Нарушения минерального обмена и артериальная ригидность у пациентов старческого возраста с хронической болезнью почек в сочетании с сердечно-сосудистой патологией

В популяции людей пожилого и старческого возраста распространенность хронической болезни почек (ХБП) по данным различных исследований составляет от 20 до 56% [4, 6, 16]. Считается, что ХБП является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди людей преклонного возраста [10]. Установлено, что уже при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 появляются нарушения минерального обмена, которые становятся стойкими при снижении СКФ менее 30 мл/ мин/1,73 м2. Нарушения минерального обмена при ХБП – это повышение концентрации фосфатов вследствие снижения их экскреции почками, компенсаторное повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), снижение продукции кальцитриола, гипокальциемия, развитие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) [2, 4, 7, 14]. Установлено, что высокий уровень ПТГ ассоциируется с сердечно-сосудистой смертностью [8, 17]. Нарушения минерального обмена ведут к развитию сосудистой кальцификации [13], что повышает сердечно-сосудистый риск [8]. За счет кальцификации медии артерий при ХБП [2, 13] происходит повышение артериальной жесткости [11]. Наряду с этим у пациентов старческого возраста наблюдается как возрастное увеличение артериальной ригидности [12], так и изменение жесткости артерий, связанное с сопутствующей артериальной гипертензией, что вызывает трудности в интерпретации сосудистой кальцификации. Основным показателем артериальной жесткости является скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), определение которой применяется для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений [3]. Опубликованные исследования минеральных нарушений, их связи с сосудистой кальцификацией, артериальной ригидностью и сердечно-сосудистым риском на предиализных стадиях ХБП немногочисленны и включают, в основном, пациентов пожилого возраста [5, 9, 15, 18]. Для предупреждения прогрессирующего поражения сердечно-сосудистой системы при ХБП необходима ранняя диагностика минеральных нарушений и их коррекция препаратами витамина D, фосфат-связывающими препаратами, кальцимиметиками [7]. Известно, что при выявлении сосудистой кальцификации применение кальций-содержащих фосфат-связывающих препаратов не рекомендуется. Таким образом, изучение минеральных нарушений при ХБП у пациентов старческого возраста при наличии характерной для них полиморбидной патологии представляет значительный клинический интерес.

Цель исследования: изучение нарушений фосфорно-кальциевого обмена и их связи с артериальной жесткостью у пациентов старческого возраста при додиализных стадиях ХБП в сочетании с артериальной гипертензией и стабильными формами ишемической болезни сердца.

Материал и методы

В исследование включили 115 пациентов (55 мужчин) в возрасте от 75 до 90 лет (средний возраст – 83,3±4,4 года) с 1–4-й стадиями ХБП [1] в сочетании со стабильными формами ишемической болезни сердца, артериальной гипертензией, поступивших на стационарное лечение в Самарский областной клинический госпиталь для ветеранов войн в 2011–2012 гг., давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включали больных с поражением почек при системных заболеваниях, с сахарным диабетом, тяжелой стенокардией (IV ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов), перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и кардиоваскулярные вмешательства в предшествующий год, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III–IV ФК (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – NYHA), постоянной формой фибрилляции предсердий, с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, парезами, заболеваниями мышц, ампутацией конечностей, онкопатологией. Из исследования были исключены пациенты, которым проводилась медикаментозная коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена.

Проведенное обследование включало измерение массы тела и роста, расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле [ИМТ=масса (кг)/рост2 (м)], лабораторное обследование: общий анализ крови, определение мочевины, креатинина крови (по методу Яффе с щелочным пикратом), мочевой кислоты, альбумина, общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), альбумину-рии/протеинурии в суточной моче. Проводился расчет коэффициента атерогенности (КА) по формуле А.Н. Климова (КА=ОХС–ЛПВП/ЛПВП) [1]. Определялись показатели минерального обмена: общая щелочная фосфатаза (нормальные значения – 98–279 ед./л), фосфат (нормальные значения – 0,81–1,62 ммоль/л), ионизированный кальций (нормальные значения – 1,18–1,23 ммоль/л), иммуноферментным методом определялся интактный ПТГ (иПТГ) с помощью реактива Biomerica, США (нормальные значения – 10–65 пг/мл). Всем больным проводили электрокардиографию в 12 отведениях, ультразвуковое исследование почек (УЗИ), при эхокардиографическом исследовании определяли фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Для изучения артериальной ригидности проводили объемную лодыжечно-плечевую сфигмографию на аппарате VaSera VS-1000 (Fukuda Denshi, Япония), определяли СРПВ, используя стандартную методику – в горизонтальном положении больного, через 3–4 ч после еды, с регистрацией сфигмограмм на четырех конечностях. Лодыжечно-плечевая СРПВ рассчитывалась автоматически по формуле – СРПВ=(АЛ–АП)/ ∆t, где АЛ – расстояние от начала аорты до места наложения манжеты на лодыжку, АП – расстояние от начала аорты до места наложения манжеты на плечо, ∆t – время между началом пульсовой волны, регистрируемой на плече, и началом пульсовой волны, регистрируемой на голени. Диагноз ХБП ставился на основании данных УЗИ почек, определения микроальбуминурии/протеинурии в суточной моче, расчета СКФ по уровню креатинина сыворотки крови по уравнению CKD–EPI (2009 г., модификация 2011 г.) [1]:

– для мужчин при уровне креатинина более 0,9 мг/ 100 мл – СКФ=141 х (0,993) возраст х (SСr/0,9) –1,210;

– для мужчин при уровне креатинина ≤ 0,9 мг/100 мл – СКФ=141 х (0,993) ^{возраст} х (SСr/0,9) ^–0,412;

– для женщин при уровне креатинина более 0,7 мг/ 100 мл – СКФ=144 х (0,993)возрастх (SСr /0,7)–1,210;

– для женщин при уровне креатинина ≤ 0,7 мг/100 мл – СКФ=144 х (0,993)^{возраст}х (SСr /0,7)^–0,328, где S Сr – концентрация креатинина в сыворотке крови в мг/100 мл; SСr, мг/100 мл=(SСr, мкмоль/л) х 0,0113.

Причиной ХБП у 100% (n=115) обследованных пациентов явился хронический тубулоинтерстициальный нефрит с длительностью заболевания 19,1±8,3 лет, в 13,9% (n=16) случаев выявлена гипертоническая нефропатия с анамнезом гипертонической болезни 33,1±5,4 лет. В зависимости от уровня СКФ все обследованные пациенты были распределены на 3 группы. Пациенты с 1 и 2-й стадиями ХБП со СКФ 68,8±7,8 мл/мин/1,73 м2 составили 31,3% (n=36) и вошли в группу контроля, т.к. СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 считается возрастной нормой для лиц старше 65 лет [1]. Во 2-ю группу вошли 43 пациента (37,4%) с 3-й стадией ХБП со СКФ 43,6±7,3 мл/мин/ 1,73 м2, в 3-ю группу – 36 пациентов (31,3%) с 4-й стадией ХБП со СКФ 24,7±4,2 мл/мин/1,73 м2.

У всех пациентов была зарегистрирована артериальная гипертензия (АГ), из них АГ 1-й степени – у 6,1% (n=7) пациентов, 2-й степени – у 47,8% (n=55) пациентов, 3-й степени – у 46,1% (n=53) пациентов. Средние значения систолического артериального давления (САД) составили 153,8±19,8 мм рт. ст. (130–180 мм рт. ст.), диастолического артериального давления (ДАД) – 86,4±9,2 мм рт. ст. (80–100 мм рт. ст.), пульсового артериального давления (ПАД) – 67,0±15,5 мм рт. ст. (50–85 мм рт. ст.). Основными гипотензивными препаратами при лечении обследованных пациентов являлись ингибиторы ангио-тензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина-2 в сочетании с тиазидовыми диуретиками и бета-адреноблокаторами. Всем больным определялся ФК стенокардии согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов, ФК ХСН по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – NYHA. Стабильная стенокардия ФК I–III с ХСН ФК I–II выявлена в 95,7% случаев (n=110), ИМ давностью более года имели в анамнезе 32,2% больных (n=37). На проведение исследования получено разрешение Комитета по биоэтике при СамГМУ.

Статистическую обработку полученных данных проводили в среде программного пакета STATISTICA 6.0 (Stat. Soft Inc., USA). Для всей выборки и по группам рассчитывали среднее значение показателей (М), стандартное отклонение (SD), 95%-й доверительный интервал. Сравнение лабораторных показателей по гендерному признаку проводилось с помощью дисперсионного анализа ANOVA. Проводили проверку нормальности распределения выборки по возрасту, полу и другим критериям с помощью критериев Колмогорова и Лилиефорса. Сравнения межгрупповых различий двух групп с нормальным распределением проводили с применением t-критерия Стьюдента. Результаты считались статистически значимыми при p<0,05. Зависимость между клиническими показателями изучали с помощью корреляционного анализа Пирсона с расчетом коэффициента корреляции, при его значениях в диапазоне 0,2–0,4 корреляции считались слабыми, в диапазоне от 0,4 до 0,6 – средними, более 0,6 – сильными.

Результаты

Обследованные пациенты имели средние значения креатинина крови 127,0±48,2 мкмоль/л (59–280 мкмоль/л), СКФ по формуле CKD–EPI – 45,8±19,1 мл/мин/1,73 м2 (19–68 мл/мин/1,73 м2), альбуминурии – 58,1±52,4 мг/л (10–240 мг/л). У 92,2% (n=106) пациентов выявлялось повышение уровня общего холестерина крови (5,6±1,1 ммоль/л), у 98,2% (n=54) мужчин и 81,7% (n=49) женщин зарегистрирована гиперурикемия. Стабильную стенокардию ФК I–III с ХСН ФК I–II имели 35 (97,2%) пациентов в контрольной группе, 39 (90,7%) пациентов с 3-й стадией ХБП, 36 (100%) пациентов с 4-й стадией ХБП. Инфаркт миокарда в анамнезе имели 9 (25%) пациентов в контрольной группе, 12 (27,9%) пациентов во 2-й и 16 (44,4%) пациентов в 3-й группе. Общая характеристика обследованных больных по группам представлена в таблице 1.

При проведении дисперсионного анализа выявлена зависимость для всей выборки больных между полом пациентов и уровнем креатинина сыворотки крови (F=4,1; р<0,05), общего холестерина (F=9,2; р<0,01), ЛПНП (F=6,9; р<0,05), гемоглобина крови (F=7,2; р<0,01), у мужчин эти показатели были выше, чем у женщин. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и жесткости артерий у обследованных пациентов в зависимости от стадии ХБП представлены в таблице 2. У больных в контрольной группе при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 средние показатели ионизированного кальция, фосфатов, иПТГ находятся в пределах нормальных значений, однако у 11,1% (n=4) пациентов зарегистрировано незначительное повышение уровня иПТГ выше верхней границы нормы (>65 пг/мл). У пациентов с 3-й стадией ХБП мы выявили статистически значимое увеличение среднего уровня иПТГ по сравнению с контрольной группой на 41,3% (р=0,018), уровень иПТГ превышал верхнюю границу нормы у 52,7% (n=19) больных, максимальное значение составило 155 пг/мл. Гиперфосфатемия (>1,62 ммоль/л) в группе больных с 3-й стадией ХБП выявлена у 16,2% (n=7) больных, гипокальциемия (<1,16 ммоль/л) – у 14% (n=6) больных. При сопоставлении средних значений кальция, фосфатов, кальций-фосфатного произведения у больных с 3-й стадией ХБП с контрольной группой статистически значимой динамики этих показателей не выявлено. При 4-й стадии ХБП уровень иПТГ превышает показатели в контрольной группе в 2,6 раза (р=0,000) и показатели в группе ХБП 3-й стадии в 1,8 раза (р=0,0001). Повышение уров-

Таблица 1

Клинико-лабораторные показатели пациентов с хронической болезнью почек (n=115)

Показатели	Значения			р
	1-я группа (контроль) СКФ ≥ 60 мл/мин/ /1,73 мІ (n=36)	2-я группа ХБП 3-й ст., СКФ 30–59 мл/мин/ /1,73 мІ (n=43)	3-я группа ХБП 4-й ст., СКФ 15–29 мл/мин/ /1,73 мІ (n=36)	р 1–2	р 1–3	р 2–3
Возраст (М±SD), лет	82,9±4,72	83,7±4,01	84,3±4,13	н/д	н/д	н/д
Пол – мужчины (%), – женщины (%) ИМТ(М±SD), кг/м2	17 (47,2%) 19 (52,8%) 27,2±4,68	20 (46,5%) 23 (53,5%) 26,9±3,79	17 (47,2%) 19 (52,8%) 26,9±3,09	н/д	н/д	н/д
САД (М±SD), мм рт. ст.	150,6±18,38	153,5±22,88	157,5±16,76	н/д	н/д	н/д
ДАД (М±SD), мм рт. ст.	85,8±9,10	86,6±9,77	86,7±8,90	н/д	н/д	н/д
ПАД (М±SD), мм рт. ст.	64,2±14,85	66,6±16,56	70,3±14,6	н/д	н/д	н/д
Фракция выброса (М±SD),%	59,4±7,32	58,6±7,74	59,6±9,54	н/д	н/д	н/д
Креатинин (М±SD), мкмоль/л	81,3±12,03	116,4 ± 17,89	186,4±33,02	0,000	0,000	0,000
Мочевина (М±SD,), ммоль/л	7,4±2,43	8,5 ± 2,24	12,1±4,64	0,04	0,000	0,000
Мочевая кислота (М±SD), мкмоль/л	349,2±93,32	351,0± 125,61	393,2±108,30	н/д	н/д	н/д
Общий холестерин (М±SD), ммоль/л	5,7±1,14	5,6±1,23	5,6±1,04	н/д	н/д	н/д
ЛПНП (М±SD), ммоль/л	3,8 ± 1,04	3,9±1,21	3,8±1,19	н/д	н/д	н/д
ЛПВП (М±SD), ммоль/л	1,1 ± 0,34	1,2±0,32	1,1±0,38	н/д	н/д	н/д
Коэффициент атерогенности (М±SD)	4,2 ± 1,33	4,0±1,20	4,2±1,77	н/д	н/д	н/д
Гемоглобин (М±SD), г/л	124,9±13,11	121,3±14,04	110,6±10,51	0,24	0,000	0,0003
Альбуминурия/протеинурия (М±SD), мг/сут	29,9 ± 27,32	39,6±24,11	101,2±72,30	0,1	0,000	0,000
СКФ по СKD–EPI (М±SD), мл/мин/1,73 мІ	68,8 ± 9,78	43,6±7,22	24,7±4,22	0,000	0,000	0,000

Примечание. р1–2 –статистическая значимость различий по сравнению 2-й группы (ХБП 3-й ст.) с контрольной группой; р1–3 – статистическая значимость различий по сравнению 3-й группы (ХБП 4-й ст.) с контрольной группой; р 2–3 –статистическая значимость различий по сравнению 3-й группы (ХБП 4-й ст.) со 2-й группой. (ХБП 3-й ст.); н/д – различия не достоверны.

Таблица 2

Показатели фосфорно-кальциевого обмена и жесткости артерий у обследованных пациентов в зависимости от стадии ХБП (n=115)

Показатели	Значения			р
	1-я группа (контроль) СКФ ≥ 60 мл/мин/ /1,73 мІ (n=36)	2-я группа – ХБП 3-й ст., СКФ 30–59 мл/мин/ /1,73 мІ (n=43)	3-я группа – ХБП 4-я ст., СКФ 15–29 мл/мин/ /1,73 мІ (n=36)	р 1–2	р 1–3	р 2–3
иПТГ (М±SD), пг/мл	41,6 ±29,74	58,8±33,22	108,7±67,61	0,018	0,000	0,0001
Кальций (М±SD), ммоль/л	1,23±0,07	1,25±0,04	1,18±0,08	0,115	0,006	0,000
Фосфаты (М±SD), ммоль/л Са х Р (кальций-фосфатное произведение)	1,11±0,22	1,15±0,31	1,45±0,40	0,505	0,000	0,0003
(М±SD), ммоль2/л2	1,37±0,53	1,44±0,72	1,8±0,71	0,614	0,0034	0,026
Щелочная фосфатаза (М±SD), ед/л	90,8±30,12	127,6±93,61	172,7±56,33	0,025	0,000	0,013
СРПВ (М±SD), м/с	16,2±2,49	18,6±2,32	20,8±3,54	0,000	0,000	0,0013

Примечание. р1–2 –статистическая значимость различий по сравнению 2-й группы (ХБП 3-й ст.) с контрольной группой; р1–3 – статистическая значимость различий по сравнению 3-й группы (ХБП 4-й ст.) с контрольной группой; р 2–3 –статистическая значимость различий по сравнению 3-й группы (ХБП 4-й ст.) со 2-й группой. (ХБП 3-й ст.).

ня иПТГ в группе больных с 4-й стадией ХБП зарегистрировано у 86,1% (n=31) больных, и у 69,4% (n=25) больных показатель иПТГ был выше 100 пг/мл с максимальным уровнем иПТГ – 354 пг/мл (при СКФ 16 мл/мин/ 1,73 м2). Гиперфосфатемия среди больных с 4-й стадией ХБП зарегистрирована у 55,6% (n=20) больных, гипокальциемия – у 58,3% (n=21) больных. Как видно из таблицы 2, при сравнении с показателями контрольной группы на фоне снижения функции почек при ХБП 4-й стадии отмечается снижение уровня ионизированного кальция на 4,1% (р=0,006), увеличение уровня фосфатов на 30,6% (р=0,000), кальций-фосфатного произведения на 31,4% (р=0,003), общей щелочной фосфатазы в 1,9 раза (р=0,000). Известно, что на уровень кальция влияет уро- вень альбумина сыворотки крови, что было учтено в нашем исследовании. Лодыжечно-плечевая СРПВ для всех обследованных больных составила 18,5±3,2 м/с (95%-й доверительный интервал (ДИ) 14,3–22,7 м/с). При сопоставлении средних значений СРПВ в группах пациентов с 3 и 4-й стадиями ХБП и контрольной группой было выявлено достоверное увеличение СРПВ на фоне снижения функции почек на 14,8% (р=0,000) при 3-й стадии ХБП и на 28,4% (р=0,000) при 4-й стадии ХБП.

СРПВ также достоверно возрастала на 11,8% (р=0,001) при 4-й стадии ХБП по сравнению с 3-й стадией ХБП.

При определении корреляционных связей между лабораторными параметрами среди пациентов со СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 (2 и 3-я группы) установлена сильная прямая корреляционная зависимость уровня иПТГ от уровня креатинина сыворотки крови (r=0,82; р<0,001), мочевины (r=0,91; p<0,001), протеинурии (r=0,92; p<0,001), обратная зависимость от уровня СКФ по СКD– EPI (r=–0,51; p<0,05), не установлено значимой зависимости от уровня фосфатов и кальция (r=0,3; r=–0,3; p<0,05). Показатель жесткости артерий – СРПВ в нашем исследовании зависит от уровня коэффициента атеро-генности (r=0,78; p<0,01) и в меньшей степени от уровня ЛПНП (r=0,42; p<0,05), от уровня ДАД (r=0,39; p<0,05). Во всех группах больных уровень протеинурии имел высокую прямую корреляционную зависимость от уровня креатинина (r=0,79; p<0,05) и мочевины (r=0,86; p<0,01).

Обсуждение

Следует отметить, что средние значения показателей фосфорно-кальциевого обмена кроме показателя иПТГ при 3 и 4-й стадиях ХБП находятся в пределах нормальных значений. Возможно, на параметры ионизированного кальция повлияла проводимая пациентам гипотензивная терапия с включением тиазидовых диуретиков. Как видно из таблицы 1, пациенты всех 3 групп не имеют значимых различий по возрасту и степени артериальной гипертензии, т.к. эти факторы могли бы повлиять на артериальную ригидность. Следовательно, можно предполагать, что при нарастании степени ХБП и снижении СКФ значительное повышение показателей СРПВ связано с развитием сосудистой кальцификации при достоверном увеличении уровня иПТГ. Мы не получили при проведении корреляционного анализа ожидаемой зависимости показателя СРПВ от параметров фосфорно-кальциевого обмена. Однако эти данные совпадают с результатами зарубежных авторов, обследовавших пациентов с 3-й стадией ХБП в возрасте до 80 лет [14]. Таким образом, в нашем исследовании у пациентов старческого возраста при 3-й стадии ХБП при нормальных или незначительно повышенных показателях креатинина сыворотки крови в половине случаев выявляется повышение уровня иПТГ, причем только у каждого третьего из них регистрируется гиперфосфатемия, а у каждого четвертого – гипокальциемия. При 4-й стадии ХБП среди нарушений минерального обмена преобладает повышение уровня иПТГ, гипокальциемия и гиперфосфатемия регистрируются более чем в половине случаев.

Заключение

Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости определения уровня иПТГ у пациентов старческого возраста с ХБП в сочетании с сердечно-сосудистой патологией при снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, т.е. уже при 3-й стадии ХБП, несмотря на нормальные показатели фосфата и ионизированного кальция, что позволит проводить своевременную коррекцию минеральных нарушений и оценку сердечно-сосудистого риска. Выявленное при исследовании достоверное увеличение СРПВ на фоне снижения функции почек у пациентов старческого возраста позволяет использовать этот показатель для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.