Морфофункциональная диагностика возрастных нейродистрофических изменений организма, предшествующих внезапной сердечной смерти

ВСС – наиболее трагичная проблема кардиологии и медицины. Существенным стимулом ВСС является социальное напряжение. Ежегодно в России происходит в среднем 300 000, а в США 330 000 внезапных смертей и «ВСС уносит из жизни множество активных, трудоспособных людей и около 20 % умерших от ВСС не имеют явного кардиологического заболевания» [18, стр. 37]. Обращает внимание странное обстоятельство: часть внезапно умерших от неожиданной фибрилляции сердца до этого не испытывала каких либо болезненных ощущений и поэтому не обращалась за медицинской помощью [45, 46]. В 2012 г. в России были сформулированы «Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти», где отмечено, что в нашей стране «частота ВСС имеет тенденцию к увеличению» [11, стр. 6]. Исходя из распространенности ВСС, изучение ее сущности и методов профилактики является межгосударственной проблемой и современная деятельность кардиологов в значительной степени основывается на международных конференциях.

ВСС особенно обстоятельно обсуждалась на четырех советско-американских симпозиумах предпринятых в городах США и СССР по инициативе Кардиокомплекса [12-15]. В 97 докладах. среди которых 62 было представлены советскими и 35 американскими специалистами, было установлено, что среди факторов генеза ВСС наряду с изменениями сердечно-сосудистой системы, выявляются нарушения состояния нервной системы [12]. На первом симпозиуме [1977, Ялта, СССР], были представлены наши сведения о морфологических исследованиях в Кардиоцентре иннервации сердца и других органов при ВСС. Описывались изученные нейрогистохимическими методами материалы ранних вскрытий (в первые три часа после смерти) 73-х внезапно умерших и в качестве контроля исследовались материалы 51-го погибшего при несчастных случаях. Количественными способами сопоставлялись изменения нервных сплетений миокарда и кровеносных сосудов. Было установлено, что ВСС предшествует их выраженное очаговое истощение симпатических сплетений и частичная деафферентация на фоне меньшего снижения активности холинергических сплетений. Рецепторные нервные окончания, особенно в синокаротидной зоне, претерпевают реактивно-дегенеративные изменения и в результате нарушается информация ЦНС о состоянии тонуса сердечной мускулатуры. Таким образом, выявляется нарастание катастрофических изменений нервной системы, иногда бессимптомно предшествующих ВСС. В результате опытов американского специалиста Б.Лауна со стимуляцией гипоталамуса у собак, с вызыванием у них фибрилляции сердца при наступлении ВСС было обнаружено, что стимуляции парасимпатических сплетений вызывают снижение симпатических влияний. В докладах советских и американских специалистов постоянно отмечалось важное значение психологических стрессов. В экспериментальных исследованиях эмоциональных стрессовых состояний, вызванных иммобилизацией и стимуляцией гипоталамуса, возникали сердечные аритмии, заканчивающиеся ВСС. Во время второго симпозиума по ВСС (Индианополис,США, 1982) Т.Н. Джеймс в докладе «Изменения нервного аппарата сердца и внезапная смерть» подчеркнул, что основной причиной ВСС является электрическая нестабильность сердца и отметил убедительность анализа российскими коллегами состояния при ВСС адренергических и холинергических компонентов нервного аппарата сердца. Т.Н.Джеймс демонстрировал изменения хеморецепторов сердца при ВСС. Была показана дегрануляция нейронов при ВСС в близости от проводяшей системы сердца, а также дегенерация нервных волокон в синусном узле и терминалей, контактирующих с мышечными волокнами. Изменения нервного аппарата сердца обуславливают развитие так называемой первичной кардиомиопатии. Экспериментальные исследования Б.Лауна и Р.Л.Верье, изучавших при ВСС влияние парасимпатического отдела нервной системы, установили, что увеличение его тонуса при стимуляции вагуса, а также воздействия на мускариновые рецепторы, значительно уменьшают склонность миокарда к развитию фибрилляций. В опытах Н.Н.Бескровновой было выявлено, что десимпатизация сердца осуществлялась при воздействии резерпина, а в экспериментах. Н.В.Кавериной были изучены эффекты антиаритмических и антиангинальных средств. Фармакокинетика антиаритмических средств – энкаинада, сочетания хинидина и дигоксина анализировалась при лечении пациентов в работе Р.Л. Вуали и Д.М. Родена. На третьем международном симпозиуме (Каунас,1982), руководимом А.М. Вихертом (СССР) и Т.Н. Джеймсом (США), также были представлены работы [14], отображающие возникновение ВСС при нарушениях нервных и гуморальных регуляторных механизмов. Вслед за описанием Т.Н.Джеймсом изменений проводящей системы сердца при ВСС литовскими учеными было рассмотрено значение ИБС при анализе синусового ритма сердца. Затем были представлены наши исследования изменений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в сочетании с поражениями нервного аппарата миокарда. З.М. Киселевой установлено резкое нарушение адаптационно-трофических влияний симпатоадреналовой системы у внезапно умерших, особенно после 40-летнего возраста. Разнообразие международных исследований происхождения ВСС, было отображено на четвертом симпозиуме в Бирмингеме (Алабама, США) [15]. Нарушения нейрогуморальных связей, предшествующих ВСС, освещались в ряде докладов. Т.Джеймс, анализируя на серийных срезах тканей сердца состояние коронарного хеморецептора при ВСС, выявил дегенеративные и воспалительные изменения нервных ганглиев и сплетений миокарда, рассматриваемые как причины электрической нестабильности сердца. Российскими учеными были отображены сведения о изменениях нервных и гуморальных механизмов при ВСС и показаны значительные поражения симпатических сплетений,и отчасти рецепторов, особенно в желудочках сердца. В ряде экспериментальных исследований изучалось состояние сердца при стимуляциях вагуса и симпатических ганглиев, а также при воздействиях этмозина и этацизина. Американские и российские кардиологи рассмотрели особенности воздействия при ВСС антиаритмических препаратов. Таким образом многосторонние 9-летние обсуждения ВСС [12-15] в докладах кардиологов двух крупнейших государств а так же последние работы о ее сущности [6, 7, 8, 10, 16, 31, 37, 58, 59-61, 57, 73, 81] позволяют наметить пути изучения ВСС при нарушениях нейрогуморальных регуляторных процессов, и разработать профилактики ВСС при современных высоких социальных нагрузках.

С целью разработки клиницистами учения о нейрогенном характере кардиологических заболеваний сотрудниками лаборатории нейроморфологии и электронной микроскопии института клинической кардиологии имени А.Л.Мясникова Кардиоцентра был проведен анализ иннервации сердца в пренатальном и постнатальном онтогене- зе, а также при различных заболеваниях [53-60]. Количественные гистохимические исследования вегетативной нервной системы позволили в 1972 году выделить в ее онтогенезе три основных возрастных этапа - премедиаторный, медиаторный и постмедиаторный [53], что было подтверждено П.А.Мотавкиным и соавторами [30]. Важно отметить, что в Кардиоцентре был установлен многократно подтвержденный в отечественной и зарубежной печати феномен ранней инволюции симпатического отдела вегетативной нервной системы, начинающейся после 35-40-летнего возраста [12, 32, 39, 47, 53, 60]. Активность симпатической системы, как выяснилось в исследованиях П.А. Мотавкина и А.П. Бахтинова, совпадает с деятельностью обнаруженного ими интраспинального органа человека [29].

В конце второго месяца развития в нервные терминали сердца и сосудов эмбриона проникают ацетилхолин и норадреналин и медиаторный этап вегетативной нервной системы, начинающийся одновременно с плодным периодом, характеризуется нарастанием адаптационно-трофических влияний нервных сплетений на формирующуюся сердечно-сосудистую систему [53, 60]. Соответственно, у плода дифференцируются спинномозговые узлы, образующие рецепторы в сердце, стенках сосудов и в других органах. Уже в пренатальном онтогенезе у зародыша могут возникнуть предпосылки к сердечно-сосудистым заболеваниям (28). Курение, алкоголь, наркотики могут оказать у беременных женщин патологическое влияние на развитие ребенка, особенно в первые два месяца эмбриогенеза, когда на формирование сердца и сосудов зародыша еще отсутствуют трофические влияния нервных окончаний. В постнатальном онтогенезе вредные привычки могут вызывать церебральную дисфункцию.

Развитие нервного аппарата сердца после рождения активизируется к половому созреванию. В наибольшей степени концентрация афферентных и эфферентных сплетений определяется в сердце человека на втором и третьем десятилетиях. Со стороны ЦНС трофическая регуляция сердечно-сосудистой системы повышается, взаимоотношения мозг-сердце характеризуются оптимально высокой активностью в течение первых тридцати лет жизни. Затем наряду с изменениями нейронов ЦНС возникает снижение деятельности соматического отдела нервной системы, хотя одновременно нарастает компенсаторное повышение эндокринной регуляции кровеносной системы [47, 53]. Согласно морфофункциональным наблюдениям, полученным на большом материале ранних вскрытий здоровых людей, погибших в катастрофах, после 40- летнего возраста обнаруживаются возникающие нарушения нервной трофики сердечно-сосудистой системы. С увеличением возраста они выражаются в преимущественном нарастании инволюционных изменений симпатического отдела вегетативной нервной системы [53-60]. Начальные реактивные изменения адренергических терминалей и отчасти рецепторов переходят в деструктивные, усиливаясь при возникновении атеросклероза. Ультраструктурный анализ симпатических ганглиев показал, что после сорокалетнего возраста наряду с нарушениями контуров ядер симпатических нейронов в них увеличивается дегенерация крист митохондрий, а в цитоплазме скапливаются гранулы липофусцина. Сопутствующие изменения глиальных элементов свидетельствуют об активно прогрессирующей к старости инволюции симпатических нервных сплетений кровеносных сосудов и сердца, и нарастании легенерации афферентных окончаний, хотя парасимпатические сплетения изменяются медленнее. Одновременно согласно закону Кеннона [21, 69-71], нарастает гуморальная компенсация процессов десимпати-зации, происходит увеличение адренорецепторов в тканях стенок сосудов и сердца и повышение их чувствительности к катехоламинам, что подтверждается физиологическими и биохимическими исследованиями [33-38]. Частота ВСС начинает с возрастом увеличиваться и около половины происходящих ВСС регистрируется к 55-65-летнему возрасту. Изучение при ВСС плотности адренергических нервных сплетений сердца показало ее 3-5 кратное снижение по сравнению с контрольными материалами. В миокарде при ВСС были обнаружены возрастные изменения иннервации тканей водителя ритма и наблюдались очаговые нарушения состояния симпатических сплетений преимущественно в синусном узле и по протяжению проводящей системы. При ультраструктурных исследованиях выявлена светлая форма деструкции афферентных волокон, характеризующаяся увеличением их диаметра и сопровождающаяся дегенераций рецепторных окончаний.

Открытие морфологами феномена ранней возрастной инволюции симпатического отдела вегетативной системы было подтверждено [47, 57] результатами клинических исследований как здоровых людей, так и в большей степени больных ГБ в возрасте с 18 до 71 года. Н.А.Тарским, был разработан метод время-частотного спектрального анализа вариабельности сердечного ритма в ранних фазах ортостатических проб. Обнаружилось, что у человека в норме после сорокалетнего возраста наблюдается выраженное снижение низкочастотной мощности спектра кардиоинтервалов. В журнале «Морфологические ведомости – [58] нами были опубликованы результаты сопоставления показателей симпатических нервных сплетений в миокарде человека и данных анализа суммарной мощности низкочастотного спектра сердечного ритма. Методом спектрального анализа было установлено, что снижение симпатической активности у больных гипертонией происходит значительно интенсивнее. Кроме того, в исследованиях было выявлено, что продолжительное лечение бета-адреноблокаторами больных ГБ приводит к повышению отклика клеток-мишеней на симпатические воздействия. Установлено заметное нарастание НЧ-мощности на фоне раннего ортостаза у пациентов с выраженной артериальной гипертензией на фоне приема бисопролола в течение 3-х недель. В ранней фазе ортостаза исчезает активность в ВЧ-диапазоне и значительно увеличивается амплитуда мощности в НЧ-диапазоне. У больных ГБ среднего возраста в ранней фазе ортостаза активность НЧ-диапазона несколько нарастает, а центральная частота значительно смещается в сторону низких частот. У больных хронической сердечной недостаточностью в фазе компенсации старшего возраста (60 лет) в исходном состоянии наблюдается значительное снижение амплитуды как НЧ,так и ВЧ-диапазонов. После ортостаза отмечается адекватный прирост мощности в НЧ-диапазоне. В целом время-частотный спектральный анализ вариабельности сердечного ритма пациента позволяет ориентироваться в прогнозе состояния сердечно-сосудистых больных ГБ в возрасте с 18 до 71 года. В журнале «Морфологичские ведомости» (2014 -1, стр. 6-20) были представлены сведения о сопоставлении морфологических показателей плотности симпатических нервных сплетений в миокарде человека и результатов исследования Н.А. Тарским суммарной мощности низкочастотного диапазона спектра сердечного ритма в возрастном аспекте, а также показаны данные В.Н. Швалева полученные в результате ультраструктурного анализа дегенеративных изменений симпатических нейронов мужчины в начале шестого десятилетия жизни.

В связи с установлением при ВСС возрастных изменений нервной системы следует отметить, что проблема онтогенеза симпатического отдела вегетативной нервной системы достаточно полно освещена в литературе [17, 23, 26, 30, 32, 43, 53, 67, 78, 82]. Ещё известный казанский нейрогистолог А.С.Догель в труде «Старость и смерть» [17] отметил, что симпатические сплетения рано претерпевают инволюцию. Клинические исследования, показывают что «к старости активность симпатического отдела вегетативной нервной системы в отличие от парасимпатического, неуклонно снижается» [17, стр. 27]. С возрастом выявляется ослабление активности синусного узла. В последних экспериментально-морфоло- гических исследованиях А.Д. Ноздрачева и П. М. Маслюкова (2014) окончательно обосновывается вывод: «симпатическая нервная система подвергается более ранним инволюционным преобразованиям» [32].

Возникает вопрос – в какой степени разносторонние сведения об изменениях нервной системы при ВСС, развивают учение А.Л. Мясникова о ведущей роли нарушений нервной трофики при развитии кардиологических заболеваний? Характеризуя общность развития ГБ и атеросклероза, А.Л Мясников пишет: «исходный источник патологического процесса при той и другой болезни сосредоточен в центральной нервной системе, и по своему происхождению и характеру состоит в нарушении высшей нервной деятельности и подкорковой регуляции. Далее выступает звено вегетативной нервной системы с избыточным раздражением преимущественно ее симпатического отдела. « Затем участвует гормональная часть этого аппарата – реакция со стороны мозгового слоя надпочечника и других отделов хромаффинной системы, продуцирующая катехоламины » [31, стр.571, подчеркнуто нами]. За прошедшие полвека представления о возрастных особенностях развития сердечно-сосудистых заболеваний, опубликованные в основной монографии А.Л. Мясникова [31] в год его кончины (1965), подтверждены. Его положения о последовательном - вторичном вовлечении в патогенетический механизм гуморальных факторов вслед за первоначальным избыточным раздражением симпатического отдела вегетативной нервной системы справедливы.

При изучении возрастных особенностей наступления ВСС следует отметить, что ее частота и количество начинают с возрастом роковым образом увеличиваться. И если в 30-39 летнем возрасте внезапная смерть констатируется в 5.9 % случаях, у 40-49 летних возрастает до 20.2% случаев, у 50-59 летних в 28,3% случаях, а в возрасте 60-69 лет количество ВСС достигает 44,7 % случаев, составляя почти половину умерших, Таким образом, к седьмому десятилетию жизни, когда наступает так называемый постмедиаторный этап онтогенеза симпатической нервной системы вследствие ее инволютивных изменений, количество ВСС становится максимальным. Афферентная иннервация сердечно-сосудистой системы также перестраивается при старении, но парасимпатические сплетения отличаются меньшими возрастными изменениями. Возникает вопрос – какова связь нарастания ВСС у пожилых и старых людей с установленным морфофункциональными исследованиями феноменом ранней возрастной инволюции симпатических нервных сплетений? [12, 48, 53]. Какова причина повышения частоты возникновения фибрилляции миокарда в условиях увеличивающейся симпатической денервации тканей сердца? Ответ на принципиальный вопрос о причине фибрилляции сердца у пациентов после 40-летнего возраста и повышения к старости частоты ее возникновения, приводящей к ВСС, был установлен в результате морфофизиологического анализа значения степени концентрации нервных сплетений в иннервируемых тканях. Как оказалось в результате крупного открытия выдающегося физиолога В.Кеннона существует закономерность реакции лишенных иннервации тканей, именуемая «Закон денервации. Повышение чувствительности денервированных структур» [21, 72-74]. Закон В Кеннона гласит: «Если в ряду эфферентных нейронов разрушается какая-либо единица, то в изолированной структуре или структурах развивается повышенная раздражимость к действию химических веществ, причем в непосредственно денервированных участках этот эффект максимален» [21, стр. 205].

Исследования В.Кеннона с основным соавтором - А.Розенблютом, а также с А.Сименоном и Г.Рамос [72-74] совпадали по времени с годами деятельности Г.Ф.Ланга и А.Л.Мясникова [25, 31]. В.Кеннон [21] признавал в своих трудах первостепенное значение исследований условных рефлексов и нервной трофики трудами И.П.Павлова и других российских ученых. Начиная с ХIХ века последствия денервации внутренних органов изучались русскими учеными в Казани, Петербурге и Киеве. В.Кеннон отмечал, что физиолог Н.О.Ковалевский наряду с исследованиями влияний коры головного мозга на внутренние органы, описал последствия «парадоксального» изменения иннервационных отношений и повышения их чувствительности к различного рода раздражителям после денервации. В первой половине ХХ века обстоятельными исследованиями В. Кеннона в соавторстве с А. Розенблютом [73, 74, 80] было установлено ускорение ритма сокращений денервированного сердца после удаления симпатических нервных узлов и введения экспериментальным животным адреналина и экстракта передней доли гипофиза. В результате авторами описывается возникающая фибрилляция денервированных мышц сердца и формулируется закон повышения их чувствительности при сочетанных нарушениях центральной и периферической нервной системы [21].

В сопоставлении с трудами В. Кеннона справедливо положение А.Л. Мясникова, утверждавшего. что основные кардиологические заболевания характеризуются «первичными нарушениями корковой и подкорковой регуляции вазомоторной системы в результате расстройства высшей нервной деятельности с последующим вовлечением в патогенетический механизм гуморальных факторов” [31, стр. 13] - подчеркнуто нами. Таким образом, после четвертого десятилетия жизни увеличение с возрастом случаев ВСС происходит вследствие действия гуморальных факторов при увеличении количества адренорецепторов в условиях нарастания десимпатизизации тканей сердца . Согласно представлениям А. Л. Мясникова вслед за первоначальными нарушениями нервной регуляции сердечно-сосудистой системы затем включается влияние гормональных факторов. Он отмечает активизацию выделения катехоламинов надпочечника. За прошедшие полвека представления о ВСС расширились и необходимо учитывать закономерную последовательность нарушения регуляторных механизмов сердечно-сосудистой системы. Первоначальный фактор - преимущество непосредственного воздействия патологических изменений нервной системы и затем вторичного патогенетического механизма – преобладания нарушения факторов, нервной трофики. Как отмечал А.Л.Мясников, «развивается повышенная раздражимость к действию химических веществ» со стороны тканей сердечно-сосудистой системы вследствие нарастания установленной к настоящему времени их возрастной денервации.

В целом анализируя работы по ВСС, выполнявшиеся в начале ХХ1 века, и материалы современных международных симпозиумов, и исходя из трудов А.Л.Мясникова и В.Кеннона [21, 31] следует сделать вывод, что существенной причиной возникновения ВСС являются последствия непрерывно снижающейся с возрастом непосредственной эфферентной нервной регуляции сердечной мускулатуры вследствие десимпати-зации и резкого повышения ее раздражимости в результате нарастания гуморальных влияний, особенно катехоламинов. Возникновение фибрилляции миокарда происходит при достижении критичного-максимального состояния, предшествующего трагическим сокращениям сердечной мускулатуры. В целом ультраструктурный анализ показал, что поражения нервных сплетений преобладают в синусном узле и проводящей системе сердца по сравнению с окружающим миокардом. Возникающая из-за резкой неравномерности морфологии нервных волокон своеобразная мозаичность нервного аппарата сердца обуславливала нестабильность его нервной регуляции и несомненно способствовала фибрилляции желудочков сердца. Глубокое очаговое истощение медиаторов в адренергических сплетениях приводит к возникновению при ВСС повышенной чувствительности адренорецепторов миокарда к катехоламинам крови. Кроме того, их количество и реакция резко возрастает при стрессах в связи с выбросом адреналина из надпочечников. По А.Л.

Мясникову вслед за первоначальным нарушением регулирующих сосудистый тонус и сосудистую трофику нервных влияний возникают проявления висцеральной патологии «при гипертонии – быстрое вовлечение в патологический процесс почек и надпочечников с выделением прессорных продуктов, при атеросклерозе – печени и щитовидной железы с нарушением метаболизма липидов» [31, стр. 574] . Клинические исследования показывают наряду с предшествующими ВСС нейрогенными кардиологическими изменениями нарастающие нарушения органов эндокринной системы и проявления висцеральной патологии.

Необходимо подчеркнуть значение изменений при ВСС центральной нервной системы [3, 6-9, 11-15, 19, 20, 26, 34, 43, 44, 53-61, 72-74, 78, 80, 86]. Внезапное нарушение кровообращения при возникновении фибрилляции миокарда неминуемо сказывается на состоянии головного мозга и вместе с тем определяются его предшествовавшие изменения. При изучении гипоталамуса обнаруживаются окружающие его участки энцефалолизиса, а при биохимических исследованиях выявлено резкое возрастание количества адреналина. Его содержание в норме составляет 6% от всех катехоламинов. Вместе с тем содержание норадреналина и ДОФА падает. Увеличение в тканях адреналина, как известно, способствует ускоренному выходу натрия из клеток в межклеточное постранство. Это усугубляет отек мозга, в значительной степени обусловленный дистонией его микроциркуляторного русла. Дистония сосудов может быть связана со снижением содержания в тканях норадреналина, оказывающего прямое влияние на тонус сосудистой стенки. В части случаев ВСС отмечается бессимптомность ИБС вследствие частичной деафферентации сердца.

Предшествующие ВСС нарастающие возрастные нарушения нервной системы вызывают нейродистрофические изменения тканей организма, способствуя развитию висцеральной патологии. Комбинация гистохимических и физиологических исследований полосок миокарда, проведенная Р.И.Абрайтисом и Р.А.Стропусом [1], показала, что сила изометрического сокращения миоцитов при ВСС резко возрастает в связи с увеличением их адренореактивности. Эти наблюдения свидетельствуют о том что уменьшение медиаторов в симпатических сплетениях сопровождается увеличением реакции адренорецепторов кардиомиоцитов к катехоламинам, циркулирующим в крови. Наибольшее падение плотности адренергических нервных сплетений миокарда было обнаружено у внезапно умерших при алкогольной кардиомиопатии. У них в мозговом веществе надпочечников определялось высокое содержание катехоламинов (в 39,2 % клеток медуллы).

По определению В.П.Реутова [35-39, 60], внесшего ценные данные в анализ сущности ВСС, основой жизнедеятельности являются циклические (периодические) процессы, развивающиеся во времени (ритмы) и в пространстве (спиралевидные структуры). Их нарушения приводят к патологиям различного генеза и поэтому ВСС характеризуется остановкой регуляторных циклических процессов в сердце и мозге, а мишенями повреждения становятся основания ДНК и РНК, белки и ненасыщенные жирные кислоты – основные структуры жизнедеятельности организма на молекулярном уровне. При ИБС в нервных ганглиях сердца увеличивается экспрессия NOS. При нарастании дегенеративных процессов доля NADPH – позитивных нейронов в сердечных ганглиях с возрастом непрерывно снижается. Таким образом, NO модулирует передачу нейрогенных влияний на органы-мишени на уровне нервных ганглиев и нейротканевых контактов. Диоксид азота, образующийся при нарушениях циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала, может быть причиной разрушения адренергических волокон, особенно в местах бифуркации сосудов и способствовать возрастной десимпатизации клеток сердца. Эффекты NO особенно выражены в тех областях мозга, которые контролируют симпатическую активность и влияние блуждающих нервов.

Возникает вопрос – какие причины могут лежать в основе возникновения инволюции адренергических сплетений сердца? Здесь вновь следует обратиться к анализу содержания оксида азота в тканях организма. Считается, что возбуждающая аминокислота глутамат и оксид азота (NO) c его продуктами метаболизма (нитритными ионами и др.) играют важную роль как при физиологических состояниях, сопровождающихся активацией растворимой гемсодержащей гуанилатциклазы, так и в результате гибели нейронов при инсультах, черепно-мозговых травмах и нейродегенера-тивных изменениях сосудов. Так как оксид азота выделяется эндотелием на протяжении всей жизни, а кислород и супероксидный анион-ра-дикал являются соединениями, находящимися в непосредственной близости с NO, следует признать, что пероксинитриты, NO2 и ОН-радикалы возникают преимущественно в тех областях сосудов, где есть турбулентное движение крови и большое напряжение эндотелия сосудов. Циклы оксида азота и супероксидного анион-радика-ла в зрелом и пожилом возрасте нарушаются, вследствие чего возникают условия для формирования атеросклеротических бляшек. Вместе с тем, пока в стенке сосудов сохраняются нервные волокна, выделяющие норадреналин и другие ме- диаторы, являющиеся фенолами биологического происхождения, атеросклеротические бляшки развиваются медленно, поскольку биофенолы являются антиоксидантами, обладающими анти-радикальными свойствами. По мере нарастания инволюции адренергических нервных волокон и снижения содержания медиаторов-биофенолов, в интиме сосудов образование атеросклеротических бляшек активируется. Прекращение выделения норадреналина из претерпевающих инволюцию симпатических нервных волокон способствует стимуляции деструктивных изменений сосудистой стенки.

Изучение иммуноцитохимическими методами синтазы оксида азота производилось нами в ганглиях сердца. Как известно, перицеллюлярные аппараты, окружающие внутрисердечные нейроны, образованы в основном терминалями преганглионарных парасимпатических волокон. Нашими исследованиями внутрисердечных нейронов человека было показано, что NOS/ NADPH-диафораза в них обычно солокализована с ацетилхолинэстеразой.

Известно, что наиболее высокому риску ВСС подвержены пациенты с ИБС и различными кардиомиопатиями (дилатационной, гипертрофической, воспалительными, аритмогенной дисплазией ПЖ) [6, 41, 42]. Особое место занимают так называемые бессимптомные ИБС(45, 46). Несмотря на патогенетические различия всего спектра кардиологических заболеваний, ведущих к ВСС, все их объединяет появление на определенном этапе морфофункциональных повреждений миокарда, которые могут быть стабильными (постинфарктный кардиосклероз, фиброз) или преходящими (ишемия), очаговыми или диффузными. По периметру рубцовых и фиброзных участков миокарда формируются зоны гетерогенного электрофизиологического ответа и аберрантной проводимости, которые усугубляются на фоне преходящей ишемии и нарушений симпатической иннервации миокарда, а также рецепторных окончаний [35, 60]. Оценка состояния морфофункциональных процессов (сократимости, перфузии, склерозирования, ишемии, гибернации, иннервации), параллельное или последовательное ухудшение которых приводит к жизнеугрожающим желудочковым аритмиям, -основная цель диагностической визуализации с помощью радионуклидных методов. Наряду с визуализацией клеточных и молекулярных процессов in vivo, методы радионуклидной кардиологии характеризуются высокой воспроизводимостью, позволяющей конкретно оценивать указанные процессы в динамике и подтвердившей серъез-ные изменения при ВСС симпатической нервной системы и афферентных окончаний.

Оценка сократительной функции миокарда часто проводится при помощи эхокардиографии. Долгое время именно радионуклидная вентрикулография с мечеными эритроцитами была золотым стандартом среди неинвазивных методов в оценке нарушений локальной и глобальной сократимости обоих желудочков. Современный метод радионуклидной томовентрикулографии (РТВГ), синхронизированной с ЭКГ, позволяет получить исчерпывающую информацию о ФВ, локальной сократимости, объемных, скоростных и временных показателях ЛЖ и ПЖ, включая точный анализ параметров их диастолической функции, а также построение фазовых полярных карт и гистограмм, отражающих последовательность сокращения сегментов желудочков. Это позволяет визуализировать участки как внутрижелудочковой, так и межжелудочковой диссинхронии [4, 5, 40, 41]. Если оценка сократительной функции миокарда не составляет большого труда для современных видов функциональной лучевой диагностики, то в визуализации более тонких морфофункциональных повреждений миокарда возможности методов ядерной кардиологии являются уникальными.

Радионуклидные перфузионные исследования миокарда с помощью однофотонной (ОЭКТ) и позитронной (ПЭТ) эмиссионной томографии, позволяют выявлять стабильные (постинфарктный кардиосклероз, фиброз) и преходящие (ишемия) нарушения перфузии миокарда, являющихся важными факторами аритмогенеза (рис. 6-8). Ключевым преимуществом этих методик является конкретное определение нарушений клеточной перфузии, поскольку все радиофармпрепараты, используемые при этих исследованиях (99mTc-МИ-БИ для ОЭКТ, 13N-аммоний, 82Rb-хлорид, 18F-фтор-пиридаз для ПЭТ), проникают через мембрану неповрежденных кардиомиоцитов [4, 45]. Основное значение при определении тактики лечения пациента с высоким риском ВСС имеет оценка жизнеспособности миокарда при хронической или острой ишемии, то есть выявление зон ги-бернированного или станнированного миокарда, который в результате успешного вмешательства может восстановить не только свою функцию, но и электрическую стабильность [41, 42]. Как правило, такие жизнеспособные участки миокарда характеризуются нарушением клеточной перфузии (по данным ОЭКТ с МИБИ или ПЭТ с аммонием) при сохранном метаболизме глюкозы по данным ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой. Следует отметить представления о ВСС Л.В.Кактурского [20], оценивающего значение при ИБС реперфузии ишемизированного миокарда, как фактора стимуляции фибрилляции миокарда в результате высвобождения из зоны ишемии аритмогенных субстанций.

Наиболее ранним процессом, ведущим к жизнеугрожающим аритмиям, является нарушение симпатической иннервации миокарда [35, 43]. Ядерная кардиология располагает неинвазивными методами визуализации плотности интактных адренергических терминалей в миокарде, с помощью меченых радионуклидами аналогов норадреналина. Для сцинтиграфии и ОЭКТ используется мета-йод-бензил-гуанидин, меченый йодом-123 (123I-МИБГ); для ПЭТ разработано множество РФП с аналогичным механизмом действия (11C-гидрок-сиэфедрин, 18F-фтордофамин, 18F-фторметара-минол). Высокая прогностическая ценность этих нейротропных радионуклидных методов была продемонстрирована во многих клинических исследованиях, наиболее крупным из которых является ADMIRE-HF [92]. Основным критерием нарушения симпатической активности миокарда является снижение коэффициента HMR на планарных сцинтиграммах; нарушения локальной симпатической активности проявляются локальными дефектами накопления МИБГ в миокарде, отражающими зоны денервации. Визуализация указанных сцинтиграфических маркеров является строгим предиктором повышенного риска ВСС у различных категорий пациентов даже при нормальной или умеренно сниженной фракцией выброса ЛЖ [41]. Особую роль приобретает сопоставление данных перфузионных и нейротропных радионуклидных исследований при заболеваниях с высоким риском ВСС. Так при ГКМП и ДКМП отмечаются локальные и глобальные нарушения симпатической активности при относительно сохранной перфузии. У больных коронарным атеросклерозом повреждения симпатических сплетений выявляются уже при начальной стадии ишемии миокарда, а процесс реиннервации миокарда после острого инфаркта значительно замедлен по сравнению с восстановлением перфузии. Таким образом, радионуклидные методы предоставляют возможности определения степени адаптационно-трофических влияний на иннервацию миокарда при различных видах сердечно-сосудистой патологии.

Переходя к обсуждению результатов морфофункциональных исследований ВСС, необходимо отметить, что в Кардиокомплексе установлена аналогия изменений гистохимических показателей плотности адренергических сплетений миокарда при сопоставлении со спектральным анализом вариабельности сердечного ритма. В Отделе новых методов диагностики под руководством проф.А.Н.Рогозы изучались возрастные изменения нервной регуляции кровеносных сосудов в сочетании с морфологическими исследованиями [40, 60]. При посредстве ультразвуковых методов выявлялись ранние поражения стенок сонных артерий. Применялись неинвазивные способы определения жесткости (ригидности) магистральных артерий, внедрялось автоматизированное решение нового алгоритма для оперативности получения результатов. В результате изучения барорефлекторной регуляции артерий выявлено, что у 35-70-летних пациентов, страдающих мягкой формой ГБ при сочетании с атеросклеротическими поражениями сонных артерий, происходит ослабление синокаротидного барорефлекса и увеличение вариабельности суточного ритма артериального давления.Проводились пробы Вальсальвы путем сопоставления результатов барорефлексов с показателями артериального давления и частоты сердечных сокращений [3]. Осуществлялись исследования время-частотного спектрального анализа вариабельности сердечного ритма в норме и при ИБС. Работы проводились на больных при ГБ и атеросклерозе, а также в случаях нейрокардиогенного синкопе. При умеренной форме ГБ у пациентов определялись отрицательные возрастные корреляционные связи между вариабельностью артериального давления и эффективностью синокаротидного барорефлекса. Работами С.П. Голицына и А.Н. Рогозы (3) было установлено, что дефицит симпатического звена регуляции сердечно-сосудистой системы, проявляющийся наличием зон десимпатизации миокарда, и нарушенияи афферентной иннервации наблюдается у большинства больных вазовагальными обмороками. После 35-40-летнего возраста у больных нарастает снижение барорефлекторной активности и возникают нарушения системы мозг-сердце. Особенности раннего возникновения нейрогенных нарушений при сердечных заболеваниях, обнаруженные при нейрогистохимических исследований нервной трофики сердечно-сосудистой системы в онтогенезе, получили подтверждение при анализе возрастных изменений вариабельности сердечного ритма [47]. Это позволяет разрабатывать углубленное изучение изменений системы мозг-сердце, предшествующих ВСС при учете высоких социальных нагрузок окружающей среды. Необходимо подчеркнуть, что при ВСС, как правило, имеют место нарушения центральной нервной системы и сочетанные вицераль-ные заболевания. Эмоциональные. напряжения могут усугубляться воздействиями алкоголя и последствиями курения. Наряду с доминирующей причиной фибрилляции миокарда (более, чем в 90 % случаев предшествующей ВСС), иногда развивается так называемая «мозговая сердечная смерть». Среди множества причин ВСС, как можно судить по многочисленным работам последних лет, выделяются сочетанные с сердечными заболеваниями морфофункциональные изменения ЦНС, особенно гипоталамо-гипофизарной сис- темы. Изменения вегетативной нервной системы приводят к возрастающим нарушениям нервной трофики тканей внутренних органов и состояния эндокринной системы [2, 6, 9, 11, 16, 20, 29-34, 47, 57, 68, 71, 75, 78-80, 86]. В «Морфологических ведомостях» были отображены сведения о возрастных преобразованиях организма человкека, в онтогенезе, начиная с пренатального развития. В 2012 г. (№3) были описаны возрастные изменения нервной трофики, в 2014 (№1) показаны морфофункциональные изменения нервных сплетений миокарда в онтогенезе, предшествующие ВСС.

Следует отметить что само определение внезапная сердечная смерть является относительным и характеризует неоожиданное возникновение фибрилляции сердца, в то время как нарастание трагических изменений тканей сердца и процесс подготовки к наступлению смерти несомненно составляет несколько часов. При вскрытии внезапно умерших, в рефлексогенных синокаротидных зонах сердца, как правило, выявляются происходившие определенное время не только реактивные, но и дегенеративные изменения миелиновых волокон и рецепторов. Эти процессы начинаются не менее, чем за 48 часов до наступления «внезапной» смерти и наступлению у погибших фибрилляции миокарда. Внезапность – неожиданность смерти, разумеется, связана с недостаточностью знания предвещающих ее симптомов и в этой области необходимо установить признаки, предупреждающие трагическое событие при определенных заболеваниях людей, преимуществено пожилого возраста, но наблюдающихся и у молодых. Медикам следует предупредить представителей населения, работающих в особых специальных условиях, о симптомах возможного возникновения ВСС и рекомендовать им периодическое обследование. Здесь предстоит трудная работа в отношении численности охвата населения и его ориентации на необходимость регулярного профилактического осмотра в медицинских учреждениях. Таким образом, существует социальная - организационная подоплека предотвращения ВСС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Как установлено кардиологами в результате дискуссий на симпозиумах и в последних публикацияx, существенное значение в генезе ВСС имеет усложнение кардиологических заболеваний при наличии социального напряжения и в процессе развития усугубляющихся возрастных нейродистрофических изменений организма [6, 8, 9, 10, 14, 16, 20, 22, 27, 31, 41, 48, 56, 58, 71, 79, 89, 99].

При анализе возрастных особенностей наступления ВСС Было необходимо учитывать, что ее частота, начиная с середины четвертого десятилетия жизни, роковым образом начинает увеличиваться. Если у людей до 40- летнего возраста ВСС наблюдается менее, чем в 6 % случаев, в возрасте от 50 до 60 лет количество ВСС возрастает впятеро, а к 70-летию регистрируется около половины всех происходящих ВСС. Возникает вывод о связи увеличения частоты ВСС у пожилых и старых людей с установленным морфофункциональными исследованиями феноменом ранней возрастной инволюции симпатических нервных сплетений тканей сердца [46, 54] и в соответствии с законом денервации Кеннона [19, 69-71] о повышении их чувствительности к гуморальным факторам. Нарастания чувствительности десим-патизированных структур - миокарда, проводящей системы сердца и сосудов, особенно при прогрессировании ИБС, приближается с возрастом к критическому состоянию, грозящему внезапным возникновением фибрилляции сердца. Эти обстоятельства в комплексе с проявлениями наследственных изменений организма и принимая внимание состояние ЦНС несомненно следует учитывать кардиологам. Следует учитывать возможность возникновения ВСС при безсим-птомной ишемической болезни сердца [44, 45]. При завершении международной конференции «Общественно доступная дефибрилляция и профилактика внезапной сердечной смерти» (2006) была принята резолюция, включавшая конкретные меры по предотвращению ВСС [58]. Глобальной задачей национальных систем здравоохранения является достижение эффективности активного оживления погибающих при ВСС не менее, чем в 60 % случаев.

С целью профилактики ВСС необходимо разработать практичный способ лабораторного определения у пациентов состояния симпатической нервной системы. Для диагностики критических нарушений состояния нервной системы следует расширить разработку способов профилактики ВСС, в частности, у пациентов с выраженным нарушением систолической функции ЛЖ. При фракции выброса ЛЖ≤35% имплантация кардиовертера-дефибриллятора позволяет достоверно увеличить выживаемость. К сожалению, до 70% случаев, ВСС приходится на пациентов с ФВ >35%, и многим из них, согласно соответствующим рекомендациям, имплантация ИКД не показана. Эта ситуация заставляет настойчиво искать наиболее достоверные предикторы ВСС и использовать новые диагностические методы, включая анализы состояния нервной регуляции сердечно-сосудистой системы при посредстве радионуклидной диагностики с нейротропными препаратами.

Таким образом, актуальной перспективой дальнейшего изучения нейрогенной природы ВСС и поиска способов ее предупреждения является развитие углубленной диагностики нейрогумо-ральной регуляции сердца в возрастном аспекте и разработка способов лечения пациентов применением антиаритмических препаратов и других лечебных средств. Проблемой первостепенной важности являются углубленные исследования процессов нарушений нейрососудистых отношений, включая анализ афферентной иннервации тканей у пациентов пожилого и старческого возраста. В перспективе рекомендуются дальнейшие активные исследования методов предотвращения ранних возрастных изменений нервной трофики и внутренних органов и эндокринной системы, в частности десимпатизации тканей и висцеральных нейрососудистых изменений для профилактики состояний, угрожающих ВСС. Закономерная профилактика ВСС заключается в здоровом образе жизни с соблюдением рационального и умеренного питания и категорическим исключением вредных привычек. Исходя из существенного для продления жизни значения жизнерадостного эмоционального состояния следует сохранять постоянное стремление к активной работе и учитывать необходимость систематических физических нагрузок.