Метаболические поражения костного скелета на фоне нефролитиаза

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №1 2012 синдрома Фанкони, фосфат-диабе-та, гипофосфатемического рахита, а также ренальной остеодистрофии, независимо от ее причины, предлагается использовать активные метаболиты витамина D.

В справочнике «Рациональная фармакотерапия в нефрологии» (2006) отмечается возможность развития гиперкальциурии вследствие канальцевого ацидоза дистального типа [6]. Образование фосфатных камней связывается исключительно с деятельностью микроорганизмов, гиперпаратиреозом и «резко щелочной реакцией мочи», причина которой не обсуждается. Для метафилактики фосфатного нефролитиаза рекомендованы антибактериальные препараты (фторхино-лоны). Для нормализации уровня рН предполагается использование бензойной или борной кислоты, метионина, фосфата натрия, хлорида аммония, экстракта марены красильной. При гиперкальциурии наряду с вышеуказанными препаратами, упоминаются гидрохлор-тиазид 25-50 мг/сут., оксид магния, метилтиониния хлорид (метиленовый синий).

Для замедления рецидивов камнеобразования при первичном алкалозе, кроме оксида магния и пиридоксина (витамин B6) рекомендуется этидроновая кислота курсами по 10-12 суток в месяц.

В разделе канальцевых дисфункций коротко рассматривается возможность развития приобретенного синдрома Фанкони у взрослых и вторичное поражение костной системы. В качестве базового препарата рекомендуется кальцитриол (активный метаболит витамина D) в сочетании с хлоридом или глюконатом кальция [7].

В издании «Урология. Национальное руководство» (2009) отмечена возможность влияния тубулопатий на формирование почечных конкрементов, состоящих из оксалата кальция [8]. При этом раздел фармакотерапии нефроли- тиаза представлен в ограниченном объеме. Основное отличие по сравнению с другими отечественными руководствами состоит в упоминании бисфосфонатов для лечения гиперкальциурии (без указания конкретных препаратов и дозировок). Применение бисфосфонатов предполагается только у больных, «которые имеют непереносимость к тиазидным диуретикам».

В Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (2009) для лечения ренальной остеодистрофии на фоне болезни де Тони-Дебре-Фанкони (тотальное выпадение функций проксимального канальца) рекомендуется применение активных метаболитов витамина D; при фосфатном нефролитиазе – этидроната, метионина, гипотиазида [9].

Диссертационная работа В.С. Саенко (2007) на тему «Метафи-лактика мочекаменной болезни» имеет выраженную хирургическую направленность, однако автор останавливается и на фармакотерапии. В частности, при кальций-оксалатном нефролитиазе для ингибирования гиперкальци-урии рекомендуется назначение наряду с тиазидными диуретиками, оксидом магния и фосфатом натрия, «препаратов группы аминобисфосфонатов» (без уточнения), кальцитонина, и даже паратиреоидэктомия [10].

В настоящее время в урологическом сообществе все еще сохраняется стойкое убеждение, что, выполняя паратиреоидэктомию, можно решить проблему рециди-вирования почечных конкрементов. В действительности паратиреоидэктомия эффективна только в случае первичного гиперпаратиреоза и вторичного нефролитиаза. При этом необходимо не только доказать факт гиперпаратиреоза путем оценки гормонального профиля, но и выполнить топическую диагностику – сцинтиграфию паращитовидных же- лез, так как нередко отмечается атипичное расположение гормонально активных опухолей паращитовидных желез.

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

По мнению авторов Рекомендаций Европейской ассоциации урологов (2008), конкременты, состоящие из фосфата магния-аммония, а также из карбонат-апатита образуются исключительно вследствие деятельности микроорганизмов, продуцирующих фермент уреазу. Поэтому рекомендуется антибактериальная терапия и ингибиторы уреазы. Кроме того, с целью закисления мочи предполагается применять метионин и хлорид аммония. По сути – это нефрологическая проба с длительной нагрузкой хлоридом аммония. В ряде публикаций она описывается как проба Элкинтона [11]. Только проводить ее предполагается не с диагностической целью, а с лечебной. Хлорид аммония эффективен только в том случае, когда у больного полностью интактна система транспорта ионов водорода в проксимальном канальце. Даже если нет клинически значимого канальцевого ацидоза проксимального типа, а есть незначительное, компенсированное нарушение транспорта ионов водорода, то идея с хлоридом аммония полностью лишена смысла. Создается впечатление, что авторы Рекомендаций не рассматривают приобретенные канальцевые дисфункции как этиологический фактор нефролитиаза.

По мнению нефрологической клиники университета Сан-Паулу (Бразилия) для метафилактики конкрементов, состоящих из фосфата или оксалата кальция, показаны низкие дозы тиазидных диуретиков и индапамида, снижающих экскрецию кальция – не более 25 мг/сут. в пересчете на гидрохлортиазид [12].

Специалисты ведущих нефрологических клиник Испании для a

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №1 2012 лечения почечной остеодистрофии рекомендуют применять витамин D и его активные метаболиты, фос-фат-биндеры и кальцимиметики – препараты, действующие на рецепторы к витамину D [13,14].

По мнению ряда зарубежных экспертов при решении вопроса о метафилактике нефролитиаза необходимо учитывать не только состояние почек, химический состав конкрементов и т.д., но и состояние костной системы [15-19]. Однако конкретные рекомендации по мета-филактике нефролитиаза в условиях поражения костной системы или лечению самих костных изменений в приведенных работах отсутствуют.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Проведен анализ зарубежных оригинальных исследований, посвященных изучаемой проблеме. Отечественные публикации не найдены.

В 2002 г. опубликовано сообщение о положительном влиянии цитрата калия на минеральную плотность костной ткани у больных с рецидивирующим оксалатным нефролитиазом. Отмечено достоверное увеличение костной плотности в среднем на 3,1% при приеме цитрата калия на протяжении 44 мес. Однако, суточная кальциурия у больных осталась на прежнем уровне [20]. В реальной клинической практике цитрат назначается исключительно с целью защелачивания мочи. Это классическая схема при уратном нефролитиазе, который достоверно ассоциируется с кислой реакцией мочи. При помощи цитрата калия иногда удается добиться не только предупреждения рецидивирования нефролитиаза, но и растворения уже имеющихся уратных камней. При оксалатном нефролитиазе цитрат менее эффективен, так как нет четкой связи с рН мочи, а экскреция кальция, как заметили авторы, от цитрата не за- висит. Кроме того, на наш взгляд для достижения костного эффекта препарата требуется неприемлемо длительный курс терапии.

Согласно R. Caudarella et al. (2003) у больных с идиопатическими кальциевыми камнями остеопения встречается в 54%, остеопороз – в 14% наблюдений. Отсутствует связь между гипер-кальциурией и снижением минеральной плотности костной ткани. По мнению авторов, в развитии поражения костной системы некоторую роль играют «индивидуальные антропометрические особенности организма» и диетические предпочтения, хотя механизм снижения костной плотности при нефролитиазе до сих пор остается предметом научной дискуссии [21].

Интересное экспериментальное исследование выполнено в 2004 г. в урологической клинике университета Нагоя (Япония). Изучалось влияние бисфосфанатов (ален-дроната и инкадроната) на особую культуру клеток почки собаки – MDCK (Madin-Darby canine kidney), способную in vitro образовывать микролиты фосфата кальция, то есть на экспериментальную модель фосфатного нефролитиаза. В результате удалось доказать, что ален-дронат, в отличие от фармакологически сходного с ним инкадроната, способен ингибировать образование кристаллов фосфата кальция в культуре почечной ткани [22].

В 2007 г. опубликованы результаты фундаментального исследования костного метаболизма у больных рецидивирующим нефролитиазом и полиморфизмом рецепторов к витамину D. Исследование «случай-контроль» включало 72 пациента с гиперкальциурией или кальциевым нефролитиазом. Были сделаны следующие выводы. Кальциевый нефролитиаз сам по себе приводит к клинически значимому снижению минеральной плотности костной ткани, более выраженному в шейке бедра. Независимо от наличия или отсутствия гиперкальциурии, у больных данной формой нефролитиаза отмечается достоверно более высокий уровень 1,25 (ОН)-VitD и достоверно более низкий уровень паратиреоидного гормона по сравнению с лицами, не имеющими ни мочекаменной болезни, ни гипер-кальциурии. Корреляция между полиморфизмом рецепторов к витамину D и развитием кальциевого нефролитиаза не обнаружена [23].

В урологическом отделении Научно-исследовательского медицинского центра Стамбула (Турция) в 2007 г. изучено состояние костной ткани у больных кальциевым нефролитиазом. При этом исключались больные, имеющие гиперкальциурию. Снижение минеральной плотности отмечено у 76,6% больных, страдающих кальциевым нефролитиазом, в то время как в контрольной группе снижение минеральной плотности отмечено только у 20,0% больных. Все выявленные случаи остеопороза наблюдались исключительно у больных кальциевым нефролитиазом. Оценка результатов исследования затруднена, так как авторы нечетко отразили форму нефролитиаза по минералогической классификации. Камней, состоящих из чистого кальция, не бывает, но есть ситуации, когда в состав конкремента входит ион кальция. Исходя из общеизвестных данных о частоте встречаемости различных видов камней, можно предположить, что имелись в виду камни из оксалата кальция. Тем более, что у 8,6% больных, включенных в исследование, была повышена суточная оксалурия, при этом гиперфосфа-турия не была выявлена ни в одном наблюдении [24].

В клинике урологии и нефрологии университета Нагоя (Япония) проведено изучение влияния лечебной физкультуры и бисфосфонатов на повышенный риск камнеобразо-вания у больных, длительно соблюдающих постельный режим (2003).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №1 2012

В настоящее время считается доказанным факт снижения минеральной плотности костной ткани и увеличения риска образования почечных конкрементов у подобных больных. В результате исследований установлено, что камни у таких больных в основном состоят из оксалата или фосфата кальция. Фармакотерапия осуществлялась с помощью памидроната – бисфосфоната, изначально применявшегося в онкологии для лечения больных с костными метастазами. По данным авторов лечебная физкультура и фармакотерапия как вместе, так и по отдельности снижали прогрессирование остеопороза, а также уменьшали риск камнеобразования [25].

Представляют интерес результаты двух генетических исследований (2002, 2008), свидетельствующих, что нарушение реабсорбции фосфата в почечных канальцах, приводящее к нефролитиазу и остеопорозу, может носить характер наследственной болезни. Указанная канальцевая дисфункция часто определяется мутацией гена NPT2a , ответственного за синтез переносчика фосфата натрия в почечных канальцах [26, 27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ