Нейропсихологический статус больных с эпилепсией и клиническими проявлениями краниоцеребральной диспропорции на фоне модифицированной терапии



На сегодняшний день ученые доказали наличие взаимосвязи между течением заболевания и нарушением когнитивных функций в зависимости от локализации патологического процесса и типа приступов [1]. Отмечено, что у больных, страдающих симптоматической эпилепсией, интеллектуальные нарушения возникают чаще, чем у пациентов с эпилепсией с неустановленной этиологией [2]. Многие авторы сходятся во мнении, что когнитивные нарушения у пациентов, страдающих эпилепсией, связаны с ранним началом заболевания, частотой и характером приступов, длительным течением эпилепсии, наличием структурно-морфологических поражений головного мозга [3–5].

Дебют заболевания в первые 5 лет жизни нередко обусловливает развитие тяжелых когнитивных нарушений, зачастую доходящих до степени умственной отсталости и деменции. Частые приступы и вторичная генерализация эпилептических приступов способствуют усугублению когнитивного дефицита [6, 7]. Но и среди пациентов с недавно диагностированной эпилепсией проблемы в когнитивной сфере также распространены больше, чем в общей популяции. Согласно данным G. A. Baker, у взрослых пациентов уже через год после дебюта заболевания ухудшаются средние показатели памяти, скорости психомоторных реакций и способности к обучению [8]. Также доказано, что даже фокальные и тонико-клонические приступы оказывают негативное влияние на когнитивные способности, особенно это касается памяти [9]. Серьезное повреждающее действие на головной мозг оказывают генерализованные эпилептические приступы, что обусловлено возникновением тяжелых нарушений гомеостаза, а также развитием гипоксии, гипертензии и гипертермии [10].

Множество сложных механизмов развития как самого заболевания, так и когнитивных нарушений у пациентов с разными формами эпилепсии заставляют врача задуматься над выбором эффективной патогенетической и симптоматической терапии, направленной в том числе и на коррекцию когнитивного дефицита у данной категории пациентов [11]. Особый интерес вызывает группа «малоголовых» пациентов, имеющих малый объем резервных ликворных пространств, головного мозга и врожденное снижение интеллекта. Вероятно, данная категория пациентов имеет высокий риск развития эпилепсии и более тяжелое ее течение. Однако эта гипотеза требует подтверждения.

Цель исследования: на основании комплексного анализа выявить особенности нейропсихологического статуса больных эпилепсией с краниоцеребральной диспропорцией на фоне модифицированной терапии.

Материал и методы

В ходе проведения исследования осуществляли сравнительный анализ данных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследований. Были проанализированы истории болезни 124 пациентов с эпилептическими приступами (криптогенная эпилепсия). Диагноз был поставлен на основании типичной клинической картины, анамнеза, динамики электроэнцефалографии (ЭЭГ) и/или видео-ЭЭГ-мониторинга в формате 10 ч. Возрастной диапазон больных на момент включения в исследование составил 18–45 лет. Половой состав обследованных пациентов был представлен 67 мужчинами и 57 женщинами, средний возраст участников исследования составил 35,9±6,8 года. Все пациенты прошли лечение в Эпилептологическом центре бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Областная клиническая больница» в период с 2011 по 2017 г.

На основании определения ликворо-краниального индекса [12] и характеристик стандартной и модифицированной терапии было выделено три группы. Дизайн исследования соответствовал международным принципам Хельсинкской декларации и всем этическим стандартам по защите людей в процессе выполнения научной работы. Группа I состояла из 36 пациентов (20 мужчин и 16 женщин, средний возраст в группе — 34,0±7,2 года) с уровнем ликворо-краниального индекса в пределах физиологической нормы (от 1,6 до 3,6; при среднем значении 2,1±0,2), которым в период госпитализации и на амбулаторно-поликлиническом этапе проводилась стандартная многокомпонентная терапия. Группу II составили 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин, средний возраст в группе — 37,7±8,2 года), у которых согласно комплексному анатомо-функциональному обследованию ликворо-краниальный индекс был меньше физиологической нормы (от 0,8 до 1,2; при среднем значении 1,0±0,1), а терапия основного заболевания также проводилась по стандартной схеме и была идентична терапии, проводимой в группе I. Группа III (основная) характеризовалась ликворо-краниальным индексом менее физиологической нормы (от 0,8 до 1,2; при среднем значении 0,9±0,1) и модифицированной терапией. В данной группе было 46 пациентов, из которых было 26 мужчин и 20 женщин, средний возраст в группе составил 36,1±5,1 года.

В соответствии с дополнительным критерием каждая из групп была поделена на три подгруппы: подгруппы 1 в каждой группе были представлены пациентами с длительностью заболевания до 1 года (численность в подгруппах I1 — 12, II1 — 14, III1 — 13), подгруппы 2 были представлены пациентами с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет (численность в подгруппах I2 — 12, II2 — 16, III2 — 17), подгруппы 3 были представлены пациентами с длительностью заболевания от 5 до 10 лет (численность в подгруппах I3 — 12, II3 — 12, III3 — 16).

Минимальная длительность клинического и инструментального наблюдения за пациентами с момента включения пациента в исследование составила 2 года. При этом были намечены следующие обязательные контрольные точки: момент госпитализации / обращение за медицинской помощью, 1 и 2 года от момента включения в исследование. Общая длительность исследования составила 5 лет.

В группах I и II проводилась идентичная терапия основного заболевания. В группе III проводилась модифицированная терапия (табл. 1). Эффективность терапии оценивали по наличию и длительности полного контроля над эпилептическими приступами, а также урежением частоты эпилептических приступов на 50% и более.

При постановке диагноза учитывался анамнез, клинические проявления, данные лабораторных и инструментальных методов исследования. Диагноз устанавливался на основании определения заболевания, сформулированного последней ревизией Международной противо-эпилептической лиги, и Международной классификации эпилепсии. Эпилептические приступы были классифицированы на основании Международной классификации эпилептических приступов и по форме заболевания. Всем пациентам проводился тщательный клинический осмотр, нейровизуализация, рутинная ЭЭГ и ВЭЭГ-мо-ниторирование ночного сна (10 ч), магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ) и рентгенография головы.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Проверка соответствия распределения количественных признаков нормальному проводили с использованием критерия Колмогорова — Смирнова. Для сравнения количественных признаков, подчиняющихся закону нормального распределения, в двух не связанных между собой выборках использовали t-критерий Стьюдента. В случае отличия распределения от нормального применяли критерий Манна — Уитни, а для двух связан- ных выборок — критерий Вилкоксона. Для сравнения качественных признаков использован χ2-тест.

Результаты и обсуждение

При первичном осмотре пациенты группы III предъявляли жалобы, аналогичные жалобам пациентов группы II (табл. 2). На наличие приступов жаловались 100% пациентов во всех группах. Головная боль беспокоила пациентов III группы на 2,5% реже, чем в группе II, но на 4,3% чаще, чем в группе I; утомляемость — на 1,1 и 1,8% соответственно. Снижение памяти пациенты группы III отмечали на 0,5% чаще, чем в группе II, и на 4,4% чаще, чем в группе I; нарушение сна — на 1,4 и 11,8% соответственно.

За два года наблюдений в группе III на фоне модифицированной терапии доля пациентов, предъявляющих жалобы на головную боль, снизилась на 25%, в то время как в группе II, пациенты которой получали лечение по стандартной схеме, — на 9,9%; на снижение памяти — на 11,4 и 4,9% соответственно, на утомляемость — на 17,9 и 5,5%, на нарушение сна — на 19,9 и 7,5% соответственно (рис. 1).

Таким образом, через 2 года ведения пациентов по предложенной нами схеме доля пациентов с жалобами на головную боль была на 18,8% ниже, чем в группе пациентов, получающих стандартную терапию, с жалобами на снижение памяти — на 6,3%, на утомляемость — на 14,1%, на нарушения сна — на 12,3% ниже. Кроме того, 2 пациента в группе III перестали предъявлять жалобы на эпилептические приступы в связи с их очень редким проявлением (1 раз за первый год наблюдения, на втором году эпилептические приступы отсутствовали).

Таблица 1

Сравнение принципов стандартной и модифицированной терапии криптогенной эпилепсии

Параметры терапии	Виды терапии
	Стандартная терапия	Модифицированная терапия
Частота визитов	1 раз в 6 мес.	1 раз в 3 мес.
Определение внутричерепного давления в динамике лечения	Нет	Есть
Прием диакарба с препаратами калия	Нет	Есть
Динамическая коррекция терапии в зависимости от внутричерепного давления	Нет	Есть
Противоэпилептическая терапия при возникновении единичного эпилептического приступа	Нет	Есть

Таблица 2

Жалобы пациентов с эпилепсией и признаками краниоцеребральной диспропорции в начале исследования

Жалобы	Группа I (n=36 )		Группа II ( n=42 )		Группа III (n=46)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Головная боль	24	66,7	30	71,4	32	69,6
Снижение памяти	33	91,7	40	95,2	44	95,7
Утомляемость	30	83,3	36	85,7	39	84,8
Приступы	36	100	42	100	46	100
Нарушение сна	21	58,3	27	64,3	30	65,2

Примечание: статистически значимых различий между группами не выявлено.

Рис. 1. Жалобы пациентов с эпилепсией в начале наблюдения и через 2 года на фоне применения стандартной и модифицированной терапии

Анализ результатов Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСА) показал, что выраженность когнитивных расстройств в начале наблюдения по сумме баллов у пациентов группы III статистически значимо не отличалась от пациентов группы II по соответствующим подгруппам. За 2 года ведения пациентов по модифицированной методике удалось сохранить когнитивные функции, а у некоторых пациентов даже несколько их улучшить. Так, у пациентов с длительностью заболевания менее года средний балл увеличился на 2% и превышал аналогичный показатель в группе I на 0,8%, в группе II — на 10,6%. У пациентов с длительностью заболевания 1–5 лет средний балл увеличился на 0,9% и превышал аналогичный показатель в группе I на 9,2%, в группе II — на 24,3%. У пациентов с длительностью заболевания более 5 лет средний балл увеличился на 2,7% и превышал аналогичный показатель в группе I на 12,3%, в группе II — на 35,2% (табл. 3).

Таблица 3

Результаты тестирования пациентов с эпилепсией по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (среднее количество баллов по каждому показателю) через 2 года наблюдения (М± σ )

Показатели	Максимальный балл	Подгруппа I1 (n=12)	Подгруппа I2 (n=12)	Подгруппа I3 (n=12)	Подгруппа II1 (n=14)	Подгруппа II2 (n=16)	Подгруппа II3 (n=12)	Подгруппа III1 (n=13)	Подгруппа III2 (n=17)	Подгруппа III3 (n=16)
Черчение ломаной линии	1	0,90±0,11	0,72±0,07	0,55±0,05	0,81±0,09	0,63±0,08	0,47±0,09	0,87±0,1	0,7±0,11	0,52±0,06
Оптико-пространственная деятельность (куб)	1	0,89±0,12	0,81±0,12	0,65±0,06	0,81±0,09	0,70±0,1	0,53±0,04	0,9±0,09	0,8±0,1	0,64±0,07
Оптико-пространственная деятельность (часы)	3	2,25±0,5	2,2±0,8	2,0±1,0	2,1±0,7	1,9±0,8	1,5±1,0	2,2±0,7	2,1±0,6	2,0±0,8
Называние	3	3	2,9±0,1	2,7±0,3	2,9±0,1	2,8±0,2	2,6±0,3	2,9±0,1	2,9±0,1	2,8±0,2
Внимание	2	1,9±0,1	1,7±0,2	1,4±0,4	1,8±0,1	1,5±0,4	1,1±0,4	2	1,9±0,1	1,7±0,2
Реакция	4	3,1±0,6	2,6±1,0	2,1±1,2	2,9±0,7	2,2±1,0	1,6±1,1	3,3±0,6	2,7±0,8	2,2±0,7
Повторение предложений	2	1,5±0,4	1,2±0,6	1,0±0,5	1,4±0,5	1,1±0,6	0,7±0,5	1,5±0,4	1,3±0,5	1,0±0,6
Скорость	1	0,75±0,3	0,70±0,25	0,51±0,3	0,71±0,3	0,59±0,4	0,38±0,31	0,76±0,2	0,69±0,3	0,49±0,3
Абстрактное мышление	2	1,7±0,3	1,54±0,32	1,21±0,51	1,61±0,21	1,46±0,41	1,17±0,48	1,65±0,3	1,51±0,4	1,2±0,4
Отсроченное воспроизведение	5	3,6±0,5	3,4±0,8	2,9±1,1	2,85±0,7	2,55±1,1	2,3±1,1	3,5±0,7	3,2±0,5	2,8±0,8
Ориентировка	6	5,54±0,45	5,15±0,65	4,87±0,55	5,29±0,55	4,8±0,35	4,7±0,71	5,6±0,4	5,2±0,7	5,0±0,5
Среднее количество баллов	30	24,9±2,9	20,6±2,1	17,1±1,6	22,7±2,2	18,1±1,9	14,2±1,6	25,1±1,9	22,5±2,3	19,2±2,6

Среди параметров теста наибольшие сложности у пациентов с эпилепсией вызывали такие разделы, как: тест «Часы», характеризующий оптико-пространственную деятельность, и «Повторение предложений». Так, у пациентов в группе I за 2 года наблюдения показатель в тесте «Часы» снизился в среднем на 4%, в группе II — на 11,7%, а в группе III — на 3,2%. Показатель в тесте «Повторение предложений» у пациентов в группе I снизился в среднем на 9,7%, в группе II — на 16,7%, в группе III — на 6,3%.

Также большие затруднения у пациентов с эпилепсией и признаками краниоцеребральной диспропорции вызывали задания, оценивающие внимание, реакцию и скорость. Так, показатель в тесте «Внимание» снизился за 2 года в группе I на 6%, в группе II — на 7,7%, в группе III — на 5,7%. Показатель в тесте «Реакция» за 2 года снизился в группе I на 4,7%, в группе II — на 8,3%, в группе III — на 4,5%. Показатель в тесте «Скорость» за 2 года снизился в группе I на 8,3%, в группе II — на 8,7%, в группе III — на 6,1%.

Результаты по перечисленным тестам варьировали в зависимости от продолжительности заболевания и у пациентов с низким ликворо-краниальным индексом были выше в группе пациентов, получающих модифицированную терапию, что свидетельствует о возможности коррекции и улучшения интеллектуально-мнестических функций, которые они отражают.

Наиболее стабильными на протяжении 2 лет наблюдения у пациентов с эпилепсией оставались результаты по таким тестам, как «Называние» и «Ориентировка».

При оценке по шкале MMSE большинство пациентов группы III, как и в группах I и II, набрали 28–30 баллов, средний суммарный балл составлял 25,9, что на 5,8% ниже, чем в группе I, и на 0,78% выше, чем в группе II. Случаев тяжелой деменции не отмечалось, случаи деменции умеренной степени были единичными. Таким образом, в начале нашего исследования статистически значимых отличий по доле пациентов с когнитивными нарушениями различной степени выраженности между группами не выявлялось. При тестировании через 2 года наблюдений отмечалось снижение суммарного балла в группе I на 6,2%, в группе II — на 8,9%, в группе III — на 1,5%. Таким образом, в группе III на фоне модифицированной тера- пии снижение когнитивных функций было наименьшим, а суммарный балл по шкале MMSE был на 1,2% ниже, чем в группе I, и на 9% выше, чем в группе II (табл. 4).

При более детальном анализе установлено, что на фоне модифицированной терапии доля пациентов с отсутствием когнитивных нарушений на 2,2% превышала аналогичный показатель в группе I и на 19,4% — в группе II; доля пациентов преддементными нарушениями была на 2,1% ниже. Доля пациентов с деменцией умеренной степени в группе III была на 4,8% больше, чем в группе I, но на 39,2% меньше, чем в группе II. Таким образом, нормализация внутричерепного давления позволяла предотвратить развитие более тяжелых когнитивных нарушений.

Результаты исследования слухоречевой памяти по А. Р. Лурии с отсроченным воспроизведением показали, что если в начале исследования большинство пациентов с эпилепсией могли вспомнить 3–4 слова из 10 названных, то через 2 года наблюдения в группах I и III статистически значимых различий установлено не было, а в группе II на 11,9% увеличивалась доля пациентов, которые могли воспроизвести лишь 2–3 слова.

Исследование слухоречевой памяти при воспроизведении числовых рядов в прямом и обратном порядке (из теста Векслера) показало, что в начале исследования в группе III повторить числовой ряд в прямом порядке смогли 76,1% пациентов, в обратном — 54,3%. Через 2 года наблюдения в группе I повторить числовой ряд в прямом порядке смогли 80,5%, в обратном — 58,3%, что на 3,4 и 8,8% ниже, чем в начале исследования. В группе II доля пациентов, которые успешно справились с заданием, снизилась на 9,4 и 17,5% соответственно и была на 14,3 и 22,5% ниже аналогичных показателей группы I. В группе III доля пациентов, которые смогли повторить числовой ряд в прямом и обратном порядке, составила 78,3 и 52,1%, то есть на 2,7 и 10,6% ниже аналогичных показателей группы I, но на 13,5 и 15,3% выше показателей группы II.

В целом, на начальном этапе исследования нарушения памяти различной степени регистрировались в группах II и III на 25,7 и 24,5% чаще, чем в группе I, что

Таблица 4

Доля пациентов с различным уровнем когнитивных нарушений у пациентов с эпилепсией с признаками краниоцеребральной диспропорции при оценке по MMSE через 2 года наблюдения

Уровень когнитивных функций	Группа I (n=36)			Группа II (n=42)	Группа III (n=46)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Нет нарушений	13	36,2	13	31	17	37*
Преддементные	12	33,3	14	33,3	15	32,6
Деменция легкой степени	8	22,2	9	21,4	10	21,7
Деменция умеренной степени	3	8,3	6	14,3	4	8,7*
Тяжелая деменция	0	0	0	0	0	0
Средний балл	25,8±4,1			23,4±3,9		25,5±3,7

Примечание: * — статистически значимые отличия от группы II ( р<0,05 ).

свидетельствует о влиянии низкого ликворо-краниального индекса на выраженность интеллектуально-мне-стических нарушений при эпилепсии. При повторном тестировании через 1 и 2 года наблюдений отмечалось увеличение доли пациентов с нарушением памяти, наиболее выраженной в подгруппе с низким ликворо-краниальным индексом и длительностью заболевания более 5 лет (на 11,1%), таблица 5.

В группе пациентов, получающих модифицированную терапию, статистически значимого ухудшения ин-теллектуально-мнестических способностей выявлено не было: доля пациентов с нарушениями памяти в подгруппе с продолжительностью заболевания 1–5 лет увеличилась на 1,7% более 5 лет — на 3,9%, а в подгруппе с длительностью заболевания менее года уменьшилась на 0,8%.

Для оценки внимания у пациентов с эпилепсией и признаками краниоцеребральной диспропорции на фоне стандартной и модифицированной терапии в нашем исследовании применялся тест Шульте. Пациенты группы III, как и пациенты группы II, в начале исследования в подавляющем большинстве (95,6%) выполняли тест в медленном темпе, но правильно. Отмечено, что эффективность работы в группе пациентов II была на 17,2% выше, чем в группе I, а в группе III — на 18,4% выше, чем в группе I, и на 0,98% выше, чем в группе II. Степень врабатываемости в группах II и III была выше на 20% по сравнению с группой I. Большинство пациентов обладали хорошей психической устойчивостью к выполнению задания, между группами не выявлено статистически значимых отличий. Это свидетельствует о том, что группы II и III на начальном этапе исследования были сопоставимы по основным показателям.

На протяжении двух лет наблюдения отмечалось замедление скорости работы с таблицами Шульте. Так, эффективность работы в группе I возросла на 9,2%, в группе II — на 7,8% и была на 15,7% выше, чем в группе I. В группе III эффективность работы сократилась на 9,7% и была ниже на 2,1% по сравнению с группой I и на 15,5% — по сравнению с группой II.

Степень врабатываемости увеличилась в группе I на 10%, в группе II — на 8,3% и была на 18,2% выше по сравнению с группой I. В группе III степень врабатываемости сократилась на 8,3%, была ниже аналогичного показателя группы II на 15,4% и не отличалась от значений в группе I. Показатель психической устойчивости в группе I увеличился на 10%, в группе II — на 9,1%, в группе III он не изменился и соответствовал значению в группе I.

Таким образом, применение модифицированной терапии у пациентов с признаками краниоцеребральной диспропорции и низким ликворо-краниальным индексом позволяет профилактировать развитие дефицита внимания на протяжении двух лет наблюдения.

Большинство обследованных пациентов на начальном этапе исследования обладали хорошей психической устойчивостью к выполнению задания, однако у пациентов с низким ликворо-краниальным индексом, получающих стандартную терапию, на протяжении двух лет наблюдения отмечалась большая тенденция к истощае-мости по сравнению с другими группами, при этом ис-тощаемость имела гипостенический вариант (рис. 2).

Необходимо отметить, что если в начале исследования у большинства пациентов (63,7%) внимание характеризовалось как устойчивое, а истощаемое внимание имели в три раза меньше пациентов, то через 2 года наблюдения в группе II увеличивалась доля пациентов с неустойчивым и истощаемым вниманием на 49,7 и 39,9% соответственно (рис. 3). В то же время в группе I доля пациентов с неустойчивым и истощаемым вниманием возрастала на 25,2 и 14,4%, а в группе III — на 14,5 и 9,2% соответственно.

Таким образом, в группе молодых лиц с эпилепсией и низким ликворо-краниальным индексом, получающих модифицированную терапию, доля пациентов с устойчивым вниманием была на 25% выше по сравнению с группой, получающей стандартную терапию, а с неустойчивым и истощаемым вниманием — на 18,7 и 21,6% ниже и статистически значимо не отличалась от показателей группы лиц с ликворо-краниальным индексом в пределах нормы.

Таблица 5

Доля пациентов с нарушениями памяти на фоне эпилепсии и клиническими проявлениями краниоцеребральной диспропорции на протяжении 2 лет наблюдения (%)

Подгруппы	Начало наблюдения	1 год	2 года
Подгруппа I 1 (n=12)	38,6	40,3	42,8
Подгруппа I 2 ( n=12)	41,7	43	45,8
Подгруппа I 3 ( n =12)	45,2	47,9	49,1
Подгруппа II 1 ( n =14)	48,3	50,8	53,1
Подгруппа II2( n =16)	52,4	54,7	56,9
Подгруппа II 3 ( n =12)	55,8	58,8	62
Подгруппа III 1 ( n =13)	48,2	48,2	47,8
Подгруппа III2( n =17)	51,9	52,2	52,8
Подгруппа III 3 ( n =16)	56,1	57,2	58,3

Примечание: статистически значимых различий на протяжении 2 лет наблюдения не выявлено.

Рис. 2. «Кривая истощаемости» по результатам теста Шульте, проведенного у пациентов с эпилепсией через 2 года после включения в исследование

Примечание: * — наличие статистически значимых отличий между группами, получающими стандартную и модифицированную терапию.

Рис. 3. Характеристика внимания пациентов с эпилепсией и признаками краниальной диспропорции на фоне стандартной и модифицированной терапии через 2 года наблюдения

В целом, если в начале исследования нарушения внимания регистрировались у трети пациентов группы I, а у пациентов групп II и III они выявлялись на 24,9 и 28,2% чаще, то через 2 года наблюдения в группе I данный показатель вырос на 18,4%; в группе II — на 43,8%, что на 51,8% выше, чем в группе I; а в группе III этот показатель увеличился на 11,3%, что на 20,5% выше, чем в группе I, но на 20,6% ниже, чем в группе II.

Заключение

Таким образом, при нейропсихологическом тестировании выявлены различия в когнитивных функциях у пациентов на фоне проведения стандартной и моди- фицированной терапии. Установлено, что у пациентов с низким ликворо-краниальным индексом, получающих стандартную терапию, на протяжении 2 лет наблюдения развивается более выраженный когнитивный дефицит по сравнению с пациентами с низким ликворо-краниальным индексом, получающими терапию по предложенной нами методике. Своевременная коррекция повышенного внутричерепного давления позволяет предотвратить значительное усугубление патопсихологического дефицита, нарушений кратковременной и долговременной памяти и когнитивной деятельности в целом, о чем свидетельствует отсутствие статистически значимых различий между группами I и III.