Мужская фертильность как индикатор общесоматического статуса

организация урологической помощи экспериментальная и клиническая урология № 1 2025

Бесплодие определяется как неспособность к зачатию после 1 года регулярной незащищенной половой жизни [1]. Приблизительно 17% супружеских пар страдают от бесплодия, при этом считается, что мужской фактор бесплодия играет определенную роль в 50% бесплодных пар, выступая в качестве единственной причины в 40% случаев бесплодия [2, 3]. Постоянно увеличивается количество литературы, предполагающей связь между мужским бесплодием и множеством других заболеваний, начиная от онкологических, сердечно-сосудистых, аутоиммунных и других хронических заболеваний и заканчивая поддающимися количественной оценке исходами, такими как частота госпитализаций и смертность. Точная природа этих ассоциаций остается несколько неясной,хотя предполагаемые механизмы включают генетические факторы,факторы развития и образ жизни.

Цель обзора – провести анализ литературы, направленный на определение возможной связи между соматическим фактором здоровья и мужским бесплодием.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На основе анализа 58 публикаций,представлен-ных в базе данных PubMed по данной проблематике изучалась связь мужского бесплодия с онкологическими, сердечно-сосудистыми, метаболическими и аутоиммунными заболеваниями.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Генетические ассоциации

Учитывая, что ∼10% генома человека задействовано в репродуктивной функции, вполне логично, что генетическая мутация, влияющая на мужскую фер-тильность,может оказывать одновременное воздействие и на другие физиологические процессы. В качестве примера можно привести мутации гена трансмембранного регулятора проводимости при му-ковисцидозе,которые могут приводить к врожденному двустороннему отсутствию семявыносящих протоков, что приводит к мужскому бесплодию и одновременно к фенотипу муковисцидоза [4]. Кроме того,у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА) были выявлены мутации в гене MLH1, приводящие к синдрому Линча [5]. Гены eRcc1 и MSH2, как и ген MLH1, вовлечены в репарацию несоответствий ДНК, НOA и развитие колоректального рака [6-9]. Хотя точная этиология НОА неизвестна, имеются данные о том, что у мужчин с НОА чаще встречаются дефекты механизмов репарации ДНК и регуляции клеточного цикла, а у мужчин с азооспермией выявлена более высокая частота рака [10].

Синдром Клайнфельтера (КС) – хорошо известная генетическая причина первичного гипогонадизма возникающего вследствие анеуплоидии половых хромосом, обычно с генотипом 47, XXY, хотя возможен и мозаицизм, приводящий к мужскому бесплодию в дополнение к внегонадным фенотипическим проявлениям КС. Примечательно, что у пациентов с КС повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний метаболического синдрома, инсулинорезистентности сахарного диабета и онкологических заболеваний особенно рака молочной железы у мужчин, и потенциально также рака легкого и неходжкинской лимфомы [11-13]. Наконец, делеции в Y-хромосоме могут серьезно нарушать фертильность, причем ∼ 10% мужчин с азооспермией имеют микроделеции Y-хромосомы, что делает генетическое тестирование на микро-делеции Y-хромосомы рутинной частью диагностического обследования в этой популяции бесплодных мужчин [14]. Микроделеции Y-хромосомы также могут быть связаны с геном SHOX [short-staturehomeobox] гаплонедостаточность которого может приводить к низкому росту [15].

Ассоциации с физиологическим развитием

Концепция фетальных истоков болезней взрослых [FOAD], разработанная Dr. David Barker, гласит что внутриутробные события, благодаря «пластичности развития», могут оказывать глубокое влияние на риск развития заболеваний у индивидуума в более позднем возрасте [16, 17]. Как следствие гипотезы FOAD, синдром дисгенезии яичек, введенный N.E. Skakkebaek и соавт., объединяет фенотипическую совокупность, включающую низкое качество спермы гипоспадию, крипторхизм и рак яичек, и предполагает, что эта совокупность возникает в результате нарушения эмбрионального и гонадального развития происходящего в период внутриутробной жизни [18]. Хотя точные виновники неясны, считается, что определенную роль играет воздействие окружающей среды, а также все большее использование вспомогательных репродуктивных технологий [19]. У детей, зачатых с помощью экстракорпорального оплодотворения и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида [ИКСИ], чаще встречаются крипторхизм и ги-поспадия,а также преждевременные роды и низкая масса тела при рождении [20]. В дальнейшем у недоношенных детей повышается риск развития различных системных заболеваний, включая сердечнососудистые и сахарный диабет 1 и 2 типа [21, 22]. Кроме того, исследования качества спермы молодых мужчин, зачатых с помощью ИКСИ, показали более низкие средние концентрации и общее количество экспериментальная и клиническая урология № 1 2025 сперматозоидов по сравнению с их сверстниками, зачатыми спонтанно [22].

Ассоциации с образом жизни

Образ жизни влияет не только на возникновение хронических заболеваний, но и на мужское бесплодие. Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о наличии обратной связи между индексом массы тела (ИМТ) и фертильностью, а большой метаанализ 21 исследования, включавшего 13077 мужчин проведенный N. Sermondade и соавт. подтвердил наличие «J-образной» зависимости между ИМТ и риском олигоспермии и азооспермии [23]. Поскольку мужчины с избыточной массой тела и ожирением уже подвержены риску неблагоприятных исходов для здо-ровья,ИМТ обеспечивает еще одну связь между фертильностью и хроническими заболеваниями.

Токсичные привычки, такие как табакокурение и злоупотребление алкоголем, имеют хорошо известное пагубное влияние на здоровье, а мета-анализ, проведенный Y. Li и соавт., показал, что курение является независимым фактором риска снижения объема спермы, концентрации сперматозоидов, их количества, подвижности и морфологии сперматозоидов, а алкоголь, как было установлено, снижает объем спермы. Интересно, что в том же исследовании психологический стресс был также связан со снижением концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов [24]. Однако связь между фертильностью и алкоголем не столь однозначна, поскольку в других исследованиях было высказано предположение,что умеренное потребление алкоголя не оказывает негативного влияния на качество спермы [25]. Другое исследование показало снижение вероятности зачатия при увеличении потребления алкоголя женщинами хотя у мужчин, участвовавших в исследовании, такой зависимости доза-реакция не наблюдалось [26].

Появляется все больше доказательств того, что текущее состояние здоровья также связано с фертильностью. Проспективное исследование методом случай-контроль, проведенное A. Salonia и соавт., показало, что у бесплодных мужчин значительно выше частота сопутствующих заболеваний по сравнению с фертильными мужчинами [27]. Последующее кросс-секционное исследование 9387 мужчин, проведенное M.L. Eisenberg и соавт., показало, что увеличение индекса коморбидности по шкале Charlson ассоциируется со снижением объема спермы,концентрации сперматозоидов, их общего количества и подвижно-сти.При рассмотрении конкретных сопутствующих заболеваний было обнаружено, что у мужчин с гипертонией, кардиологическими заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов частота отклонений параметров спермы была выше [28].

Ассоциации с онкологическими заболеваниями

Хорошо известно,что рак и его лечение могут нарушать фертильность мужчин [29]. Однако растет и число доказательств, подтверждающих связь между мужским бесплодием и риском развития злокачественных заболеваний. Пожалуй, наиболее тщательно изучена связь между бесплодием и раком яичек. Существует несколько репрезентативных исследований в том числе датское когортное исследование, в котором за 30-летний период было обследовано более 32000 мужчин и в котором было отмечено, что низкая концентрация сперматозоидов, снижение их подвижности и ухудшение морфологии сперматозоидов независимо друг от друга ассоциируются с увеличением частоты рака яичек [30]. Кроме того, крупное американское многоцентровое когортное исследование включавшее более 51000 бесплодных пар, показало что мужское бесплодие повышает риск развития рака яичек почти в три раза [31]. В другом американском исследовании на основе данных о страховых выплатах сравнивалась когорта из 76000 бесплодных мужчин с контрольной группой из 760000 мужчин сопоставимой по возрасту, а также с группой из 1 1200 0 мужчин, перенесших вазэктомию, и было установлено, что в группе бесплодных мужчин рак яичек, а также другие виды рака, включая неходжкин-скую лимфому, встречались чаще [32]. Хотя механизм связи между мужским бесплодием и раком яичек требует более детального выяснения,предполагаемые механизмы включают генетические,возрастные и экологические этиологические факторы,о которых говорилось ранее.

Теоретическая связь между бесплодием и раком предстательной железы менее доказана и в существующей литературе имеются противоречивые данные. Ретроспективное когортное исследование 2010 г., в котором приняли участие 22562 калифорнийских мужчин, прошедших тестирование на бесплодие, показало что у мужчин с бесплодием не было общего повышенного риска развития рака предстательной железы, хотя анализ подгруппы показал, что у бесплодных мужчин был повышен риск развития рака предстательной железы высокой степени тяжести, по сравнению с контрольными мужчинами, сопоставимыми по возрасту [33]. Напротив, ретроспективное когортное исследование 2016 г., включавшее 20433 мужчин, сдавших анализ спермы, не выявило связи между бесплодием и риском развития рака предстательной железы [34], а в опубликованном шведском исследовании «случай-контроль» включавшем 445 пациентов с раком предстательной железы, вероятность развития указанного рака у бесплодных мужчин оказалась ниже [35].

Интересно, что недавно появились данные, свидетельствующие о том, что мужское бесплодие может служить не только биомаркером здоровья отдельного мужчины, но и маркером онкологического риска для членов его семьи [36]. Ретроспективное когортное исследование 2016 года, включавшее 12889 субфертильных и 12889 фертильных мужчин (контрольная группа), которым выполнена спермограмма, показало что у родственников первой степени родства субфертильных мужчин риск развития рака яичка был повышен на 52% по сравнению с родственниками первой линии родства фертильных мужчин. Кроме того,у родственников первой и второй степени родства мужчин с подтвержденной азооспермией был выявлен значительно повышенный риск развития рака щитовидной железы по сравнению с родственниками мужчин контрольной группы [37]. Последующее ретроспективное когортное исследование 10511 мужчин из штата Юта, которым был проведен анализ спермы, а также их 63891 родных и 327753 двоюродных братьев и сестер показало, что олигоспермия ассоциируется с двукратным увеличением риска развития рака в детском возрасте у братьев и сестер субфертильных мужчин, а также с трехкратным увеличением риска развития острого лимфобластного лейкоза по сравнению с братьями и сестрами фертильных мужчин [38]. Хотя происхождение этих семейных ассоциаций остается неясным,вероятными механизмами являются общие генетические изменения или воздействие окружающей среды. Учитывая эпидемиологическую значимость для членов семьи,а также для самих субфертильных мужчин, эти семейные ассоциации заслуживают дополнительного изучения.

Ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Предполагается связь между мужским бесплодием и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Во многих исследованиях,проведенных к настоящему времени, использовались суррогатные маркеры бес-плодия,что ограничивает интерпретируемость данных. Например, в одном из исследований, посвященных оценке отцовства и риска сердечно-сосудистых заболеваний, использовались данные исследования National Institutes of Health-American Association of Retired Persons Dietand Health Study (Национальные институты здравоохранения и Американская ассоциация пенсионеров, исследование диеты и здоровья), и было установлено,что у бездетных мужчин риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний за период исследования (в среднем 10,2 года) был выше чем у их отцов [39]. Однако в данном контексте бездетность служит несовершенным суррогатом беспло-дия,поскольку бездетные мужчины не обязательно бесплодны.

В эпидемиологических исследованиях было установлено, что у мужчин с варикоцеле чаще встречаются сердечно-сосудистые заболевания, и, хотя варикоцеле может способствовать мужскому бесплодию, наличие варикоцеле не обязательно означает бесплодие [40].

В более позднем исследовании для определения частоты встречаемости хронических заболеваний у бесплодных мужчин использовались данные страховых заявлений. Исследование показало, что мужчины с диагнозом «бесплодие по мужскому фактору» имели повышенный риск развития ишемической болезни сердца по сравнению с группой сравнения, состоящей из мужчин, которые просто прошли тестирование на бесплодие, и второй группой сравнения, состоящей из мужчин, перенесших вазэктомию [41].

Имеются также данные, указывающие на потенциальную связь между мужским бесплодием и гипертонической болезнью. Было показано, что у мужчин с гипертонической болезнью уровень тестостерона снижен по сравнению с нормотензивными мужчинами [42, 43]. Более позднее исследование показало, что у мужчин, страдающих гипертонией, объем семенной жидкости, количество сперматозоидов и их подвижность ниже, чем у мужчин без гипертонии, а применение антигипертензивных препаратов также было связано с ухудшением показателей семенной жидкости, и это было отмечено как дополнительный, потен-циирующий фактор,влияющий на эти показатели [44].

Связь нарушений фертильности с эндокринными заболеваниями

Нормальное функционирование репродуктивной эндокринной системы является необходимым условием нормальной мужской фертильности. Любое нарушение тонко скоординированного взаимодействия между компонентами гипоталамо-гипофизарно-те-стикулярной оси может привести к гипогонадизму и/или бесплодию [45, 46].

Хотя эндокринопатии не так часто встречаются у бесплодных мужчин, эти нарушения клинически значимы, они часто имеют потенциально серьезное медицинское значение, независимо от проблем с фертильностью. Коррекция этих нарушений представляет собой возможный способ восстановления нормальной фертильности у партнера-мужчины. Мужская фертильность в значительной степени зависит от нормального гормонального фона. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось весьма чувствительна к нарушениям, вызванным эндокринными расстройствами и другими общими медицинскими заболеваниями.

Другие исследования выявили повышенную распространенность бесплодия у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа, а также повышенный риск развития сахарного диабета среди тех, у кого диагностировано бесплодие по мужскому фактору. Так, экспериментальная и клиническая урология № 1 2025 последствиями сахарного диабета являются длительные повреждения, дисфункции и сбои в работе различных органов. Серьезным осложнением сахарного диабета являются нарушения в работе мужской репродуктивной системы. Метаболизм глюкозы является важным аспектом в сперматогенезе, принимая участие в поддержании основной активности клеток а также специфических функций, таких как подвижность и способность к оплодотворению зрелых сперматозоидов. Сахарный диабет 1-го или 2-го типа может оказывать пагубное влияние на мужскую фертильность, особенно на такие параметры, как подвижность сперматозоидов, целостность ДНК сперматозоидов и на некоторые компоненты семенной плазмы.Эпигенетические модификации имеют важное значение в процессе сперматогенеза. Сахарный диабет может вызывать эпигенетические изменения в процессе сперматогенеза,которые могут наследоваться по мужской линии и передаваться через поколение, что, в свою очередь, может увеличить риск развития диабета у потомства [47].

Гормоны щитовидной железы действуют на яички по-разному. Избыток или недостаток гормонов щитовидной железы влияет на функцию яичек, вызывая изменения в сперме. Два наиболее распространенных типа заболеваний щитовидной железы: гипотиреоз и гипертиреоз. Гипертиреоз (избыток гормонов щитовидной железы)обычно связан с уменьшением объема спермы и снижением плотности и подвижности сперматозоидов, а также с изменением их морфологии. Гипотиреоз (недостаточная активность гормонов щитовидной железы)приводит к снижению количества сперматозоидов, плохому качеству спермы,снижению функции яичек и эректильной дисфункции. Гипотиреоз может привести к снижению уровня глобулина, связывающего половые гор-моны,и общего уровня тестостерона в сыворотке крови,а также к снижению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [48]. В случае длительного препубертат-ного гипотиреоза из-за снижения уровня ЛГ и ФСГ клетки Лейдига и Сертоли меньше стимулируются к дифференцировке в зрелые клетки,что негативно сказывается на сперматогенезе. Это увеличивает общее количество клеток в яичках, но уменьшает количество зрелых клеток. Таким образом, у пациентов с гипотиреозом наблюдается увеличение размеров яичек наряду со значительным уменьшением количества зрелых половых клеток в семенных канальцах что может привести к бесплодию [49].

Крипторхизм,или неопущение одного яичка в мошонку, встречается у 9% рожденных мальчиков. Бесплодие, обусловленное крипторхизмом, является многофакторным и возникает преимущественно из-за нарушений сперматогенеза, которые встречаются у 30% мужчин с односторонним крипторхизмом и у 80% – с двусторонним крипторхизмом. Даже после низведения яичка в мошонку у многих мужчин сохраняется сперматогенная недостаточность [50].

Ассоциации с другими хроническими заболеваниями

Поскольку очевидное глобальное снижение качества спермы за последние полвека сопровождалось развитием эпидемии ожирения,все большее число исследований направлено на выяснение взаимосвязи между мужским бесплодием и метаболическим синдромом – совокупностью состояний,включающих ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемию [46]. Учитывая уже установленное увеличение распространенности олигоспермии или азооспермии связанное с ожирением,дальнейшие работы позволили предположить, что концентрация липидов может негативно влиять на параметры спермы,по-скольку повышенный уровень общего холестерина и фосфолипидов в сыворотке крови ассоциируется с ухудшением морфологии сперматозоидов [51].

Недавно в общенациональном датском когортном исследовании, включавшем более 24000 мужчин с диагнозом «мужское бесплодие»,было выявлено что у бесплодных мужчин риск развития как распро-страненного,так и инцидентного рассеянного склероза был выше по сравнению с контрольной группой фертильных мужчин [52]. Учитывая предполагаемую аутоиммунную природу патогенеза рассеянного склероза, в последующем эпидемиологическом исследовании для оценки связи между мужским бесплодием и аутоиммунными заболеваниями использовались данные страховых выплат, и было установлено, что у когорты бесплодных мужчин риск развития ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, болезни Грейвса и аутоиммунного тиреоидита был выше по сравнению с когортой вазэктомированных и/или группой контрольных мужчин, сопоставимых по возрасту [53]. Хотя механизм предполагаемой связи между бесплодием и аутоиммунными процессами остается неясным, есть некоторые подозрения что андрогены могут играть защитную роль против аутоиммунных реакций, которая может быть нарушена в условиях гипогонадизма [54].

Новые исследования проливают свет и на мужское бесплодие, как предиктор госпитализации. В недавнем датском исследовании, включавшем 4712 мужчин,которым было проведено обследование по поводу бесплодия и последующее наблюдение до первой госпитализации,смерти или окончания исследования, было установлено, что снижение концентрации сперматозоидов,общего количества сперматозоидов и подвижности сперматозоидов связано с увеличением частоты госпитализаций по всем при- экспериментальная и клиническая урология № 1 2025 чинам. В частности, концентрация сперматозоидов <15 млн/мл была четко связана с повышенным риском госпитализации [55]. Как и в предыдущих работах причинно-следственная связь остается неясной. Выявление факторов, связанных со здоровьем или образом жизни,которые могут одновременно влиять на фертильность и здоровье мужчины,могли бы объяснить выявленные ассоциации.

Смертность

Наконец, в свете ассоциаций между мужским бесплодием и хроническими заболеваниями исследователи попытались изучить потенциальную связь между бесплодием и смертностью. В двух крупномасштабных когортных исследованиях, выполненных независимо друг от друга, было высказано предположение, что ухудшение качества спермы связано с повышенным риском смертности. T.K. Jensen и соавт. оценили когорту из более чем 43000 датских мужчин, у которых анализ спермы проводился в связи с бесплодием, и обнаружили, что смертность снижалась по мере увеличения концентрации сперматозоидов вплоть до порогового значения 40 млн/мл. Также было установлено,что смертность снижается прямо пропорционально по мере увеличения подвижности сперматозоидов, объема спермы и улучшения морфологии [56]. Последующее американское когортное исследование, включавшее более 11935 мужчин, обследованных по поводу бесплодия, показало, что у мужчин с нарушенными параметрами экулята (в частности, сни- жением объема спермы,концентрации сперматозои-дов,подвижности сперматозоидов и общего количества сперматозоидов) смертность была значительно выше по сравнению с мужчинами с нормальными параметрами эякулята: у мужчин с двумя и более сниженными параметрами спермы риск смерти был в 2,3 раза выше, хотя общая частота смертности в исследовании составила менее 1% [57, 58].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Имеющиеся в настоящее время научные данные свидетельствуют о том,что качество спермы и фертильность мужчин могут быть фундаментальными биомаркерами общего состояния здоровья и служить предвестниками развития коморбидности и смертности. В настоящее время появляется все больше данных указывающих на то, что мужское бесплодие ассоциируется с повышенным риском развития онкологических, сердечно-сосудистых, метаболических и аутоиммунных заболеваний. Хотя предполагаемые ассоциации могут быть обусловлены генетическими причинами,особенностями развития или образом жизни,точная природа этих ассоциаций до конца остается неясной. Необходимы дополнительные исследования для выяснения возможных механизмов и дальнейшего уточнения взаимосвязи между мужским бесплодием и общим состоянием здоровья.

Таким образом, мужское бесплодие иногда является признаком серьезного основного заболевания важно правильно оценить таких пациентов.