Микробиота кишечника - новое звено в патогенезе остеоартрита (обзор литературы)

Корнева Ю.С., Борисенко М.Б., Деев Р.В. Микробиота кишечника – новое звено в патогенезе остеоартрита (обзор литературы). Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2024;39(1):38–43.

Korneva Yu.S., Borisenko M.V., Deev R.V. Gut microbiota – a new link in the pathogenesis of osteoarthritis (literature review). The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2024;39(1):38–43.

Остеоартрит (ОА) является одним из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата, которое характеризуется прогрессирующим течением с постепенным нарушением статодинамической функции у пациента и значительным снижением качества жизни. Около 240 млн человек в мире страдают от этого заболевания [1, 2]. Экономическая составляющая значимости ОА обусловлена дороговизной лечения из-за невысокой эффективности консервативной терапии и прогрессирующего разрушения суставных поверхностей, требующего протезирования пораженных суставов [3].

В патогенезе ОА описаны несколько последовательных этапов. В ответ на патологическое воздействие изначально происходит реактивная гипертрофия хондроцитов, которая сопровождается повышением секреции катаболических факторов с уменьшением синтеза хрящевых протеогликанов. В процессе дегенерации хряща наблюдается активация остеокластов с разрушением субхондральной кости. Патологические регенеративные изменения включают образование остеофитов, дегенерацию связок и менисков и утолщение суставной капсулы [4, 5]. Основными клиническими проявлениями у пациента являются боль и снижение подвижности сустава.

Клеточный состав синовиальной жидкости при ОА классифицируется как «невоспалительный», но количественное содержание лейкоцитов в ней может варьировать в широком диапазоне (т. е. от 100 до 2000 на мл, но не выше этих значений) [6], в основном они представлены макрофагами и Т-лимфоцитами, которые также определяются в инфильтрате синовиальной оболочки. Однако воспалительные изменения в тканях суставов больных ОА доказаны с помощью современных методов визуализа- ции, но проявления их намного менее выражены по сравнению с другими артритами. Связь выраженности воспалительных изменений с прогрессированием заболевания также доказана, а многие цитокины уже используются в качестве биомаркеров степени тяжести ОА. Несмотря на имеющуюся доказательную базу, остается открытым вопрос, какие механизмы преобладают при развитии и прогрессировании воспаления в суставе при ОА и как наиболее эффективно их скорректировать терапевтически [6].

Доказано, что кишечная микробиота (КМБ) участвует в регулировании и поддержании гомеостаза, процессов основного обмена, функций иммунной системы, а также выработке цитокинов и нейромедиаторов [7]. На системном уровне она может опосредованно влиять на протекание ОА за счет стимуляции хронической неспецифической воспалительной реакции на иммунной основе как в жировой ткани, так и в синовиальной оболочке и субхондральной кости, причиной которой является повышение количества циркулирующих липополисахаридов (ЛПС) бактериальной стенки [8–10], а также провоцировать развитие метаболического синдрома, что связывает две необходимые составляющие патогенеза ОА [11]. Учитывая необходимость определения профилактических и терапевтических вмешательств, нацеленных на модификацию патогенеза ОА, Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и заболеваний опорно-двигательного аппарата (ESCEO) созвало рабочую группу экспертов для рассмотрения потенциального вклада КМБ в развитие ОА, поскольку роль КМБ подтверждается исследованиями как на животных моделях ОА, так и у людей [11].

Цель данного обзора: систематизация данных о роли микробиоты кишечника в патоморфогенезе ОА, связанной с активацией воспалительного процесса в суставе при влиянии других установленных факторов риска, в первую очередь ожирения.

Факторы риска и их патогенетическое значение для ОА

Выделяют следующие факторы риска развития ОА: возраст старше 65 лет, нарушение соотношения суставных поверхностей, травмы в анамнезе, хирургические вмешательства на суставах, избыточная масса тела, сопровождающаяся увеличением объема адипоцитов, стимулирующих выработку провоспалительных цитокинов [12], и накоплением в жировой ткани макрофагов провос-палительного фенотипа (М1), а также развитие эндотелиальной дисфункции.

Провоспалительные макрофаги жировой ткани способны запускать развитие хронического системного и местного воспаления с повышением содержания про-воспалительных цитокинов, в том числе в синовиальной жидкости [12, 13]. Среди цитокинов, выделяемых жировой тканью у пациентов с избыточной массой тела, способных активировать выработку провоспалительных факторов и матриксных металлопротеиназ, выделяют адипоцитокины (лептин, адипонектин, резистин, чеме-рин, IL-6, TNF-α), рецепторы к которым экспрессируют хондроциты, макрофаги и лимфоциты. Таким образом, адипоцитокины способствуют воспалению синовиальной оболочки, дегенерации хряща и разрушению субхондральной кости, обусловливая патогенез ОА [13].

Дополнительным фактором выработки адипокинов является увеличение количества жировой ткани с воз- растом, в том числе в интрапателлярных жировых отложениях, которые являются основным источником адипоцитокинов в коленном суставе. С возрастом клетки суставов подвергаются старению, вызванному репликативным истощением, укорочением теломер, окислительным стрессом и повреждением хроматина во время ОА. Одной из характерных особенностей стареющих клеток является то, что они экспрессируют факторы секреторного фенотипа, связанные со старением (SASPs) [14]. Количество IL-6 и TNF-α – адипоцитокинов, определяемых как истинные SASPs, повышается в синовиальной жидкости при ОА [4], они легко проникают в хрящ и активируют дегенеративный каскад [13]. С возрастом наблюдается снижение бактериального разнообразия КМБ, а также изменение доминирующих видов и снижением количества полезных с преобладанием бактероидов и обилия Clostridium [15], что обосновывает возраст как фактор риска развития ОА с точки зрения изменения КМБ.

Патогенетическое обоснование участия микробиоты кишечника в становлении и прогрессии ОА

КМБ – это совокупность популяций кишечных микробов, обладающих множеством местных и отдаленных эффектов на организм. В норме ее основными представителями являются Firmicutes и Bacteroidetes , за которыми следуют Verrucomicrobia, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria и Cyanobacteria [16]. КМБ обладает прямыми и опосредованными эффектами, оказывающими системное влияние при ОА. Результатом прямого воздействия является формирование синдрома повышенной кишечной проницаемости – leaky gut syndrome [17] с активацией ЛПС бактериальной стенки слабовыра-женного воспаления, провоцирующего выработку про-воспалительных цитокинов [7], воздействие которых на синовиоциты и хондроциты приводит к их активации с последующей продукцией IL-6 и IL-8, что способствует персистенции воспаления при снижении активности регуляторных T-лимфоцитов [18].

Z. Huang и V.B. Kraus (2016) сформулировали модель «двойного удара» патогенеза ОА, в которой первым фактором является активация макрофагов ткани сустава посредством ЛПС через Toll-like receptor 4 (TLR-4), а второй – это активация макрофагов молекулярными паттернами, связанными со структурным повреждением суставов [19]. Было показано, что уровень ЛПС от КМБ в крови и синовиальной жидкости коррелировал с тяжестью течения ОА и выраженностью воспаления [20].

Среди цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление, выделяют IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-a, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21 и MIP-1α, которые активируют матриксную металлопротеиназу-13, вызывающую дегенерацию хрящевой ткани, что замыкает цепь патогенеза [7, 17, 21]. В исследованиях было показано, что истощение КМБ, вызванное приемом антибиотиков, может облегчить прогрессирование ОА [21]. По мнению других исследователей, наоборот, истощение КМБ может замедлить развитие ОА за счет уменьшения степени воспаления и снижения экспрессии белков, модулирующих сигнальный путь Wnt [22].

X.-H. Yu и соавт. (2021) в исследовании использовали сводные статистические данные крупномасштабных общегеномных ассоциативных исследований (GWAS) для оценки причинно-следственной связи между составом микробиоты кишечника и риском развития ОА. Путем корреляционного анализа была доказана связь трех таксонов с поражением суставов ОА, а именно порядок Desulfovibrionales и род Ruminiclostridium 5 – с ОА коленного сустава, семейство Methanobacteriaceae – как с ОА коленного сустава, так и с ОА любой локализации [23]. Появление и степень обсемененности родом Streptococcus коррелировали с выраженностью болевого синдрома [24]. Y. Zhao и соавт. (2018) подтвердили наличие бактериальных нуклеиновых кислот в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке пациентов с ОА. Вполне вероятно, что эти бактерии, выявляющиеся в суставах, переносятся из кишечника через поврежденный кишечный барьер [25].

Связь ОА с нарушением микробиоты кишечника и метаболическим синдромом

Опосредованным механизмом, благодаря которому нарушение состава КМБ может способствовать развитию ОА, является развитие метаболического синдрома, для которого характерны абдоминальное ожирение, инсулиноре-зистентность и гиперлипидемия. Метаболический синдром может как провоцировать развитие дисбактериоза, так и являться его следствием. Низкие уровни ЛПС в крови обнаруживаются у пациентов с ожирением даже при отсутствии явного очага инфекции из-за нарушений в КМБ, они подают сигналы на TLR-4, запуская системное воспаление [6].

Изменение состава микробиоты в виде преобладания рода Clostridium и вида Staphylococcus aureus при снижении разнообразия микроорганизмов ассоциировано с увеличением количества жировой ткани в организме, дислипидемией, инсулинорезистентностью с нарушениями углеводного обмена. Изменения микробиоты приводят к повышению количества циркулирующих ЛПС бактериальной стенки и, как следствие, к развитию хронической неспецифической воспалительной реакции на иммунной основе в жировой ткани, синовиальной оболочке, субхондральной кости [8–10].

При метаболическом синдроме измененный состав микробиоты кишечника способствует повышению проницаемости кишечного эпителия, а снижение количества бифидобактерий подавляет продукцию глюкагоноподобного пептида-2, вследствие чего уменьшается количество плотных контактов в эпителии, что способствует развитию эндотоксемии с выходом ЛПС в кровоток [17]. Помимо этого жировая ткань содержит резидентные макрофаги, которые способны поддерживать системное воспаление низкой степени активности за счет выделения провоспа-лительных цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-23 [17].

Исследование K. H. Collins и соавт. (2015) в моделях на крысах показало связь между началом метаболических изменений, составом микробиоты и развитием ОА. При увеличении количества жировой ткани в организме происходило уменьшение числа бактерий вида Lactobacillus casei при увеличении количества представителей рода Methanobrevibacter, вследствие чего увеличивалось количество циркулирующих ЛПС, наблюдалось системное воспаление жировой ткани с последующим повышением содержания провоспалительных цитокинов (IL-1α, CXCL-10, MIP-1), что запускало воспалительный процесс в суставе [26]. Z. Huang и соавт. (2020) трансплантировали в кишечник стерильных мышей с моделированным посттравматическим ОА образцы кала от пациентов с ОА без метаболического синдрома и пациентов с ОА и метаболическим синдромом, что усугубляло гистопатологические изменения в поврежденных суставах [27].

Схематично роль КМБ в патогенезе ОА представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Схематическое представление участия кишечной микробиоты в потенцировании факторов риска и патогенезе остеартрита

Fig. 1. Schematic representation of intestinal microbiota participation in potentiation of risk factors and pathogenesis of ostearthritis

Новые методы профилактики и лечения ОА, основанные на модулировании состава микробиоты

Вышеописанная и подтвержденная в эксперименте роль КМБ в патогенезе ОА дает обоснование для разработки новых способов профилактики, либо потенциальных методов влияния на течение воспалительных и дегенеративных изменений синовиальной оболочки, хряща и субхондральной кости [13]. Введение в рацион пациентов пробиотиков и пребиотиков оказывает влияние на различные звенья патогенеза и клиническое течение ОА.

Так, снижению проницаемости эпителиального барьера кишечника и развитию эндотоксемии способствует применение в качестве пребиотиков смеси ксилоолигосахаридов (XOS), инулина и пребиотической клетчатки, которые стимулируют рост колоний бифидобактерий. Эффектом применения данной комбинации является снижение эндотоксемии и воспаления жировой ткани, а также циркуляции в крови таких воспалительных цитокинов, как IL-1, IL-6, что предотвращает прогрессирование метаболических нарушений и уменьшает проявления изменений в пораженном суставе [10, 28]. Полиненасыщен-ные жирные кислоты в составе пребиотиков стимулируют колонизацию кишечника синбиотическими бактериями и уменьшают местное и системное воспаление, связанное с ОА, замедляя разрушение хряща и изменение субхондральной кости [29].

Положительным эффектом в отношении уменьшения системного воспаления обладают культуры Bifidobacterium longum, Lactobacillus reuteri и Lactobacillus rhamnosus, которые снижают содержание провоспали-тельных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, интерфе-рона-гамма (IFN-δ), циклооксигеназы 2 (COX-2) и TNF-α) в сыворотке крови, что препятствует прогрессированию деструкции хряща и снижает выраженность инфильтрации синовиальной оболочки клетками воспаления [30–33]. Способность синбиотических бактерий Bifidobacterium breve ферментировать олигосахариды с образованием короткоцепочечных жирных кислот, которые обладают провоспалительным эффектом, также облегчает клиническое течение ОА за счет вышеперечисленных механизмов [24, 34–36].

Использование пробиотиков c Lactobacillus acidophilus уменьшает выраженность болевого синдрома при ОА за счет участия в подавлении синтеза матриксных металлопротеиназ, провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α, NFκ-B и NLRP3) , ноцицептивных медиаторов (VEGF, NGF, артемин и GFRα-3), катаболических ферментов (RUNX2 и MMP13) в моделях на мышах [37]. Было отмечено клинически значимое снижение болевых ощущений у пациентов с ОА при применении Lactobacillus rhamnosus , Saccharomyces cerevisiae и Bifidobacterium animalis ssp. lactis [38].

Заключение

КМБ, вероятно, является одним из факторов, влияющих на патогенез и клиническое течение ОА. Изучение изменений качественного и количественного состава микробиоты может впоследствии выделить их в качестве прогностических маркеров и использовать как возможную мишень для профилактики развития и прогрессирования ОА, а также ослабления влияния факторов риска развития ОА. Необходимы дальнейшие исследования, нацеленные на изучение КМБ или ее метаболитов, чтобы перейти от симптоматического лечения ОА к индивидуальным вмешательствам, направленным на его патогенез.