам с оксалатным уролитиазом, как это до настоящего времени рекомендуется в Руководстве по Уролитиазу Европейского общества урологов (EAU) [1].

Согласно результатом проведенного нами исследования 865 пациентов с МКБ, оксалатный уролитиаз был выявлен у 349 больных.При этом гипомагний-урия (≤ 3,0 мМ/сут) наблюдалась у 122 этих больных (35%), а гипермагнийурия (>3,0 мМ/сут) встречалась в 1,86 раза чаще – у 227 пациентов (65%), что не подтверждает существующее мнение о протективном действии повышенной экскреции магния в отношении кальций-оксалатного литогенеза [1]. Такая активация оксалатного литогенеза при гипермагнийурии по сравнению с гипомагнийурией была связана с повышением более, чем вдвое частоты случаев у мужчин и показателя относительного риска (ОР). Однако у женщин частота случаев оксалатного уролитиаза при высокой магнийурии по сравнению с низкой экскрецией магния заметно не изменялась, что указывает на гендерные особенности оксалатного литогенеза при различной степени магнийурии.

Таким образом, есть основания полагать, что показатель экскреции магния ниже 3,0 мМ/сут следует рассматривать в качестве лабораторного критерия, свидетельствующего о низком риске формирования кальций-оксалатных мочевых камней, особенно у мужчин. Имеется ряд работ, данные которых подтверждают такие предположение. Так, в работе I. Ahmad и соавт. в группе из 200 пациентов с МКБ, в которой 82,5% пациентов имели оксалатные камни, а мужчины составляли 2/3 больных, гипомагнийурия выявлялась редко, всего в 13,5% случаев [11]. Подобные данные были получены H. Bek-Jensen, H.G. Tiselius, которые сообщали всего о 17% случаях гипомагнийурии при обследовании 83 пациентов (61 мужчины и 22 женщин) с кальциевыми камнями [12]. Хотя P.R Gyawali и соавт. сообщали о более низкой экскреции магния у пациентов с камнями, на 75% представленных оксалатными камнями, по сравнению с магнийурией у здоровых людей [13].

При обследовании 120 мужчин с рецидивной формой оксалатного уролитиаза W.G. Robertson и соавт. не наблюдали гипомагнийурию по сравнению с показателями здоровых лиц, при наличии у этих па циентов характерных для этой формы МКБ гипер кальциурии и и гиперурикурии [14].

Подобные данные об отсутствии гипомагний-урии в группе пациентов с идиопатическим кальцийоксалатным уролитиазом, представленной в основном мужчинами (25 мужчин и 4 женщины), по сравнению с соответствующей контрольной группой здоровых лиц (23 мужчины и 6 женщин) были получены W. Berg и соавт. [15].

Имеются и другие работы, данные которых сви детельствуют о том, что гипомагнийурия не является характерной для кальций-оксалатного уролитиаза и что дефицит магния весьма редко встречается у кам необразователей (пациентов с мочевыми камнями). Так, B.F. Schwartz и соавт. обнаружили, что из 2147 па циентов с камнями из чистого оксалата кальция у 1 912 больных (89%) суточная экскреция магния состав ляла от 1,77 до 10,12 мМоль/сут) и только у 235 (11%) пациентов была обнаружена гипомагнийурия с экс крецией магния менее 1,77 мМоль/сут. [16]. В работе G.M . Preminger и соавт. сообщалось, что из 1116 пациентов с кальциевыми камнями,из которых большинство составляли оксалатные конкременты, только у 4,3% больных наблюдалась гипомагниурия ниже 2,06 мМ магния в сутки [17].

По данным крупной клинической лаборатории Litholink, (Чикаго, штат Иллинойс) нижний предел су точной экскреции магния, основанный на 5-м процен тиле распределения для нормальной популяции, составляет 1,81 мМ/сут. Иными словами, только 5% людей в популяции имеют уровень экскреции магния ниже этого значения [18]. При обследовании больных МКБ старше 18 лет только в 1434 образцах суточной мочи из 31300 образцов, взятых для анализа (4,6%), была зарегистрирована гипомагнийурия ниже указан ного уровня в 1,81 мМ/сут (J. Asplin, personal commu nication, January 6, 2004, цит. по [18]). Кроме того, при обследовании 155 пациентов с рецидивирующим ок салатным уролитиазом (115 мужчин и 40 женщин) не было обнаружено снижения экскреции магния с мочой [19], в том числе и при сравнении между муж чинами и женщинами.Сходные данные были полу чены при обследовании 40 мужчин с рецидивной формой кальций-оксалатного уролитиаза и 100 здо ровых мужчин в возрасте от 20 до 65 лет, у которых концентрации магния в моче не имели статистически значимых различий [20].

Приведенные данные показывают, что низкая экскреция с мочой магния, по-видимому, не является фактором, способствующим формированию кальций оксалатных камней, а скорее, обладает противополож ным эффектом. К аналогичному выводу приходят в своей работе B.F. Schw artz и соавт., полагая, что прием пищевых добавок с магнием может увеличить выделение кальция с мочой,потенциально увеличивая риск образования камней [16]. Иными словами, гиперэкскреция магния (выше 3,0 мМ/сут) является фактором повышения активности формирования оксалатных камней, особенно у мужчин. Как было отмечено в нашем исследовании, отношение риска оксалатного камнеобразования у пациентов мужчин при магнийурии >3,0 мМ/сут. к риску образования камней при магнийурии ≤ 3,0 мМ/сут.) было вдвое выше, что указывает на выраженную способность ги-пермагнийурии активировать оксалатный литогенез. Как полагают, одним из патогенетических звеньев этого процесса,может быть участие ионов магния в формировании брушитных [CaHPO4] нуклеусов, способных стать центрами активации оксалатного литогенеза [21].

Однако до настоящего времени вопрос о возможности клинического применения препаратов магния при кальциевом уролитиазе продолжает оставаться предметом обсуждения.

Можно полагать, что убежденность большинства клиницистов в протективном эффекте магния в отношении формирования кальциевых мочевых камней у больных уролитиазом была основана на некоторых экспериментальных и лабораторных данных, косвенно свидетельствующих о возможном ингибирующем влиянии магния на литогенез кальций-оксалатных камней в частности и кальциевых камней в целом. Например, известны работы о способности ионов магния образовывать комплексы с оксалатами в просвете кишечника и моче [22 – 29], ингибировать образование кристаллов оксалата кальция in vitro [22, 26, 27], уменьшать размеры агрегатов кристаллов оксалата кальция и фосфата кальция [30], увеличивать экскрецию цитратов с мочой, в случае применения магния в виде цитратных солей [28]. Показано, что соли магния могут ингибировать развитие оксалатного уролитиаза в эксперименте у крыс [29].

Таким образом, не получено убедительных доказательств того,что дефицит магния является одной из главных причин развития кальций-оксалатного уролитиаза. Этот вывод подтверждают также результаты 17 клинических испытаний по изучению эффективности применения препаратов магния и солей калия,по данным Реестра по уролитиазу Юго-западного медицинского Центра Техасского университета [22, 23, 31 – 40]. Было показано,что препараты магния в виде оксида магния (MgO) или цитрата магния (Mg3Citrate2), способны индуцировать такой главный фактор оксалатного литогенеза,как гиперкальциурию у пациентов с уролитиазом,тогда как калиевые цитраты обладают противоположным действием. Очевидно, применение препаратов на основе окиси магния или его цитратов не следует рекомендовать в качестве монотерапии рецидивного кальциевого уролитиаза.Достоверное снижение частоты рецидивов кальций-оксалатного уролитиаза достигается при совместный приеме цитратов магния и калия, как это было показано в 3-летнем рандомизированном исследовании на 64 пациентах [4]. Экспериментальные исследования показали,что магний оказывает кальциурический эффект, который связан с угнетением реабсорбции кальция в дистальных извитых канальцах нефрона, возможно, из-за ингибирования апикальных кальциевых каналов TRPV5 и который не зависит от влияния паратгормона [5].

Кальциурический эффект магния косвенно подтверждается в проведенном нами исследовании, в котором была отмечена сильная положительная корреляционная связь между магнийурией и кальцийурией у пациентов мужчин (r=0,9956, p <0,000001) и женщин (r=0,9751, p =0,000001). Такая же прямая зависимость между экскрецией магния и кальция наблюдалась в работе T. Koide и соавт. при обследовании 81 пациента с оксалатным уролитиазом, из которых 80% составляли мужчины [41], а также при клинических испытаниях по применению препаратов магния [5].

Известно, что оксалатные камни являются самыми распространенными типами камней [42 – 47]. Как отмечено F. Espertob и соавт., у мужчин с МКБ низкая экскреция магния обнаруживается в 1,4 раза реже, чем у женщин, что, по-видимому, объясняется преобладанием кальций-оксалатных камней у мужчин [48].

В проведенном нашем исследовании гипоэкскреция магния (ниже 3,0 мМ/сут) у мужчин с оксалатным уролитиазом также встречалась редко – в 1,26 раза реже, чем у женщин.

Практически все работы по изучению эффекта магния на камнеобразование посвящены оксалатному уролитиазу, как наиболее частому проявлению МКБ. Изучению роли магния в литогенезе фосфатных кар-бонатапатитных камней уделялось мало внимания, поскольку доля фосфатных камней среди прочих относительно небольшая и составляет не более 12-20% [46, 49].

Как установлено в нашем исследовании гипермаг-нийурия оказывала влияние на частоту встречаемости камней из карбонатапатита только у женщин, в отличие от мужчин. По-видимому, это связано с тем, что у женщин такие камни обнаруживаются более, чем в 2,6 раза чаще (около 22%), чем у мужчин (примерно 8%) [7, 46]. У мужчин частота выявления камней из карбо-натапатита была практически постоянной и не проявляла зависимости от интенсивности магнийурии во всех диапазонах экскреции магния. Хотя у мужчин, как и у женщин, наблюдалась сильная прямая корреляция между между магнийурией и кальцийурией

(r=0,9956 и r=0,9875, p ≤0,000001 соответственно). При этом у женщин увеличение экскреции магния отрицательно коррелировало с ростом значений рН мочи (r= -0,900, р =0,0009) и с частотой выявления карбона-тапатитных камней (r= -0,704, p =0,034), которая, в свою очередь, отрицательно коррелировала с кальций-урией (r=-0,7588, p =0,018). В целом, отмечена выраженная положительная корреляция между активностью формирования камней из карбонатапатита и значениями рН мочи. Отсюда следует, что активация карбонатапатитного литогенеза, в отличие от мужчин, для женщин и связана с защелачиванием мочи и низкой экскрецией магния и кальция.Отмеченные корреляционные связи между магнийурией, кальций-урией и рН мочи ранее были описаны в работе O. Bonny и соавт. [5].

Таким образом, активация карбонатапатитного литогенез у женщин определяется не повышенной экскрецией кальция и/или магния, а в гораздо большей степени зависит от щелочных значений мочи.

Влияния магнийурии на активность мочекислого литогенеза у пациентов мужчин обнаружено не было. У женщин повышения экскреции магния сопровождалась ростом частоты встречаемости мочекислых камней (r = 0,7097, р =0,032), которая, по-видимому, была вызвана ацидификацией мочи,обусловленной выраженной обратной зависимостью между магний-урией и рН мочи (r= -0,90 0, р =0,0009). Однако и у мужчин,и у женщин показатели отношений рисков (относительного риска, ОР) мочекислого литогенеза при гипо- (≤3,0 мМ/сут ) и при гипермагнийурии (>3,0 мМ/сут) существенно не изменялись. Таким образом, у женщин увеличение экскреции магния, по-видимому, может приводить к образование камней из мочевой кислоты, за счет повышения кислотность мочи.

Интересно отметить,что у женщин зависимость мочекислого литогенеза от кислотности мочи,опосре-дованно связанной с магнийурией, была более выражена, чем у мужчин, как было отмечено нами ранее [50]. В связи с этим, отношение риска карбонатапатит-ного камнеобразования у женщин при магнийурии ≤3,0 мМ/сут к риску образования камней при магний-урии > 3,0 мМ/сут (показатель относительного риска, ОР) было высоким и составляло 1,563 ( р =0,0005), что указывает на выраженную способность гипермагни-йурии влиять на активность формирования фосфатных камней из карбонатапатита. Отсюда следует, что метаболическим фактором риска фосфатных камней является не снижение экскреции магния, а, наоборот, повышение его экскреции выше 3,0 мМ/сут.

Хотя магний является компонентом минеральной основы струвитных камней, повышенная его экскреция с мочой не активирует формирование этих камней. Наоборот, при гипомагнийурии (<3,0 мМ/сут)

у мужчин и женщин показатели относительного риска для струвитных камней достигают высоких значений (2,779 и 2,547 соответственно, р <0,05). Учитывая вы раженную обратную зависимость между магнийурией и рН мочи (rs=-0,900, р =0,0009), главным фактором активации струвитного литогенеза при этом, по-ви димому, следует считать защелачивание мочи, а не ги пермагнийурию.

Анализ возрастных групп пациентов с МКБ не выявил зависимости между возрастом и экскрецией магния. Во всех возрастных группах у пациентов обоих полов наблюдалась стабильная магнийурия, ко торая у мужчин на 18 – 54% превышала экскрецию магния у женщин.Процентное распределение паци ентов с оксалатными камнями в возрастных группах проявлялось преобладанием мужчин и практически совпадало с характером экскреторной активностью магния в этих группах. В группах 18-29 лет и 50-59 лет наблюдалось возрастание более, чем двое доли паци ентов мужчин с оксалатными камнями, по сравнению с женщинами.Это указывает на тесную связь повы шенной экскреции магния с активным оксалатным ли тогенезом.

Можно полагать, что магнийурия возрастных группах 18-29 лет и 50-59 лет способна активировать оксалатный литогенез опосредовано,повышая каль цийурию, что особенно заметно в группе 50-59 лет, являющейся наиболее многочисленной, в которой преобладают пациенты с оксалатными камнями [5, 46, 47].

Таким образом, к литогенным свойствам магний-урии следует отнести ее связь с активацией оксалат ного камнеобразования, особенно у мужчин в возрастных группах 18-29 лет и 50-59 лет. Заметного влияния магнийурии на карбонатапатитный литоге нез не обнаружено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Магнийурия обладает определенным модифици рующим влиянием на литогенез оксалатных, фосфат ных (карбонатапатитных) и кальциевых оксалатно-фосфатных камней. У пациентов с МКБ мужчин и женщин характер этого влияния имеет свои особен ности. При магнийурии свыше 3,0 мМ/сут относи тельный риск развития оксалатных и карбонатапа-титных камней у мужчин повышен,а риск фосфат ного литогенеза у женщин снижен.Литогенные свой ства магнийурии, во многом способны проявлять себя за счет вовлечения в процесс камнеобразования других литогенных факторов, таких как кальцийурия и/или сдвиги рН мочи. что необходимо учитывать при проведении персонализированного противоре цидивного лечения (метафилактики) мочекаменной болезни.

ИПРАША/ШЕЕЕКШ

Сведения об авторах:

Голованов С.А.– д.м.н.,руководитель группы клинической лабораторной диагностики научно-лабораторного отдела НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 636685,

Просянников М.Ю. – д.м.н., заведующий отделом мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия;

РИНЦ Author ID 791050,

Сивков А.В. – к.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»

Минздрава России, Москва, Россия; РИНЦ Author ID 622663,

Анохин Н.В. – к.м.н., старший научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии иинтервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»Минздрава России; Москва, Россия;

РИНЦ Author ID 880749,

Войтко Д.А. – к.м.н., старший научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия;

РИНЦ Author ID 942353,

Павлов Е.Н. – зав. урологическим отделением Республиканской клинической больницы Минздрава Чувашии, главный внештатный специалист уролог Минздрава Чувашии, Чебоксары, Россия; Чебоксары, Чувашская Республика, Россия

Дрожжева В.В. – старший научный сотрудник научно-лабораторного отдела

НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Москва, Россия; РИНЦ Author ID 696724

Вклад авторов:

Голованов С.А. – анализ соответствующих теме научных публикаций, разработка дизайна исследования, обобщение и статистический анализ полученных данных, 30% Просянников М.Ю. – сбор первичного материала, раздел Обсуждение результатов исследования, 20%

Сивков А.В. – раздел Обсуждение результатов исследования, 15%

Анохин Н.В. – участие в сборе первичного материала, дизайн графического материала, 13%

Войтко Д.А. – участие в сборе первичного материала, в статистической обработке данных, 12%

Павлов Е.Н. – анализ научных публикаций, 5%

Дрожжева В.В. – сбор первичного материала, Обсуждение результатов исследования, 5%

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Статья подготовлена без финансовой поддержки.