Модель прогнозирования метаболического синдрома у больных параноидной шизофренией

Распространенность метаболического синдрома (МС) у больных шизофренией чрезвычайно высока по сравнению с его встречаемостью у лиц без психических заболеваний. Согласно данным метаанализа, включающего более 25 000 пациентов с шизофренией, распространенность МС составила 32,5% [1]. По результатам исследования Н.Г. Незнанова и др. (2013), частота встречаемости МС среди больных параноидной шизофренией российской популяции составила 36,2% и 35,5% в зависимости от используемых критериев постановки диагноза [2]. МС существенно снижает качество жизни больных, осложняет течение основного заболевания, является причиной отказа пациентов от лечения, приводит к дополнительной социальной стигматизации пациентов, вызывает необходимость привлечения к ведению больных специалистов соматического профиля и назначения дополнительных лекарственных препаратов [3, 4]. Вместе с тем не существует од- нозначного мнения о факторах риска развития МС среди пациентов. Имеются сообщения о вкладе этнической [5] и гендерной [2, 6] компонентах, продолжительности заболевания [1] и лекарственной терапии [7] в развитие данного состояния при шизофрении, которые, однако, не всегда находят подтверждения в исследованиях других авторов [1, 8, 9]. В исследовании W.C. Tzeng et al. (2020) установлено, что у мужчин с тяжелыми психическими расстройствами риск развития МС ассоциирован с низким уровнем образования, высоким индексом массы тела (ИМТ), большей продолжительностью психического заболевания, сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями, в то время как у женщин – с высоким ИМТ, замужеством и старшим возрастом [10]. Рассматривается возможность использования индекса Таннера (Tanner) в качестве прогностического фактора развития висцерального ожирения у больных шизофренией, получающих кветиапин [11].

Метаболические расстройства при шизофрении в основном проявляются нарушением липидного спектра, умеренными изменениями углеводной компоненты и артериального давления [1, 12, 13]. В предыдущих исследованиях нами обнаружен дисбаланс у больных шизофренией с ассоциированным МС в спектре аполипопротеинов – белковых составляющих липопротеинов [14]. При своевременной диагностике и направленной коррекции МС является потенциально обратимым [15], однако ввиду особенностей популяции больных психическими заболеваниями (нездоровый образ жизни, негативная симптоматика, длительный прием антипсихотической терапии) крайне тяжело добиться обратного развития данного состояния, в связи с чем актуальным является разработка методов его профилактики. Кроме того, надлежащий контроль над метаболическими нарушениями улучшает комплаентность больных и снижает распространенность и тяжесть сопутствующих депрессивных симптомов [16, 17].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать прогностическую модель риска развития МС у больных параноидной шизофренией на основании комплекса половозрастных, клинических, психофармакотерапевтических, антропометрических и биохимических показателей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 64 больных параноидной шизофренией (F20.0 согласно МКБ-10) в возрасте от 18 до 60 лет, проходивших лечение в отделении эндогенных расстройств НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Все пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Диагноз МС устанавливался согласно критериям Международной Федерации диабета (International Diabetes Federation ‒ IDF, 2005) [17]. При наличии у пациента абдоминального ожирения (окружность талии ≥80 см у женщин и ≥94 см у мужчин) и, по крайней мере, двух из дополнительных критериев устанавливался диагноз МС. Дополнительные критерии включали повышение концентрации триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л или проведение гиполипидемической терапии; снижение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин; повышение артериального давления ≥130/85 мм рт. ст.; повышение концентрации глюкозы ≥5,6 ммоль/л.

Забор крови для биохимических исследований осуществлялся из локтевой вены в двух точках (в момент госпитализации и при выписке), натощак после, как минимум, 12-часового голодания в пробирки типа Vacuettе. Для отделения сыворотки крови от форменных элементов пробирку с кровью центрифугировали при 2000 g в течение

20 минут при температуре +4ºС в центрифуге с охлаждением Orto Alresa Digicen 21R (Испания).

Определение концентрации глюкозы, общего холестерина (ОХС), ТГ и ЛПВП в сыворотке крови проводилось кoлориметрическими, энзиматическими методами с использованием коммерческих наборов Cormay (Польша). Концентрацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле: ЛПНП (ммоль/л)=ОХС – ЛПВП – ТГ/2,2 [17]. Концентрацию аполипопротеинов (апоА1, апоА2, апоБ, апоС2, апоС3, апоЕ) определяли на мультиплексном анализаторе MAGPIX (Luminex, USA) с применением xMAP® Technology с использованием панели APOMAG-62K производства MILLIPLEX® MAP (Merck, Darmstadt, Germany).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета стандартных прикладных программ SPSS Statistics 23.0 для Windows. Для построения математической модели прогноза развития МС был применён метод логистической регрессии. Проверка вклада каждого показателя в прогностическую модель осуществлялась с помощью ROC-анализа. Чувствительность рассчитывалась как отношение числа истинно положительных наблюдений к числу фактически положительных наблюдений. Специфичность определялась как отношение числа истинно отрицательных наблюдений к числу фактически отрицательных наблюдений.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно критериям IDF (2005), МС был диагностирован у 31 (48,4%) пациента. При этом возраст пациентов и длительность заболевания оказались выше у пациентов с ассоциированным МС (p=0,0001). Для построения математической модели (формулы) прогноза риска развития МС у больных параноидной шизофренией нами был применён метод логистической регрессии. К возможным предикторам риска развития МС был отнесен ряд половозрастных, клинических (длительность заболевания и выраженность клинической симптоматики по шкале PANSS), психофар-макотерапевтических (применение типич-ных/атипичных антипсихотиков и длительность приема антипсихотической терапии), антропометрических (окружность талии и индекс массы тела) и биохимических (концентрация глюкозы, ТГ, ОХС, ЛПВП, ЛПНП, апоА1, апоА2, апоБ, апоС2, апоС3, апоЕ) показателей.

С помощью метода логистической регрессии была получена следующая математическая модель (формула) для прогнозирования развития МС у пациентов с параноидной шизофренией (уровень значимости по критерию Хосмера-Лемешова составил 0,990, R2 Найджелкерка ‒ 0,933):

р = ----

, где р – вероятность развития МС; е – основание натурального логарифма;

z=-69,462+0,538*Х1+4,508*Х2+0,205*Х3, где

Х1 – объем талии пациента (см); Х2 – соотношение ТГ/ЛПВП (ммоль/л) в сыворотке крови пациента; Х3 – концентрация апоС3 (мкг/дл) в сыворотке крови пациента.

При значении р≥0,5 у обследуемого пациента предполагают развитие МС.

Коэффициенты вероятностной модели логистической регрессии составили 0,538 (коэффициента Вальда равен 4,389, р=0,036) для объема талии; 4,508 (коэффициента Вальда равен 4,109, р=0,043) для соотношения ТГ/ЛПВП; 0,205 (коэффициента Вальда равен 3,040, р=0,081) для апоС3. Вклад каждого показателя в прогностическую модель был оценен методом ROC-анализа (рис. 1), площадь под кривой (AUC) составила 0,925 (95% ДИ от 0,886 до 0,985) для объема талии; 0,890 (95% ДИ от 0,811 до 0,968) для соотношения ТГ/ЛПВП; 0,795 (95% ДИ от 0,683 до 0,907) для АпоС3.

Р и сун о к 1. ROC-кривые для определения оценки качества классификации выбранных предикторов

Чувствительность и специфичность разработанной модели составили 100% и 97% соответственно. Общий процент верно спрогнозированных результатов составил 98,4%.

Для иллюстрации возможности применения разработанной модели с целью подбора антипсихотической терапии с учетом риска развития метаболических нарушений приводим следующий клинический пример.

Клинический случай

Пациент Т., 41 год. Находился на лечении в отделении эндогенных психозов НИИ ПЗ ТНИМЦ с диагнозом параноидной шизофрении, непрерывного типа течения (F.20.00). Родился в Томске, первым ребенком в полной семье. Пациент посещал детское дошкольное учреждение, адаптировался сразу, но по характеру был замкнутым, застенчивым, избегал шумных детских компаний, предпочитал проводить время в одиночестве, за спокойными играми. В школу пошел с 7 лет. В период обучения с трудом давались точные науки, но в целом с учебой справлялся, в основном получал хорошие оценки. Не любил занятия по физкультуре, так как приходилось участвовать в групповых играх, где чувствовал себя некомфортно, стеснялся своей неловкости. По окончании 11 классов поступил на экономический факультет Томского государственного университета. Однако учиться в вузе было тяжело, плохо усваивал материал, так как пропускал занятия, не нравился выбранное направление, «не понимал экономику». Был отчислен за неуспеваемость в 20-летнем возрасте. После отчисления долгое время практически безвыходно находился дома, был безынициативен и безразличен, смотрел телевизор, конфликтовал с матерью из-за своей незанятости. С весны 2018 г. состояние изменилось, стали беспокоить наплывы мыслей, не мог от них отвлечься, сосредоточиться, стал ощущать, что в голове играет музыка.

По направлению врача психоневрологического диспансера впервые был госпитализирован в 17-е       1.

отделение ТОКПБ. После этого ежегодно госпитализировался в клинику НИИ ПЗ ТНИМЦ с ведущим апатоабулическим синдромом на фоне ассоциативных нарушений. В лечении получал кветиапин в дозе 600 мг/сут. Накануне последней госпитализации психическое состояние вновь ухудшилось, в связи с чем был госпитализирован      2.

в отделение эндогенных расстройств.

Данные антропометрического обследования: обхват талии составил 92 см. Артериальное давление 120/85 мм рт. ст. В биохимическом анализе крови: глюкоза 5,4 ммоль/л., TГ 1,7 ммоль/л, ЛПВП 0,89 ммоль/л, соотношение ТГ/ЛПВП 1,91, апоС3 61,5 мкг/дл. В соответствии с этими пока-

зателями пациент не соответствовал критериям МС по IDF (2005). При подстановке необходимых показателей в математическую модель и проведении расчётов вероятность развития МС составила 0,76971 (р>0,5), что позволяет с высокой долей вероятности предсказать развитие МС. В связи с высоким риском развития МС пациенту был назначен арипипразол в дозе 15 мг/сут.

По результатам проведенного антропометрического и биохимического обследования спустя 6 недель терапии у пациента было обнаружено отсутствие выраженной отрицательной динамики изучаемых показателей (окружность талии составила 92 см, концентрация глюкозы 5,45 ммоль/л, ТГ 1,68 ммоль/л, ЛПВП 0,93 ммоль/л, соотношение ТГ/ЛПВП 1,81, апоС3 53,28 мкг/дл).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, предложенная математическая модель благодаря простоте её использования в клинической практике, высокой чувствительности и специфичности может иметь существенное значение для разработки персонифицированного подхода к оказанию медицинской помощи больным параноидной шизофренией в клинической практике.