Нейропсихологические расстройства при синдроме Ретта

Синдром Ретта (СР) по распространенности занимает второе место (после синдрома Дауна) среди случаев наследственного слабоумия у девочек, составляя почти 10 % случаев среди умственно отсталых пациентов женского пола. Такие пациентки нередко годами наблюдаются врачами и психологами без верного диагноза, так как ранняя диагностика СР в нашей стране пока не совершенна. В связи с этим краткий обзор данных литературы и результатов четырех собственных наблюдений представляется достаточно актуальным.

Синдром Ретта впервые описал австрийский педиатр Андреас Ретт (1924–1997). В открытии этого заболевания важная роль принадлежит хорошо известному клиницистам «закону парных случаев», когда пациенты с редкой болезнью одновременно оказываются в поле зрения врача. Сам А. Ретт так описы-

вает эпизод, произошедший в 1954 году: «В приемной сидели двое матерей, которые держали своих дочерей на коленях. Девочки раскачивались из стороны в сторону, а женщины держали их за руки. Вдруг девочкам удалось освободить руки и они, словно по команде, стали совершать идентичные характерные “моющие” движения. На их лицах застыло одинаковое выражение, их руки двигались по одним и тем же траекториям, взгляды одинаково были направлены вперед. Я попросил матерей не останавливать их, и меня озарила идея…».

Так как пациентки не были родственницами, возникло предположение, что их фенотипические особенности в виде регресса психического развития и особых стереотипных движений обусловлены общим генетически-детерминированным заболеванием. Обобщив результаты обследования нескольких подобных наблюдений, А. Ретт описал их в 1966 г. в статье «О необычном синдроме атрофии головного мозга при гипераммониемии в детстве» [1]. Но только в 1983 г., после публикации B. Hagberg и соавт. статьи под названием «Прогрессирующий синдром аутизма, деменции, атаксии и потери целевого использования рук у девочек» [2], болезнь была признана как «отдельная нозологическая единица» и получила свое нынешнее название в честь первооткрывателя. Уже в следующем, 1984 г. была создана Международная ассоциация СР.

Первая мутация гена МеСР2, связанная с СР, была обнаружена только в конце ХХ в. – в 1999 г. Сейчас известно, что заболевание обусловлено мутацией de novo (около 80 % случаев) или аномальной экспрессией (около 20 %) гена МеСР2, расположенного на Х-хромосоме в локусе Xq28. Ген МеСР2 кодирует белок МеСР2 (Метил-CpG-связывающий Протеин 2), который в норме в определенный момент развития головного мозга еще во внутриутробном периоде «отключает» ряд генов. Если же ген МеСР2 мутирован и «отключения» не происходит, то нарушаются процессы созревания головного мозга и развивается СР. Так как у мальчиков имеется только одна X-хромосома, то при возникновении мутации гена МеСР2 у плода не остается нормального аллеля, и ребенок, как правило, погибает еще до рождения. Поэтому рождаются с СР девочки, у которых, как известно, две Х-хромосомы. Он развивается в среднем у одной из 800

10 тысяч новорожденных девочек. В зависимости от того, какая именно мутация произошла, возможно проявление болезни разной степени тяжести.

Внешние проявления СР схожи с симптомами раннего детского аутизма, поэтому психиатры относят его к расстройствам аутистического спектра (РАС), код в МКБ 10 – F84.2. Нейропсихологические расстройства при СР характеризуются стадийностью с чередованием признаков задержки психического развития и утраты ранее приобретенных навыков вплоть до развития деменции.

В типичных случаях выделяют 4 стадии заболевания [2, 3]. В 1-ой стадии (стагнации), возникающей в возрасте от полугода до 1,5 лет, отмечается задержка прироста головы и психомоторного развития. Во 2-ой стадии (быстрого регресса), варьирующей по длительности от нескольких недель до нескольких лет, происходит регресс развития с потерей приобретенных до этого момента навыков речи и праксиса с заменой целенаправленных движений в руках стереотипиями моющего и потирающего характера. Лицо ребенка постепенно приобретает грустное, «неживое» выражение, взгляд становится расфокусированным или устремленным в одну точку перед собой. 3-я стадия (псевдоcтационарная), продолжающаяся до возраста 10 лет и более, характеризуется относительной стабилизацией состояния: развитие ребенка как бы «обгоняет» прогрессирование заболевания. В этой стадии возможно приобретение навыков социального общения, появление скудной речи, атактичной ходьбы. В 4-й стадии (поздних двигательных нарушений) наблюдается сочетание «тотальной деменции» с пирамидными (центральный парапарез ног или тетрапарез) и экстрапирамидными (гиперкинезы, ригидность) расстройствами.

Однако четкое выделение этих стадий в конкретных клинических случаях не всегда возможно. Только в одном из наших наблюдений определялись точные временные рамки 2-й стадии, когда в возрасте 1,5 лет после респираторной инфекции девочка перестала ходить и говорить, что потребовало исключения энцефалита. В остальных трех случаях пациентки в течение нескольких лет наблюдались с задержкой психического развития на фоне «резидуальных явлений перинатального поражения го-801

ловного мозга» или «недифференцированного генетически-детерминированного синдрома» и стадийности заболевания родители не отмечали. Правильный диагноз с лабораторным подтверждением устанавливался, как правило, в 3-ей стадии – относительной стабилизации, когда имели место все три основных психоневрологических синдрома: глубокая умственная отсталость с чертами «аутизма», апраксия ходьбы и целенаправленных движений руками с замещением их стереотипиями, а также фокальные эпилептические припадки.

Умственная отсталость при СР проявляется, в том числе, системным недоразвитием сенсорной и моторной речи с тотальной алалией. Только одна из наших пациенток научилась к трем годам говорить несколько слов. Остальные не только никогда не говорили, но и не понимали речь. Важным признаком нейропсихологических расстройств при СР является затруднение не только вербальной, но и не вербальной коммуникации, когда ребенок даже жестами не может объяснить «чего он хочет». Так у одной из наших пациенток в возрасте 10 лет во время нахождения в соматическом стационаре возник приступ аппендицита. Несмотря на то, что мать находилась вместе с девочкой, а врачи ежедневно ее осматривали, никто не смог понять причину беспокойства ребенка до тех пор, пока не произошла перфорация аппендикса с развитием перитонита.

Навыки самостоятельной ходьбы при СР не формируются вовсе или формируются поздно, после трех лет, а походка имеет все признаки «лобной атаксии» или «астазии–абазии» вследствие апраксии ходьбы: неуверенные, неловкие шаги на широкой основе. Иногда присутствуют определенные «странности» при ходьбе. Так одна из наших пациенток шагала, раскачиваясь из стороны в сторону «на прямых ногах», в связи с чем она спускалась по лестнице хуже, чем поднималась.

Развитию мануальной апраксии иногда предшествует этап «бросания всего на пол», что может наблюдаться и у здоровых детей. Однако позднее девочки с СР утрачивают навыки манипуляций с предметами. В отличие от тетрапареза при апраксии расстраиваются именно сложные действия – ходьба, захватывание и удержание предметов, а движения конечностями в положении лежа долгие годы сохраняются в полном объеме.

Хотя мануальные и оро-лингвальные стереотипные движения очень характерны для СР, но могут наблюдаться и при других заболеваниях, протекающих с умственной отсталостью, а иногда отсутствовать при СР. Так в одном из наших наблюдений отсутствие типичных «моющих» и «потирающих» стереотипий привело к поздней диагностике СР в возрасте 6 лет, несмотря на неоднократное обследование в Федеральных центрах.

Существующие критерии диагностики СР, служащие показанием для направления на молекулярно-генетическое исследование гена МеСР2, в основном клинические. Из параклинических симптомов можно отметить гипераммониемию, на которую указывал еще А. Ретт [1], но определение аммония в крови больных умственной отсталостью в нашей стране, к сожалению, проводится крайне редко. Признаки атрофии мозга на МРТ неспецифичны и развиваются, как правило, только на поздних стадиях.

В 2010 г. группой международных экспертов пересмотрены клинические диагностические критерии СР [3]. Кроме «классической» формы, обусловленной, как правило, мутацией гена МеСР2, выделены «атипичные» варианты. К ним относятся: вариант вследствие мутации гена FOX G1 на 14 хромосоме (локус 14q13) с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующийся врожденным, как правило, более тяжелым течением, а также вариант вследствие мутации гена CDKL 5 на Х-хромосоме (локус Хр22), приводящий к развитию инфантильной эпилептической энцефалопатии 2-го типа.

Таким образом, нейропсихологические расстройства при СР являются ядром клинической картины, знание которой способствует ранней диагностике заболевания. Методы коррекции когнитивных расстройств при СР пока только разрабатываются [4]. Однако интерес к диагностике и систематизации нейропсихологических нарушений нарастает во всех странах. Примечательно, что VIII Мировой Конгресс по СР состоялся в 2016 году в Казани.

NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS