Наследственные тромбофилии
Автор: Папаян Л.П., Головина О.Г., Матвиенко О.Ю., Силина Н.Н.
Журнал: Вестник гематологии @bulletin-of-hematology
Рубрика: Гематология: вчера, сегодня, завтра
Статья в выпуске: 3 т.19, 2023 года.
Бесплатный доступ
Развитие эпизодов венозного тромбоэмболизма представляет значительную проблему в различных областях медицины и установление факторов риска развития тромбоза является актуальной задачей. Наследственная тромбофилия играет важную роль в патогенезе венозного тромбоэмболизма. Установлено, что наследственная тромбофилия носит полигенный характер, то есть обусловлена наличием генетических аномалий. Усиление функциональной активности белка определяют мутации G20210A в гене фактора II (протромбина) и G1691A в гене фактора V (фактор V Leiden). Мутации с потерей функциональной активности белка характерны для естественных антикоагулянтов, к которым относятся антитромбин, протеины С и S. Таким образом, термин тромбофилия используется для обозначения наследственных (врожденных) дефектов в системе гемостаза, которые способствуют развитию состояния гиперкоагуляции и могут сопровождаться венозными тромбоэмболическими осложнениями.
Наследственная тромбофилия, мутация G20210A в гене фактора II (протромбина), мутация G1691A в гене фактора V (фактор V Leiden), дефицит антитромбина, дефицит протеина С, дефицит протеина S
Короткий адрес: https://sciup.org/170199866
IDR: 170199866
Текст научной статьи Наследственные тромбофилии
За последние годы практические врачи все чаще сталкиваются с термином «тромбофилия». Нередко тромбофилия трактуется ими как заболевание, для которого характерна постоянная угроза тромбоэмболических проявлений, в связи с чем пациент получает рекомендации о пожизненном применении антитромботических препаратов. Однако это далеко не так, поскольку тромбофилия – это не заболевание!
Согласно современному представлению, термин «тромбофилия» означает лишь предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных нарушений в системе гемостаза. Поскольку этиология тромбоза многофакторная, наличие тромбофилического дефекта следует рассматривать как один из многих факторов, определяющих тромбоэмболический риск [1].
activity of the protein are characteristic of natural anticoagulants, which include antithrombin, proteins C and S. Thus, thrombophilia is used to denote hereditary (congenital) defects in the hemostasis system that contribute to the development of hypercoagulation and may be accompanied by venous thromboembolic complications.
Термин «тромбофилия» был предложен в 1995 году Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по тромбозу и гемостазу (ISTH) для обозначения состояний с необычной склонностью к тромбозам с ранним возрастным началом, отягощенным семейным анамнезом, степенью тяжести тромбоза непропорциональной известному причинному фактору и наличием рецидивов тромбоза (цит. по А.П. Мо-моту 2015) [2].
Первоначально термин «тромбофилия» использовали исключительно для обозначения конкретных нарушений в системе гемостаза наследственного, генетически обусловленного, и/или приобретенного характера, предрасполагающих к развитию венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) вследствие усиления генерации тромбина.
В настоящей статье мы обсудим лишь наследственные (врожденные) формы тромбофилии, не касаясь приобретенных, к которым относят анти-фосфолипидный синдром [3].
Наследственные (врожденные) формы тромбофилии
Характерной особенностью наследственной тромбофилии (НТ) является наличие той или иной генетической мутации, которая влияет на количество и/или функцию белка системы гемостаза [4]. Мутации с потерей функциональной активности белка характерны для естественных антикоагулянтов (ЕА), к которым относятся антитромбин, протеин С и протеин S. Усиление функциональной активности белка определяют мутации G1691A в гене фактора V (фактор V Лейден) и G20210A в гене фактора II (протромбина). Указанные формы врожденных тромбофилий наследуются как аутосомнодоминантный признак и передаются из поколения в поколение лицам обоего пола, что определяет их клиническую значимость.
В таблице 1 представлены данные о встречаемости основных форм наследственных тромбофилий в общей популяции лиц европеоидной расы и среди больных с венозными тромбозами, а также об относительном риске развития первого и повторных эпизодов венозного тромбоза (ВТ) при этих аномалиях гемостаза [5]. Как видно из данных таблицы 1, распространенность указанных дефектов системы гемостаза у больных с тромбоэмболическими осложнениями (ТЭО) невысока, а в общей популяции – в десятки раз ниже.
Таблица 1
Форма НТ |
ЧВ в общей популяции |
ЧВ при ВТ |
Относительный риск первого эпизода ВТ |
Относительный риск рецидивирующего ВТ |
Дефицит антитромбина |
0,02-0,2 % |
1,0 % |
≈15 |
1,9-2,6 |
Дефицит протеина С |
0,2-0,4 % |
3,0 % |
4,0-6,0 |
1,4-1,8 |
Дефицит протеина S |
0,03-0,5 % |
1,0-2,0 % |
1,0-10,0 |
1,0-1,4 |
Мутация FV Leiden (гомозигота) |
0,02 % |
<2,0 % |
≈10,0 |
0,5-2,6 |
«Двойная гетерозигота» по FV Leiden и мутации FII G20210A |
<0,1 % |
<2,0 % |
≈10,0 |
0,6-1,9 |
Мутация FV Leiden (гетерозигота) |
3,0-7,0 % |
20,0 % |
3,0-5,0 |
1,2-1,4 |
Мутация FII G20210A (гетерозигота) |
0,7-4,0 % |
6,0 % |
2,0-3,0 |
0,7-1,4 |
Примечание. Цитируется по [5]
Частота встречаемости (ЧВ) различных форм наследственных тромбофилий в здоровой популяции и при венозном тромбозе
Наследственные формы тромбофилии с потерей функциональной активности естественных антикоагулянтов
Механизм действия естественных антикоагулянтов (ЕА), как известно, заключается в ингибировании определенных активированных форм факторов свертывания крови посредством их частичного протеолиза или ковалентного связывания.
Дефицит антитромбина – классическая форма наследственной тромбофилии, впервые обнаруженная в 1965 году Egeberg O. в семье с рецидивирующими эпизодами венозного тромбоза [6]. Указанная аномалия гемостаза стала первой из известных форм врожденной тромбофилии. Ее отличительной особенностью является высокая пенетрантность с тромбоэмболическими осложнениями, что подтверждается частым положительным семейным анамнезом у таких больных.
Антитромбин (АТ), плазменный гликопротеин, синтезируется в печени, главной его мишенью является тромбин, а также активированные формы фак- торов Xа, IXа, XIа и XIIа. Снижение функциональной активности антитромбина способствует усилению генерации тромбина за счет увеличения в кровотоке активированных форм вышеупомянутых факторов коагуляции, участвующих в его образовании. Описано более чем 130 различных мутаций в гене АТ, которые определяют многообразие нарушений данного антикоагулянта. В зависимости от энзиматической активности и уровня антигена в плазме выделяют 2 основные формы дефицита АТ.
Тип I (приблизительно 80% всех случаев) – это количественный дефект, который характеризуется одновременным снижением функциональной активности и содержания белка АТ в плазме.
Тип II – качественный, функциональный дефект АТ. Характеризуется нормальным уровнем белка АТ со сниженной энзиматической активностью.
Другим не менее важным естественным антикоагулянтом является протеин C. Протеин С – витамин К-зависимый плазменный гликопротеин синтезируется в печени. Будучи связанным со своим эндо- телиальным рецептором, протеин С активируется комплексом, состоящим из тромбина и тромбомодулина, с образованием активированного протеина C (АПС). АПС ингибирует генерацию тромбина, проте-олитически инактивируя активированные формы факторов Va и VIIIa. АПС играет значимую роль в регуляции тромботического процесса в микроциркуляции, где особенно важен контакт между протеинами и эндотелием. Описано более чем 200 различных мутаций в гене протеина С, которые определяют многообразие нарушений данного антикоагулянта. Дефицит протеина С впервые описан Griffin J.H. et al. в 1981 году [7]. Как и дефицит АТ, дефицит протеина С подразделяется на 2 основных типа в зависимости от уровней функциональной активности и антигена.
Тип I, наиболее частый, характеризуется параллельным снижением уровня антигена в плазме и энзиматической активности протеина С.
Тип II встречается редко и характеризуется синтезом нормального количества функционально неполноценного протеина С.
Важным неэнзиматическим кофактором АПС служит еще один ЕА, протеин S, который также обладает самостоятельной антикоагулянтной активностью, не зависящей от протеина С. Протеин S, как и протеин С, витамин К-зависимый плазменный гликопротеин, синтезируется гепатоцитами, но он, кроме того, обнаружен в эндотелиальных клетках и тромбоцитах. Приблизительно 70% протеина S циркулирует в плазме в связанном состоянии с регуляторным белком комплемента. Оставшиеся 30% свободного (несвязанного) протеина S ответственны за его атикоагулянтное действие. Дефицит протеина S впервые описан Comp P.C. et al. в 1984 году [8]. Частота встречаемости указанных форм НТ среди больных с венозными тромбозами (ВТ) невелика, а в общей популяции в десятки раз ниже (таблица 1).
Наследственные формы тромбофилии с усилением функциональной активности белка коагуляции
Мутация G1691A в гене фактора V и феномен «устойчивости к активированному протеину С» В 1993 году группа ученых из города Лейден (Нидерланды) обнаружила, что у некоторых людей добавление к плазме крови активированного протеина С, естественного антикоагулянта, не приводит к обычному увеличению активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) [9]. Такая особенность системы гемостаза получила название «устойчивости к активированному протеину С», или «АПС-резистентности». Исследования показали, что этот феномен является наиболее частой протромбо-тической аномалией гемостаза и обнаруживается у 20% больных c венозными тромбозами. В подавляющем большинстве случаев данный фенотип обусловлен аминокислотной заменой Arg506Gln в факторе V, которая расположена в месте главного сайта его специфического протеолиза под действием АПС. В результате этой замены активная форма фактора V становится устойчивой к АПС-опосредованной инактивации и сохраняет свои прокоагулянтные свойства в течение более длительного времени, по сравнению со своей нормальной изоформой. Данный вариант фактора V получил в литературе название «FV Leiden».
Среди лиц европеоидной расы от 3% до 7% населения являются носителями мутации 1691GA в гене фактора V (FV Leiden), тогда как у коренных жителей Америки, Азии и Африки она практически не встречается [10].
Мутация G20210A в гене фактора II (протромбина)
В 1996 году Poort S.R. et al. при исследовании 28 семей с необычно высокой частотой ТЭО обнаружили мутацию G ^ A в позиции 20210 З’-нетранслиру-емой области гена фактора II, ассоциированную с высоким риском ТЭО [11]. Механизм патологического действия данной нуклеотидной замены связан с повышением уровня синтезируемого протромбина.
Доля носителей генетического варианта «FII 20210A» в различных европейских популяциях составляет от 0,7% до 4%, тогда как среди коренных жителей Америки, Азии и Африки этот аллель обнаруживается существенно реже. Среди лиц с венозными тромбозами носительство аллеля «FII 20210A» встречается с частотой 6% [10].
«Мультигенная» форма врожденной тромбофилии
К началу XXI-го века стало очевидным, что наряду с вышеперечисленными аномалиями наследственная тромбофилия может быть обусловлена целым спектром протромботических нарушений других плазменных белков гемостаза. В эту группу внесли носительство полиморфизма ряда генов белков, участвующих в реакциях системы гемостаза: фибриногена, рецепторов тромбоцитов (GPIIIа и др.), а также увеличение активности фактора VIII, сниженный уровень протеина Z. Однако молекулярные механизмы формирования протромботических сдвигов при этих формах до сих пор остаются неясными [12,13].
Риск тромбообразования у носителей наследственных тромбофилий
Клинические наблюдения показали, что все формы наследственных тромбофилий оказывают различное влияние на относительный риск развития первого и повторного тромботического эпизода. Они увеличивают относительный риск развития первого эпизода тромбоза, в то время как риск рецидива значительно ниже (таблица 1) [14].
Риск тромбообразования зависит также и от характера генетического дефекта. Наибольшую склонность к ТЭО проявляют лица с нарушением синтеза естественных антикоагулянтов: АТ, протеинов С и S, у которых клинические признаки тромбо- за отмечены в 50-60% наблюдений. Причем в 80% случаев тромбоз у них развивается в возрасте до 40 лет и чаще всего у больных с нарушением синтеза антитромбина.
У гетерозигот с наследственным дефицитом антитромбина риск тромбообразования прогрессивно возрастает при снижении активности АТ ниже 70%. Снижение активности АТ до уровня 30% – 50% сопровождается выраженной тромбинемией, что значимо увеличивает риск образования массивных тромбозов в микро- и макрососудах.
У гетерозигот с наследственным дефицитом протеина С активность антикоагулянта колеблется от 35% до 65%. Снижение активности протеина С до 65% считается критическим уровнем, определяющим риск тромбообразования.
Уровень свободного протеина S менее 33% определяет лиц с повышенным риском развития венозного и артериального тромбоза.
Особого внимания требует оценка тромбоопас-ности у новорожденных в зависимости от колебаний протеинов С и S. Это связано с тем, что уровень протеинов С и S у здоровых новорожденных значительно ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых, и колеблется от 17% до 53%, постепенно повышаясь по мере взросления ребенка к 6–12 месяцам [15,16,17,18].
В наибольшей степени тромбоопасность выражена у гомозигот по сравнению с гетерозиготами. Так, гомозиготы с дефектом АТ несовместимы с жизнью. У гомозигот с дефицитом протеина С и протеина S тромбозы могут возникать во внутриутробном периоде, а также сразу после рождения. Классическим проявлением тяжелого наследственного дефицита протеина С и протеина S является неонатальный тромбоз в форме молниеносной (фульминантной) пурпуры, которая развивается обычно через 2-12 часов после рождения и проявляется некрозом кожи, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и гораздо реже артериальным и венозным тромбозом крупных сосудов. При отсутствии быстро начатой патогенетической терапии летальный исход у таких детей наблюдается очень часто.
Лица с резистентностью к АПС, обусловленной носительством фактора V Лейден, проявляют меньшую склонность к тромбозу. Лишь у 21–31% гетерозигот с этим дефектом развиваются тромботические проявления, и 30% из них имеют тромботические осложнения в возрасте до 40 лет. Даже у гомозигот с резистентностью к АПС не описано угрожающих жизни тромбозов в детском возрасте.
Относительный риск развития ВТЭО у носителей мутации G20210A в гене протромбина повышается в 2-3 раза. Носительство «двойной гетерозиготы» по мутации G20210A в гене протромбина и 1691GA в гене фактора V ассоциировано с увеличением риска развития венозных тромбозов в 10 раз.
Современное представление о тромбофилии
Определенные изменения в представлении об «исключительности» тромбогенных мутаций в развитии ТЭО произошли после анализа клинических наблюдений [4]. Они убедительно показали, что наличие генетического дефекта, хотя и является существенным фактором, определяющим тромбоэмболический риск, однако его клиническая реализация наблюдается далеко не у всех носителей тромбофи-лического дефекта. Так, результаты исследования группы тромбогеномики в Соединенном Королевстве смогли установить генетический диагноз лишь у 48,9% пациентов с тромбоэмболическими заболеваниями, в то время как совокупная распространенность наследственных тромбофилических дефектов в общей популяции не является редкостью [19]. Было отмечено также, что у носителей НТ тромбоз носит эпизодический характер, часто между эпизодами тромбозов может быть продолжительный бессимптомный период. Эпизодическая природа тромбозов у лиц с врожденными формами тромбофилии позволила предположить, что для развития ТЭО должно быть сочетание генетического дефекта с другими патологическими факторами риска, способными усиливать гемокоагуляционный потенциал крови.
Согласно утверждению Р. Вирхова (1884 г), клиническая реализация венозного тромбоза осуществляется посредством следующих патофизиологических процессов, включающих: 1) стаз крови в венах нижних конечностей, 2) повышенную способность крови к тромбообразованию и 3) повреждение стенки сосудов. Достаточно хотя бы 1 из 3 базовых патофизиологических процессов, чтобы на фоне тром-бофилического дефекта произошла клиническая реализация тромбоза.
Отсутствие указанных патофизиологических механизмов у здоровых детей и молодых людей определяет низкую частоту встречаемости у них ТЭО даже при наличии одиночной значимой генетической тромбофилии. Объясняют это тем, что про-тромботический эффект наследственной тромбофилии уравновешивается, прежде всего, сохранностью антикоагулянтных свойств сосудистого эндотелия. Напротив, у взрослых вероятность встречаемости указанных нарушений значительно возрастает в связи с возрастными особенностями организма, а также целым рядом сопутствующих патологических состояний и заболеваний. В связи с этим нетрудно себе представить тот перечень факторов риска, которые запускают патофизиологические механизмы, обеспечивающие клиническую реализацию тромбоза у взрослых.
Согласно современному представлению, диагноз тромбофилии предполагает наличие генетической предрасположенности, которая клинически проявляется ТЭО в результате взаимодействия тромбогенных мутаций с различными экзо- и эндогенными факторами риска. Это приводит к преодолению порога равновесия в системе гемостаза с последующей избыточной генерацией тромбина и как следствие запуску тромботического события [2,4].
Факторы риска клинического проявления наследственной тромбофилии
В зависимости от интенсивности влияния на гемостаз факторы риска клинического проявления тромбофилии классифицируют как серьезные и незначительные, с выделением в каждой группе стойких и преходящих факторов риска (таблица 2).
Таблица 2
Серьезные стойкие: |
Серьезные преходящие: |
Мужской пол |
Операция |
Возраст более 65 лет |
Травма |
Антифосфолипидный синдром |
Беременность, послеродовый период |
Активная форма онкологического заболевания |
Тяжелая инфекция |
Миелопролиферативные новообразования |
Нефротический синдром с потерей антитромбина |
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия |
Кесарево сечение |
Незначительные стойкие: |
Незначительные преходящие: |
Некоторые формы наследственной тромбофилии |
Курение |
Группа крови не 0 |
Обезвоживание |
Индекс массы тела более 30 кг/м2 |
Прием синтетических эстрогенов |
Посттромботический синдром |
Варикозная болезнь |
Депрессия |
Иммобилизация, полет более 4 часов |
Волчаночный антикоагулянт |
Прерывистая химиотерапия |
Застойная сердечная недостаточность |
Терапия тестостероном |
Классификация некоторых факторов риска клинического проявления тромбофилии [4]
Характерные клинические проявления наследственных тромбофилий
Наиболее частыми проявлениями НТ являются венозные тромбозы, преимущественно глубоких вен нижних конечностей, иногда осложняющиеся легочной эмболией. Редко встречаются тромбозы мозговых и мезентериальных вен. Что касается артериальных тромбозов, то их развитие, как и венозных, связывают с недостаточностью протеина S [20], хотя еще мало доказательств, что какой-либо другой дефект антикоагулянтной системы усиливает риск артериальных тромбозов.
В отличие от взрослых ТЭО у детей встречаются намного реже. Так ежегодная частота венозных тромбозов у детей составляет 0,7 случаев, инсультов и инфарктов миокарда 1,0 и 0,1 случаев на 100000 человек в популяции. У взрослых тромбозы аналогичной локализации отмечены в 74,2, 45,4 и 175 случаях соответственно [15,18,19,21]. Интересно, что частота развития ТЭО выше у новорожденных, чем у детей старшего возраста. Объясняют это особенностями поддержания баланса в системе гемостаза в периоде новорожденности. Так, установлено, что у новорожденных детей по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми наблюдается гипокоагуляционный сдвиг, наиболее выраженный у доношенных младенцев на 3-4-е сутки жизни, а у недоношенных на 1-е. Достоверное увеличение прокоагулянтов отмечается к 10-14 суткам жизни. Ранняя гипокоагуляция объясняется недостаточностью синтеза витамин К-зависимых факторов коагуляции (II, VII, IX, X), дефицитом факторов контакта (XI, XII, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена) в ассоциации с определенной незрелостью сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. В постнатальном периоде уровень факторов свертывания увеличивается в различные периоды. У доношенных новорожденных значение фактора VII достигает показателей взрослых к 3-м неделям жизни, в то время как факторы II, IX, XI, прекалликреин, антитромбин и протеин С достигают значения взрослых только к 3-6 месяцам постнатального возраста. Активность фактора Виллебранда одинаково повышена как у доношенных, так и недоношенных новорожденных по сравнению с детьми старшего возраста, что приводит к повышенной адгезии тромбоцитов. Напротив, индуцированная агрегация кровяных пластинок в течение первых дней жизни снижена, но достигает активности взрослых между 5-м и 9-м днями жизни. У недоношенных детей отмечается еще более позднее формирование равновесия между отдельными звеньями системы гемостаза – прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической.
Тромбоз у детей, и в особенности у младенцев, является многофакторным событием и результатом приобретенных (>90% случаев) и врожденных факторов риска, нарушающих хрупкий баланс в системе гемостаза. Существенный вклад в развитие ТЭО у новорожденных вносит нарушение реологических свойств крови. Повышенная вязкость крови в этом возрасте из-за высокого гематокрита и малый диаметр сосудов приводят к низкому капиллярному кровотоку, особенно при одновременном обезвоживании и состоянии гиперкоагуляции, вызванным инфекцией. Другим не менее важным фактором риска тромбоза в неонатальном периоде является использование венозных или артериальных катетеров. Генетические факторы связывают с риском ТЭО как у новорожденных, так и детей старшего возраста, но для большинства из них причинно-следственная связь до настоящего времени не установлена [21,22].
Диагностика тромбофилии
Диагностика наследственной тромбофилии особенно важна для молодых пациентов, чтобы избежать дополнительных факторов риска ТЭО. В частности, носителям тромбогенных мутаций следует избегать курения, обезвоживания, иммобилизации, приема препаратов, содержащих эстрогены (комби- нированные оральные контрацептивы или заместительная гормональная терапия в постменопаузе). О наследственной тромбофилии важно знать также, чтобы определить опасность развития ТЭО и необходимость назначения антикоагулянтной терапии с профилактической целью, например, при проведении химиотерапии во время беременности, хирургическом вмешательстве, иммобилизации, остром воспалительном заболевании [22,23,24].
Распознавание тромбофилии первоначально базировалось исключительно на результатах соответствующего лабораторного исследования – генетического и/или иммунологического. Однако клинические наблюдения показали, что носительство тромбогенных мутаций и полиморфизмов далеко не у всех носителей реализуется в виде ТЭО. Соответственно, возник вопрос, может ли изолированное выявление указанных нарушений служить объективным критерием диагностики тромбофилии.
Согласно современной концепции принципиальным требованием для диагностики тромбофилии является индивидуальная комплексная оценка состояния пациента, которая включает 2 этапа – оценку клинической ситуации, а затем выборочное лабораторное тестирование (таблица 3) [4].
Таблица 3
Оценка клинической ситуации - показана всем больным |
Лабораторная диагностика наследственной тромбофилии - показана отдельным больным |
не показана:
-если нет потомков. |
Скрининг тромбофилии
Оценка клинической ситуации
Оценка клинической ситуации начинается с тщательного сбора личного и семейного анамнеза венозного (или артериального) тромбоза, возраста первого проявления тромбоза, прошлого клинического анамнеза, сопутствующих заболеваний и их прогноза, оценки приобретенных факторов риска ТЭО и побочных эффектов терапии. Особого внимания требует оценка приобретенных факторов риска, предшествующих развитию ТЭО у детей. Следует помнить, например, что у новорожденных ведущими триггерами ТЭО являются сепсис, обезвоживание, врожденная сердечная недостаточ- ность, врожденные аномалии нижней полой вены, использование катетеров. ТЭО у подростков, как и у взрослых, чаще всего связаны с онкологическими заболеваниями, полихимиотерапией, иммобилизацией с применением гипсовых повязок, ожирением, ревматическими заболеваниями, инфекциями и использованием оральных контрацептивов.
Лабораторная диагностика наследственной тромбофилии
Это исследование показано не всем, а только отдельным пациентам с подозрением на наследственную тромбофилию, которую можно предположить уже на этапе оценки клинической ситуации (таблица 4).
Таблица 4 Лица, требующие проведения диагностики наследственной тромбофилии [3]
Пациенты в возрасте до 40 лет без тромбозов в анамнезе из семей с подтвержденным ВТЭО
Пациенты с ВТЭО в возрасте до 40 лет с серьезными факторами риска развития тромбоза
Пациенты с идиопатическим тромбозом в возрасте до 50 лет
Молодые пациенты с эпизодами парадоксальной эмболии (межпредсердная коммуникация с право-левым шунтированием)
Женщины с ВТЭО во время беременности или в послеродовом периоде
Женщины с ВТЭО во время использования оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии
Женщины с ВТЭО в анамнезе и/или с положительным семейным анамнезом до решения вопроса о назначении оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии
Женщины с множественными необъяснимыми потерями беременности
Новорожденные с молниеносной пурпурой, некрозом кожи
Подростки с идиопатическим венозным тромбозом
Примечание. В случае артериальных тромбозов следует рассмотреть вероятность приобретенной тромбофилии: наличие различных антифосфолипидных антител, а также гипергомоцистеинемии, как независимого фактора риска тромбоэмболических осложнений
Поскольку возраст является одним из значимых факторов риска ТЭО, часто связанным с другими постоянными или временными факторами риска, вероятность генетической причины у лиц старше 60 лет без предшествующей истории тромбоза очень мала. Поэтому у пациентов старше 60 лет не рекомендуется проводить генетический скрининг. Генетический скрининг не рекомендуется проводить и при целом ряде других ситуаций. Например, у пациентов моложе 50 лет с ТЭО, но без явных факторов риска. У них в первую очередь следует исключить аутоиммунное, а также онкологическое заболевание. У более молодых пациентов, особенно в возрас- те до 40 лет, прежде всего, следует учитывать такие факторы риска, как употребление наркотиков, эстрогенов, тестостерона, эритропоэтина. На этапе первого клинико-лабораторного обследования должны быть исключены заболевания, проявляющиеся тромботическими осложнениями – такие, как злокачественные новообразования, антифосфоли-пидный синдром и гематологические заболевания, включая лейкемию, миелопролиферативные новообразования.
В таблице 5 суммированы ситуации, при которых не рекомендуется проводить генетическую диагностику тромбофилии.
Таблица 5 Лица, которым не рекомендуется проводить генетическую диагностику тромбофилии
Больные старше 60 лет
Больные старше 50 лет с 1 или несколькими сильными факторами риска развития тромбоза
Больные с онкологическими заболеваниями (в активной и неактивной форме)
Больные с ВТО после операции и/или травмы
Молодые женщины с отрицательной персональной и семейной историей тромбоза перед назначением КОК
Объем лабораторного исследования пациента с подозрением на наследственную тромбофилию
На первом этапе обследования больному с подозрением на наследственную тромбофилию должны быть сделаны следующие базовые исследования:
-
1. Протромбиновый тест по Квику (ПТ)
-
2. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ)
-
3. Уровень D-димера
-
4. Фибриноген (функциональным методом)
-
5. Тромбиновое время
-
6. Активность фактора VIII
-
7. Клинический анализ крови
-
8. Биохимические параметры функционального состояния почек и печени
-
9. Инфекционный статус
-
10. Лактатдегидрогеназа
При поиске возможной наследственной тромбофилии рекомендуется придерживаться основных дефектов в системе гемостаза, а именно: дефицита естественных антикоагулянтов: антитромбина, протеинов C и S, а также мутации в гене фактора V (фактор V Лейден) и в гене протромбина.
Гетерозиготная или гомозиготная мутация мети-лентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)- 677C→T, которая в прошлом рассматривалась как одна из форм наследственной тромбофилии, в настоящее время исключена из этого перечня, так как не подтверждена ее роль в качестве фактора риска для первого эпизода ВТО [23].
Лабораторная диагностика наследственной тромбофилии, обусловленной нарушением компонентов системы гемостаза, представляет определенные трудности, поскольку клинические прояв- ления у больных с различными формами НТ носят однотипный характер. Существенным фактором, осложняющим лабораторную диагностику указанных состояний, является также то, что общепринятые в клинической практике тесты для оценки гемостаза (ПТ, АПТВ, уровень фибриногена) при многих формах тромбофилии либо показывают нормальные результаты, либо обнаруживают признаки гипокоагуляции, как в случаях с аномальным фибриногеном и волчаночным антикоагулянтом [25]. Поэтому для диагностики основных форм наследственных тромбофилий, наряду с вышеперечисленным объемом исследования, необходимо использовать ряд специальных тестов, перечисленных в таблице 6.
Таблица 6
Комплекс тестов для диагностики основных форм наследственных тромбофилий и приобретенных факторов риска тромбоза
Определение генотипа фактора V и протромбина
Определение активности антитромбина и протеина С, уровня свободного протеина S
Тромбиновое время, чтобы не пропустить аномальный фибриноген
Уровень гомоцистеина
Волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и β2 – гликопротеину 1
Несмотря на то, что к настоящему времени полностью расшифрована структура генов, кодирующих АТ, протеины С и S, основным препятствием к широкому внедрению генетических тестов для скрининга указанных форм НТ является чрезвычайно высокая гетерогенность молекулярных повреждений генов ЕА. В связи с этим рекомендуется использование функциональных и иммунологических методов, направленных на определение активности и уровня этих белков в плазме крови.
Наряду с указанным объемом исследования у пациентов с подозрением на наследственную тромбофилию необходимо одновременно определить наличие волчаночного антикоагулянта, антител к β2–гликопротеину 1 и кардиолипину для исключения приобретенной тромбофилии (носительство антифосфолипидных антител, АФА). Рекомендуется определять и уровень гомоцистеина как независимого фактора риска тромбоза (таблица 6).
Точность диагностики тромбофилического состояния зависит от времени проведения исследования. Диагностику не следует назначать во время острого события из-за искажения результатов в связи с самим тромботическим процессом и антикоагулянтной терапией. Идеально проводить тестирование через 4–6 недель после прекращения антикоагулянтной терапии.
Некоторые особенности терапии больных с наследственной тромбофилией
Лечение и профилактика тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у пациентов с различными формами наследственной тромбофилии не имеют принципи- альных отличий в выборе средств антитромботиче-ского действия [26,27]. Однако, если ТЭО развились у больных с дефицитом естественных антикоагулянтов, то наряду с известными препаратами антитром-ботического действия им следует назначить заместительную терапию в виде концентрата антитромбина, концентрата протеина С или свежезамороженную плазму (СЗП) в качестве источника всех естественных антикоагулянтов. Имеются данные о том, что введение СЗП, содержащей нормальный фактор V, больным с мутацией в гене фактора V (фактор V Лейден), значительно повышает эффективность анти-тромботической терапии у данной категории пациентов [28]. Объясняют это усилением расщепления фактора VIIIа активированным протеином С в комплексе с нормальной формой фактора V.
В то же время существует целый ряд особенностей, которые определяют эффективность терапии ТЭО у больных с дефицитом ЕА. В первую очередь это касается лиц с дефицитом АТ. В случае значительного снижения активности АТ лечение только одними препаратами гепарина не будет эффективным, поскольку сам по себе гепарин является кофактором, усилителем, антикоагулянтного действия АТ. Связываясь с АТ, гепарин усиливает активность АТ в 2000-5000 раз. Поэтому для полноценного антикоагулянтного действия препаратов гепарина необходимо присутствие достаточного количества АТ. На фоне низкой активности антитромбина эффективность гепарина в общепринятой дозировке снижена и требуется увеличение его дозы. Важно помнить также о том, что период полужизни АТ резко укора- чивается до нескольких часов (в норме до 3-х суток) в присутствии лечебных доз гепарина. Этим обусловливается механизм парадоксального тромбооб-разования, когда продолжение гепаринотерапии приводит не к сдерживанию коагуляции, а к образованию тромбов. Дефицит АТ, кроме того, является основной причиной развития гепаринорезистент-ности, при лечении которой терапия концентратом АТ является терапией первого выбора. Для лечения больных с дефицитом АТ может быть использован лекарственный препарат, в частности «Антитромбин III человеческий» [29]. Специфическая активность препарата «Антитромбин III человеческий» составляет не менее 3 МЕ/мг белка плазмы. 1 МЕ Антитромбина III (согласно стандартам, ВОЗ) соответствует активности антитромбина в 1 мл свежей нормальной плазмы. Концентрат антитромбина показан для лечения больных с активностью антитромбина менее 70% нормы с целью профилактики и лечения тромботических и тромбоэмболических осложнений. Дозу препарата следует подбирать индивидуально с учетом исходной активности антитромбина в плазме пациента. Доза и частота введения препарата всегда должны основываться на клинической эффективности и результатах лабораторных исследований в каждом конкретном случае. Расчет необходимой дозы препарата основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ антитромбина, введенная на 1 кг массы тела, повышает активность антитромбина в плазме примерно на 2%. Начальная доза препарата рассчитывается по формуле:
Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) x (целевой уровень- исходный уровень активности в %) х 0,5.
Доза должна определяться и контролироваться на основании лабораторных исследований активности антитромбина в плазме дважды в день, предпочтительно непосредственно перед следующим введением. Следует помнить, что заместительная терапия антитромбином при совместном применении гепарина в терапевтических дозах увеличивает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение антитромбина и гепарина у пациента с повышенным риском кровотечения должно контролироваться клинически и биохимически.
Заместительная терапия у пациентов с недостаточностью протеина С осуществляется концентратом данного белка, который предназначен для лечения молниеносной пурпуры и кумарин-инду-цированном некрозе кожи у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С [30]. Введение препарата с целью кратковременной профилактики показано пациентам с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С в следующих случаях: при неизбежности хирургического или инвазивного вмешательства; в начале курса лечения производными кумарина; при недостаточной эффективности терапии только производными кумарина; при невозможности проведения курса лечения производными кумарина. Терапию острого тяжелого состояния рекомендуется начинать с введения 60 МЕ/кг – 80 МЕ/кг концентрата с целью достичь 100% активности протеина С. После купирования острой симптоматики в процессе дальнейшего лечения активность протеина С в плазме больного рекомендуется поддерживать на уровне, превышающем 25%. Доза, частота введения, длительность терапии концентратом протеина С зависят от степени выраженности недостаточности протеина С, возраста пациента, его клинического состояния и уровня протеина С в плазме крови. Пациенты, проходящие лечение во время острой фазы заболевания, могут демонстрировать гораздо более низкие уровни повышения активности протеина С. Серьезные вариации индивидуальных реакций подразумевают, что воздействия препарата протеина С на параметры свертывания крови должны проходить регулярную проверку уровня протеина С. В случае острого тромботического заболевания каждые 6 часов должны выполняться лабораторные измерения активности протеина С до стабилизации состояния пациента, затем два раза в день и всегда непосредственно перед следующей инъекцией препарата. Необходимо помнить, что период полувыведения протеина C может значительно уменьшаться в определенных клинических состояниях, включая острый тромбоз с молниеносной пурпурой и некрозом кожи. При переводе пациента на постоянную терапию пероральными антикоагулянтами отмену терапии концентратом протеина С следует проводить только при достижении стабильного антикоагулянтного состояния. Более того, начинать терапию пероральным антикоагулянтом рекомендуется не со стандартной нагрузочной дозы, а с низкой дозы с последующим постепенным повышением. При применении препарата протеина С в клинической практике было отмечено несколько случаев кровотечений. Это могло быть связано с сопутствующим применением антикоагулянтов (например, гепарина). Однако, нельзя полностью исключить и то, что введение препарата протеина С дополнительно способствовало возникновению указанных случаев кровотечения.
Заключение
В заключение, следует особо подчеркнуть, что в клинической практике принципиальное значение имеет не просто понимание высокой вероятности тромбообразования у конкретного пациента, но и возможность использовать патогенетические подходы к лечению и профилактике тромботических осложнений. Успешное лечение, а также адекватная первичная и вторичная профилактика ТЭО облегчается, когда в распоряжении клинициста имеется индивидуальный профиль риска пациента, подразумевающий не только выявление совокупности наследственных и приобретенных факторов риска тромбоза, но и научно обоснованную оценку их взаимодействия.
Список литературы Наследственные тромбофилии
- Папаян Л.П., Капустин С.И., Шмелева В.М., Кобилянская В.А. Тромбофилии. Врожденные и приобретенные нарушения в системе гемостаза, предрасполагающие к развитию тромбоза // глава в кн. «Рациональная фармакотерапия в гематологии» под ред. О.А. Рукавицына. – Москва: Литтера, 2021. – 784 с. – C.15-28.
- Момот А.П. Проблемы тромбофилии в клинической практике // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2015. – Т.2. N.1. – C.36-48.
- Mannucci P.M., Franchini M. Classic Thrombophilic Gene Variants // Thromb Haemost. – 2015. – V.114.N.5 – P.885-889.
- Colucci G., Tsakiris D.A. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. – 2020. – V.49.N.2 – P.618-629.
- Khider L., Gendron N., Mauge L. Inherited thrombophilia in the era of direct oral anticoagulants // Int J Mol Sci. – 2022. – V. 23. N.3. – P.1821.
- Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia // Thromb Diath Haemorrh. – 1965. – V.13. – P.516-530.
- Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S. et al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease // J Clin Invest. – 1981. – V.68. N.5. – P.1370-1373.
- Comp P.C., Esmon C.T. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S // N Engl J Med. – 1984. – V.311. N.24. – P.1525-1528.
- Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C // Proc Natl Acad Sci USA. – 1993. – V.90.N.3 – P.1004-1008.
- Сироткина О.С., Барановская С.С., Волкова М.И. и др. Молекулярно-генетические основы наследственной предрасположенности к венозным тромбозам в российской популяции // Артериальная гипертензия. – 1998. – T.5. N.1. – C.5.
- Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3´-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis // Blood. – 1996. – V.88. N.10. – P.3698-3703.
- Morange P.E., Tregouet D.A. Current knowledge on the genetics of incident venous thrombosis // J Thromb Haemost. – 2013. – V.11. N.1. – P.111-121.
- Капустин С.И., Блинов М.Н., Филановская Л.И. и др. Особенности распределения полиморфизмов –455 G/А в гене фактора I и –675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена типа I при венозном тромбозе // Материалы Российской Научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». – СПб.: 2004. – С.91-92
- Vossen C.Y., Walker I.D., Svensson P. et al. Recurrence rate after a first venous thrombosis in patients with familial thrombophilia // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2005. – V.25. N.9. –P.1992-1997.
- Holzhauer S., Goldenberg N.A., Junker R. et al. Inherited thrombophilia in children with venous thromboembolism and the familial risk of thromboembolism: an observational study // Blood. – 2012. – V.120. N.7. – P.1510-1515.
- Леонова Е. Ю., Синякин О. Ю. Особенности системы гемостаза у новорожденных детей. – 2016. – T.28. N.2 – C.76-82.
- Черкасова С.В. Гемостаз новорожденных // Практика педиатра. – 2020. – N.1. – C.49-52.
- 18 Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жарков П.А., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков // М.: 2015. – 113 с.
- Downes K., Megy K., Duarte D. et al. Diagnostic high-throughput sequencing of 2396 patients with bleeding, thrombotic, and platelet disorders // Blood. – 2019. – V.134. N.23 – P.2082
- Папаян Л.П., Капустин С.И., Севидж Д. и др. Новая мутация гена протеина S как этиопатогенетический фактор риска развития артериальных тромбозов в молодом возрасте // Ученые записки. – 2004. – T.11. N.3. – С. 15-20.
- Komitopoulou A. Thrombophilia and thrombotic disorders in newborns // Hematol Transfus Int J. – 2016. – V.2. N.1. – P.19-20.
- Parker R.I. Thrombosis in the pediatric population // Crit Care Med. – 2010. – V.38. N.2. – P.71-75.
- Connors J.M. Thrombophilia testing and venous thrombosis // N Engl J Med. – 2017. – V.377. N.12. –P.1177-1187.
- Anderson F.A.Jr., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism // Circulation. – 2003. – 107. – V.23. N1. – P.I9-I16
- Папаян Л.П., Кобилянская В.А., Шейдина А.М. и др. Изменения в системе гемостаза у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной мутацией фактора V свертывания крови (фактор V Лейден) // Терапевтический архив. – 2001. – T.73. N.7. – С.47-51.
- Андрияшкин А.В., Андрияшкин В.В., Арутюнов Г.П. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. – 2015. – T.9. N.2. – № 4. – С. 4-52.
- Kearon C., Akl E.A., Ornelas J. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panelreport // Chest. – 2016. – V.149. N.2 – P.315-352.
- Салтыкова Н.Б. Особенности клинического течения некоторых болезней артерий и вен нижних конечностей у лиц с наследственной тромбофилией // Автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. – Санкт-Петербург: 2003. – 22 с.
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Антитромбин III человеческий http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2d04f6d3-57ff-4503-9fc9-d30986daeb9e&t=
- Инструкция по медицинскому применению препарата Сепротин https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=815d35b1-35be-4f74-9536-b54fa7ec27db&t=