Неопределенности при проведении риск-анализа и современные подходы к их снижению

Салтыкова Елена Александровна – кандидат биологических наук, младший научный сотрудник отдела физикохимических исследований и экотоксикологии; научный сотрудник (e-mail: ; тел. 8 (903) 005-64-58; ORCID: .

Савостикова Ольга Николаевна – кандидат медицинских наук, начальник отдела физико-химических исследований и экотоксикологии (e-mail: ; тел. 8 (926) 814-59-35; ORCID: .

охранения в мире (2002) риск определен как «вероятность негативных последствий или фактор, повышающий такую вероятность». В Российской Федерации на законодательном уровне введено следующее определение риска: «Риск – вероятность причинения вреда жизни или здоровью граждан, имуществу физических или юридических лиц, государственному или муниципальному имуществу, окружающей среде, жизни или здоровью животных и растений с учетом тяжести этого вреда» (ФЗ «О техническом регулировании» от 27.12.2002 № 184-ФЗ2).

Традиционно используемая методика оценки риска здоровью в результате воздействия химических веществ состоит из четырех основных этапов1 [1, 2]: 1) идентификация опасности (скрининговое изучение всех возможных источников воздействия, идентификация ведущих поллютантов); 2) оценка экспозиции (установление количества вещества, поступившего в организм различными путями в результате контакта с факторами среды обитания); 3) выявление зависимости «доза – эффект» (зависимость между дозой и выраженностью повреждения, вызванного химическим веществом); 4) характеристика риска (оценка количественных величин риска, анализ и характеристика неопределенностей и обобщение информации). Подробно процедура оценки риска здоровью была неоднократно описана в литературе [1, 2, 4].

Цель исследования – анализ подходов к снижению неопределенностей, возникающих при проведении анализа риска, а также существующих концепций оценки риска здоровью.

Как отмечают многие авторы, на каждом этапе проведения риск-анализа возникают неопределенности, которые затрудняют анализ и способны исказить результаты исследований [1, 5, 6]. Наибольшее влияние на достоверность итоговых оценок риска оказывают неопределенности, связанные с оценкой экспозиции [1]. Основными источниками неопределенностей, которые могут иметь место на этом этапе, являются: исключение из анализа тех или иных путей воздействия поллютантов на организм человека; недостаточно полные результаты мониторинга; выбор математической модели, не в полной мере характеризующей экспозицию; ошибки исследователей (описательные ошибки, ошибки при выборе предполагаемого сценария экспозиции, ошибки на всех этапах количественного анализа, включая отбор проб и пробоподготовку). Снижению некоторых из этих неопределенностей способствует применение моделей распределения загрязняющих веществ и оценка состава различных социальных групп населения.

Математические методы, в частности, регрессионные модели, кластерный анализ и теория нечет- ких множеств, активно применяются в современных работах, направленных на оценку риска здоровью [5, 7–9]. Например, J.P. Fabisiak et al. [10] используют регрессионный анализ (land use regression – LUR) для описания распределения черного углерода и диоксида азота, основными источниками которых являются выхлопные газы дизельных двигателей, точечные промышленные источники, а также бытовое сжигание дровяного топлива в печах. В статье оценивается предполагаемое количество случаев госпитализации и смертность вследствие обострения ишемической болезни сердца. Авторы рассматривают линейную зависимость «доза – эффект» в диапазоне концентраций загрязняющих веществ, указанном в статье, хотя допускают значительные отклонения от линейности при экстремальных воздействиях. При этом авторы отмечают ряд ограничений применения LUR. Необходимо отметить, что эти ограничения можно экстраполировать на применение любых моделей оценки рисков здоровью. В частности, оценки воздействия отражают прогнозы долгосрочных средних концентраций воздействия, следовательно, они игнорируют краткосрочные колебания концентрации, которые также могут играть роль в инициировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Кроме того, модель LUR, описанная в исследовании J.P. Fabisiak et al. [10], представляет собой анализ шлейфа загрязняющих веществ от мобильных источников, однако при этом может недооцениваться вклад от стационарных точечных источников.

Также при построении любой математической модели для анализа рисков здоровью необходимо принимать во внимание ранее диагностированные заболевания у людей, участвующих в исследовании, а также стадию заболевания, имеющуюся на момент исследования, чтобы выяснить, как эти факторы могут влиять на эффект от загрязнения объектов окружающей среды.

Как отмечают многие исследователи, на этапе оценки экспозиции высокая степень неопределенности может быть обусловлена тем, что токсикологические параметры устанавливаются преимущественно в экспериментальных условиях [11–13]. В частности, установление референтного уровня воздействия, считающегося безопасным, рассчитывается по результатам различных опытов на животных (крысах, мышах, кроликах) [14–18], и потом делается перерасчет для человека с использованием ряда коэффициентов [19–22]. Однако сопоставление экспериментальных доклинических и клинических исследований, по данным Управления по контролю лекарств и пищевых добавок (FDA) США, показало, что около 90 % проанализированных химических соединений, признанных безопасными в ходе этих исследований, демонстрируют высокую токсичность в процессе клинических испытаний. При этом для 20 % соединений было выявлено токсическое действие на человека [11, 23, 24]. Существует несколько основных причин, по которым перенос экспериментальных результатов на реальные условия является неэффективным. Во-первых, эффект воздействия выбранного токсиканта на тестовую выборку животных отождествляют с ожидаемым негативным эффектом от воздействия этого токсиканта на реальную человеческую популяцию. Во-вторых, в лабораторных опытах на тестовую популяцию воздействует контролируемый фактор, а в естественных условиях на популяцию воздействуют несколько факторов одновременно, и не все из них удается контролировать. Кроме того, необходимо отметить, что токсикологические исследования позволяют получить зависимость «доза – эффект» прежде всего для детерминированных эффектов (лучевая болезнь, химические ожоги, отравления и др.). Для стохастических эффектов (онкологические заболевания, болезни системы кровообращения и др.) наиболее надежные данные могут дать эпидемиологические исследования3. Вместе с тем перенос результатов эпидемиологических исследований на оцениваемую экспонируемую популяцию может являться значительным источником неопределенностей на этапе оценки зависимости «доза – эффект».

Эпидемиологические исследования обычно направлены на поиск связи загрязнения с конкретным заболеванием, например, болезнями системы кровообращения [25], онкологическими заболеваниями [26], неинфекционными заболеваниями в целом [27]. Однако в исследованиях такого рода практически невозможно обнаружить связь загрязнения с заболеваниями, не заявленными в целях исследования. Например, J.P. Fabisiak et al. [10] в качестве конечной точки выбрали показатели, характеризующие количество госпитализаций и повышенную смертность по причине обострения ишемической болезни сердца. При этом связь с другими заболеваниями, например, с заболеваниями органов дыхания, авторы не анализировали.

Кроме того, источниками неопределенности на этапе оценки зависимости «доза – эффект» являются: определение критических органов / систем; незнание механизмов взаимодействия компонентов смесей химических веществ или особенностей кинетики и динамики при разных путях поступления вещества в организм и при одновременном его поступлении разными путями; различия в методологии оценки риска здоровью в отечественных и зарубежных исследованиях [1].

Существует много работ, направленных на снижение неопределенностей на этапе оценки зави- симости «доза – эффект». Целью этих работ является предсказание количества новых случаев заболевания вследствие данной экспозиции [5, 10, 28, 29]. В частности, одним из самых обширных исследований, направленных на систематизацию и оценку рисков здоровью (в том числе рисков здоровью вследствие загрязнения окружающей среды), является Глобальное исследование бремени болезней, травм и факторов риска (The Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study, GBD). Авторы исследования делают следующий вывод: в результате загрязнения воздуха у человека развиваются респираторные инфекционные заболевания и туберкулез, новообразования, материнские и неонатальные заболевания, сахарный диабет и заболевания почек, хронические респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания (они преобладают) [30]. Однако исследователи GBD сталкиваются с тем, что часто страны не могут предоставить достаточно необходимых данных для анализа [31]. Именно поэтому для сравнения бремени разных болезней создатели методики пытались учесть многие факторы (распространенность отдельных болезней и симптомов болезней, возраст на момент смерти и т.д.) с помощью математического моделирования. Однако наглядным примером неоптимальной работы такого моделирования является, например, оценка параметра «годы жизни с поправкой на инвалидность» (DALY) в России, где значения этого параметра одинаковы для всей страны [30] (Россия – самая крупная в мире страна, находящаяся в трех климатических поясах, с выраженными различиями как в уровне жизни населения, так и в доступности медицинской помощи).

Традиционно используемые методики оценки риска здоровью в результате воздействия химических веществ преимущественно основаны на оценке воздействия отдельных химических соединений (и их предельно допустимых концентраций), хотя в настоящее время некоторые правила Евросоюза включают требования, которые апеллируют и к химическим смесям [32]. Основной проблемой при токсикологической оценке смесей веществ является отсутствие данных о воздействии на человека большинства известных смесей [33–39]. Еще одна серьезная проблема касается возможных взаимодействий между химическими веществами (то есть синергических или антагонистических эффектов) и влияния этих эффектов на опасность химической смеси. Отдельные химические вещества могут взаимодействовать между собой, влияя на поглощение, метаболизм, экскрецию или токсикодинамику друг друга. Это может изменить величину, а иногда и характер токсического эффекта [40, 41]. Рядом авторов была разработана модель Adverse Outcome

Pathway (AOP – «путь неблагоприятного исхода») [42–45]. Она представляет собой аналитическую конструкцию, описывающую последовательную цепь связанных событий на разных уровнях биологической организации, приводящих к эффекту, неблагоприятному для здоровья. Эта модель обеспечивает основу для картирования данных о токсичности отдельных химических веществ, что позволяет определить, какие химические вещества могут привести к комбинированным эффектам, а если информация отсутствует, то продемонстрировать необходимость дальнейшего исследования. AOP, таким образом, помогает интегрировать данные различных типов тестирования ( in vitro , in silico и in vivo ) на разных уровнях биологической организации и, таким образом, способствует устранению пробелов в данных о токсичности [43].

Известная фраза «генетика заряжает ружье, но окружающая среда нажимает на курок» иллюстрирует сложную взаимосвязь между человеческими болезнями и окружающей средой. Эта знаменитая аналогия, проведенная доктором Judith Stern, заслуженным профессором питания и внутренних болезней Калифорнийского университета в Дэвисе, иллюстрирует идею, что болезни проявляются не только в результате различных изначально заложенных в индивидууме характеристик, но также вследствие взаимодействия с окружающей средой [46]. Попытка интегрировать параметры окружающей среды при расчете индивидуального риска развития заболеваний была осуществлена в разработке концепции экспосома. Согласно определению C.P. Wild [47], экспосом отражает воздействие окружающей среды на индивидуума на протяжении всей жизни (включая факторы образа жизни), начиная с пренатального периода. Концепция экспосома аналогична концепции генома и была разработана с целью количественной оценки воздействия окружающей среды. Экспосомная модель включает в себя три различные категории экологических экспозиций: внутренние, специфические внешние и общие внешние [48, 49]. Внутренняя среда рассматривается как внутренняя химическая среда организма, то есть в экспозиции участвуют биологически активные вещества в пределах тела, образующиеся в результате обычной жизнедеятельности, физической активности, деятельности кишечной микрофлоры, воспаления и окислительного стресса. Специфическое внешнее воздействие обеспечивается, в частности, инфекционными агентами, курением и повышенным потреблением алкоголя. Наконец, общие внешние воздействия в экспосоме включают социально-экономический статус, психологические воздействия и климат [50]. Однако, несмотря на многообещающие формулировки, на данный момент не опубликовано никаких конкретных методов оценки рисков здоровью, сформулированных с помощью экспосомаль-ной модели. Тем не менее многие исследователи разделяют идею, что зачастую негативное воздейст- вие оказывает весь комплекс разнородных факторов, а не каждый фактор по отдельности [5]. При этом в зоне экспозиции нередко оказывается большое количество населения, демонстрирующее разнообразные реакции на воздействие негативных факторов [51–55].

Подводя итог всему вышеизложенному, можно сделать вывод, что все имеющиеся исследования направлены не на создание новой схемы оценки риска, а на снижение уровня неопределенностей, при этом значительная часть существующих при определении рисков здоровью неопределенностей не освещается в проведенных на данный момент исследованиях в частности и даже направлениях исследований в целом. Следует отметить, что существующие методики оценки риска заболеваний в результате воздействия химических веществ преимущественно основаны на оценке воздействия отдельных химических соединений. При этом данные о воздействии всей смеси доступны только для ограниченного числа смесей, информация о связи «доза – эффект» и способе действия отдельных компонентов часто отсутствует для многих химических классов. Традиционно используемые методы оценки риска здоровью практически не учитывают дополнительное влияние природно-климатических условий (например, холода). Также эти методы не могут оценить индуцированные загрязняющими веществами неспецифические реакции организма (в частности, окислительный стресс). Все вышеперечисленные методы не позволяют установить четкой связи между загрязнением и заболеваемостью / смертностью. Предложенные подходы в задачах оценки эффективности митигации вреда здоровью населения позволяют проводить оценку достаточности и адекватности планируемых или внедренных охранных мероприятий. При этом данные подходы не предусматривают разработку методик адаптации населения к жизни в условиях загрязненной среды.

По мнению авторов данной статьи, а также ряда других авторов [11], на данный момент для адекватной оценки рисков здоровью в России необходимо обновление методологии оценки риска и углубленного анализа зарубежного опыта, включающее систему установления DNEL (Derived No-Effect Level) и DMEL (Derived Minimal Effect Levels) в международной системе REACH (Registration Evaluation Authorization and Restriction of Chemicals) [56], пересмотр ПДК, указание критических органов / систем. Также следует отметить, что для России, как и для любой крупной страны, необходимо учитывать существенные различия воздействия природных факторов на население, проживающее в разных климатических условиях. Разная среднегодовая температура, роза ветров, количество осадков и прочие метеоусловия оказывают существенное влияние на заболеваемость и смертность [57–60].

Выводы. Большинство разработанных к настоящему времени эпидемиологических критериев оценки риска отражают ожидаемый прирост частоты нарушений состояния здоровья на единицу воздействующей концентрации. Несмотря на то что данные критерии, как правило, основаны на результатах нескольких независимых эпидемиологических исследований, их неправомерно использовать для предсказания изменений уровней смертности или заболеваемости населения, проживающего на конкретной территории. Как и все другие оценки риска, они являются относительными величинами, характеризующими сравнительную приоритетность тех или иных загрязняющих веществ, источников их поступления в окружающую среду и т.д. Резюмируя все вышеизложенное, можно сделать вывод, что существующие концепции оценки риска применимы в основном в целях сравнения гипотетической пользы и гипотетического ущерба на популяционном уровне. В связи с этим актуальной является задача разработки концепции оценки риска такой, чтобы она могла быть использована при планировании профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости и смертности и увеличение продолжительности жизни населения. При этом данная концепция должна включать в себя комплексную оценку воздействующих на организм смесей химических веществ с учетом влияния природно-климатических условий и неспецифических реакций организма.

Финансирование. Работа выполнялась в рамках государственного задания по теме «Мониторинг», регистрационный номер ЕГИСУ НИОКР – 123040500002-3.