Нитрофураны в урологической практике: все ли они одинаковые и почему мы возвращаемся к ним сегодня?

Следует обратить внимание также на то, что нитрофурантоин, рекомендованный для терапии инфекций нижних отделов мочевых путей, доступен в России только в микрокристаллическом виде, тогда как все клинические исследования проводились с его макрокристалли-ческой формой. Однако W. Brumfitt и соавт. провели анализ применения макро- и микрокристаллического нитрофурантоина при длительной профилактике рецидивов ИМП с 1972 по 1992 гг. [17]. Применяли 3 схемы профилактики – в группе А (N 43) пациентки принимали микрокристаллический нитрофурантоин в дозе 50 мг х 2 раза в день, в группе В (N 110)-100 мг макро-кристаллического нитрофурантоина (1 раз в день перед сном) и в группе С (N 66) макрокристаллический нитрофурантоин в дозе 50 мг перед сном. У большинства пациенток улучшение достигнуто через 6 месяцев лечения, у 84% пациенток рецидивов не было. Не отмечено различий в эффективности лечения между тремя группами. Число симптоматических эпизодов уменьшилось в 5,4 раза. В группе А 25,6% пациентов преждевременно прекратили лечение из-за побочных эффектов любого типа, тогда как в группе макрокристаллического нитрофурантоина – только 13% (p < 0,01). У пациентов пожилого возраста отмечено не больше НПР, чем у молодых. Ни одного жизнеугрожающего побочного эффекта не отмечено. Анализ фекальной флоры не показал повышенного роста нитрофу-рантоин-резистентных бактерий и элиминации чувствительных коли-форм. Также и S. Kalowski с соавт. при проведении сравнительного исследования микро- и макрокристал-лического нитрофурантоина не выявили различий в эффективности лечения хронических ИМП [18].

Последние работы 2018 г. показали, что в отличие от ципрофлоксацина лечение нитрофурантоином не оказывало влияния на распространенность ни ципрофлоксацин- резистентных штаммов, ни штаммов, продуцирующих БЛРС [29] . В систематическом обзоре 2017 г. проведен анализ 26 контролируемых исследований, включающих 3052 пациентов и 16 популяционных когортных исследований на выявление токсичности [30]. В целом, качество исследований признано плохим с высоким риском предвзятости. При сравнении с группами пациентов, не получавших профилактики, нитрофурантоин был эффективным в предотвращении ИМП (отношение риска 0,38 в пользу нитрофурантоина, 95% доверительный интервал, 0,30-0,48). Профилактическая эффективность нитрофурантоина выше, чем мете-намина гиппурата и сравнима с другими антибиотиками. При сравнении с пациентами, получавшими другие антимикробные препараты, у тех, кто получал нитрофурантоин был увеличенный риск 2,24 (95%CI 1,77-2,83) для несерьезных побочных реакций. Только у одного пациента из всех контролируемых исследований отмечен сильный побочный эффект (интерстициальная пневмония). В когортных исследованиях частота серьезных побочных реакций равна 0,02-1,5 на 1000 пациентов. Риск сильной токсичности увеличивается с длительностью применения нитрофурантоина.

В Кохрейновском систематическом обзоре 19 исследований по профилактике рецидивов цистита было показано, что ежедневный прием или прием 3 раза в неделю антимикробных препаратов в низкой дозе значительно уменьшает риск рецидива инфекций до 85%, с 0,8-3,6 до 0-0,9 случаев в год. Эффективность разных антимикробных препаратов одинакова.

При профилактике рецидивов цистита у женщин период ремиссии был длиннее у пациентов, принимавших нитрофурантоин, по сравнению с цефалексином – 108 и 92 дня соответственно [31].

Широко и эффективно используется нитрофурантоин в дет- ской практике при лечении рецидивирующей инфекции мочевых путей [32-35]. Эффективность нитрофурантоина при профилактике рецидивов ИМП подтвердили в своих исследования T.A. Stamey и W.E. Stamm [36,37]. В метаанализе G. Williams показан эффект длительного (10-52 недели) применения антибактериальных препаратов, который превосходит плацебо, таким образом обоснованы рекомендации по использованию данного метода терапии [38].

НИФУРАТЕЛ

Нифурател – химиотерапевтический препарат (5 [(метилтио)-метил]-3[(5-нитрофурфурилиден) амино]-2-оксазолидинон. Обладает активностью в отношении E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp, Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus faecalis, Proteus mirabilis, Citrobacter spp., Shigella spp., Bacillus subtilis, Salmonella spp. и др. с минимально ингибирующей концентрацией (МИК), составляющей 2,550 мкг/мл; выраженной трихомона-цидной активностью, также активен in vitro в отношении грибов с МИК в отношении Candida albicans 500 мкг/мл [39]. In vitro нифурател ингибировал T.vaginalis в концентрации 0,25 мкг/мл. Обладает активностью в отношении представителей семейства Mollicutes, и, в частности, против Ureaplasma urealyticum, значения МИК составили 31,2-125 мкг/мл для M. pneumoniae; 15,6-125 для M. hominis и 62,2-125 для U. Ure-alyticum (рис. 1) [40].

Активность в отношении три-хомонад практически не отличается от таковой у метронидазола, нифу-рател ингибирует почти 100% штаммов в концентрациях от 0,1 до 10 мкг/мл. Также ингибирует Bac-teroides fragilis и Clostridium perfrin-gens, хотя и в меньшей степени, чем метронидазол [41].

Нифурател не обладает активностью в отношении Lactobacillus spp. Это положительный факт

Нифурател (Макмирор)

производное нитрофурана с антибактериальными (E.coli, Klebsiella spp., Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Proteus mirabilis и др.), противогрибковыми (Candida albicans) и противопротозойными свойствами

• •    Наличие в химической формуле нифуратела тиоэфирной группы обеспечивает:

• -    Широкий спектр системного действия (бактерии, простейшие, грибы)

• -    Выраженную бактерицидную и антипротозойную активность

• -    Низкую вероятность формирования резистентности

Рис. 1. Химическая формула и механизм действия Нифуратела.

для препарата, который применяется для лечения вагинальной и мочевой инфекции, не вызывая дисбиоза кишечника и влагалища, а также изменения рН влагалища. [42].

Нифурател в России выпускается в виде таблеток, 200 мг, и в виде вагинальных лекарственных форм, в комбинации с нистатитом (капсулы и крем). Плохо растворим в воде и ацетоне. Легко растворим в диметилформамиде. Антимикробная активность более широка, чем у нитрофурантоина. Фармакокинетические показатели нифуратела представлены в таблице 2.

Таблица 2. Фармакокинетика нифуратела

Пероральная абсорбция	Неизвестно
C max 200 мг перорально	0,005-0,02 мг/л через 2 часа
Период полувыведения из плазмы	2,75 час
Обьем распределения	15 л
Связь с белками плазмы	30%

Антибактериальная активность в моче обусловлена активными метаболитами. При использовании вагинальных суппозиториев нет системной абсорбции или она небольшая.

При инфекциях нижних мочевых путей дозы взрослым перорально 200-400 мг 3 раза в день. В литературе имеются данные о применении нифуратела при остром неосложненном цистите 400 мг 3 раза в день в первые 1-2 суток с дальнейшим переходом на поддерживающую терапевтическую дозу 200 мг 3 раза в день в последующие 3-4 дня [43,44].

R.N. Gruneberg в своем исследовании сравнивал бактериологические параметры нифуратела с нитрофурантоином в отношении 409 уропатогенов ( E.coli, P.mirabilis, Klebsiella spp, E. faecalis, P. aeruginosa, Staphylococci ) [45]. Минимально ингибирующие концентрации у нифуратела были ниже, чем у нитрофурантоина. Бактерицидные концентрации составили 3,23 для нитрофурантоина против 3,16 для нифуратела. Выраженный бактерицидный эффект для обоих препаратов наблюдали при рН =7, различий в степени выраженности их бактерицидного действия выявлено не было.

Y.M.T. Hamilton-Miller с соавт. исследовали активность пяти препаратов нитрофуранового ряда (нитрофурантоин, нифурател, нит-рофуразон, фуразолидон, SQ 18,506) в отношении 201 микробного штамма [46]. E.coli, Enterococcus faecalis, micrococci, Staphylococcus epidermidis были чувствительны ко всем 5 соединениям. Наиболее активными были фуразолидон и SQ 18,506. Штаммы Proteus spp, Providentia stu-artii, P.aeruginosa обладали рези- стентностью. Нифурател ингибировал несколько штаммов Candida albicans. В целом, антимикробные свойства нифуратела превосходили таковые у нитрофурантоина.

F. Dubini, P. Furneri исследовали активность нифуратела против возбудителей инфекций, передаваемых половым путем: Сhlamydia trachomatis, Micoplasma hominis, Micoplasma pneumoniae, Candida, Haemophilus vaginalis, Trichomonas vaginalis [47]. Нифурател обладал выраженным ингибирующим действием в отношении Chlamydia trachomatis. Отмечено ингибирование типичных внутриклеточных включений в концентрациях от 15,6 до 62,5 мкг/мл, что в 30 и 8 раз, соответственно, ниже цитотоксической дозы для данных клеток (цитопатогенный эффект при дозе 500 мкг/мл).

W. Mendling, F. Mailland в 2002 году отметили сильную антитрихо-монадную активность нифуратела, равную метронидазолу, но в отличие от него, обладающему широким антибактериальным спектром активности, включающим грам-отри-цательные и грам-положительные микроорганизмы, а также активность против Chlamydia trachomatis и Mycoplasma spp., Candida spp. и ми-цеты [48]. Нифурател имеет очень низкий токсикологический профиль, практически не токсичен в остром тесте у мышей и крыс и хорошо переносится при повторном пероральном и вагинальном приемах. Ни-фурател не обладает тератогенным эффектом. Сравнение ранних и недавних клинических исследований подтвердило, что в противоположность метронидазолу, нет сообщений о развитии резистентности к нифурателу. Препарат может применяться у беременных, так как у него не отмечено тератогенных эффектов. Более того, у пациенток с вульвагинальной инфекцией нифу-рател показывает благоприятное соотношение риск/польза [49].

При взаимодействии нифура-тела с алкоголем возможны ди-сульфирам-подобные реакции. Из

3 201 8

нежелательных побочных реакций, в основном, отмечают нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Основными противопоказаниями пероральному назначению и приему нифуратела являются: дефицит сахарозы/изомальто-зы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, гиперчувствительность.

В ходе проведенных экспериментальных исследований для лечения вагинальных инфекций, вызванных Trichomonas vaginalis, отработаны дозы для комбинированной пероральной и интравагинальной терапии (600 мг/день перорально в течение 7 дней и 250-500 мг/день интравагинально на протяжении 10 дней). Эффективность комбинированной пероральной и интрава-гинальной терапии всегда выше, чем при применении только перорально (600-800 мг/день) или только интравагинально (250-500 мг/день). Для достижения лучшего результата рекомендован параллельный пероральный прием препарата нифура-тел сексуальным партнером. При вульвовагините, вызванном Trichomonas vaginalis, Candida albicans или смешанной бактериальной флорой, введение нифуратела перорально и интравагинально, дополняющиеся местным применением препарата в виде мази, обеспечивало очень хорошие результаты.

Для лечения негонококкового уретрита у мужчин нифурател эффективен при пероральном приеме по 800-1200 мг/день в течение 7-10 дней.

Эффективность нифуратела, перорально по 1200 мг/день на протяжении 1-3 недель для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных преимущественно Escherichia coli, была оценена у более чем 600 пациентов; более высокие показатели эффективности лечения наблюдались при острых ИМП (62-93%), тогда как у пациентов с хроническими ИМП эффективность отмечена лишь в 50% случаев.

При оценке безопасности ни-фуратела были проанализированы результаты 62 исследований, в которых приняли участие 6319 пациентов. Из них 8 исследований были контролируемыми и оценивали эффективность нифуратела с контрольными препаратами (931 пациент); 49 – открытые, неконтролируемые исследования у пациентов с ИМП (перорально, интравагиналь-но или комбинировано) всего обследовано 5185 пациентов; 5 исследований проведены у больных с протозойными кишечными инфекциями при пероральном приеме ни-фуратела (203 пациента). Всего у 2,2% пациентов зафиксированы нежелательные побочные реакции. Из них в 11,6% случаев отмечали изжогу, 35,8% – тошноту, расстройства пищеварения отмече-ны у 10,8%, боли в животе –у 1,7%, метеоризм – у 5,8%, зуд, сыпь и крапивница, экзантема, покраснение лица – у 1,7%-5,8%, жжение и раздражение во влагалище – у 14,2%. Число пациентов, прервавших лечение из-за НПР равно 0,11% [50,51].

Нифурател можно безопасно назначать беременным женщинам, как при инфекции мочевых путей, так и при трихомонадной и канди-дозной инфекциях. При лечении более чем 150 беременных женщин серьезных нежелательных побочных действий не отмечено [52].

Клиническая эффективность применения нифуратела 600 мг/сут в течение 7 дней перорально и 250500 мг/сут. в течение 10 дней интра-вагинально) при вагинальных инфекциях, вызванных Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Candida spp, E.coli и смешанной бактериальной флорой более чем у 800 пролеченных пациенток достигала 82-85%, микробиологическая эффективность – 88-96%. Вагинальное применение нифуратела рекомендуют в дозах 250-500 мг/сут, чаще всего, в течение 8-10 дней; его, в основном, применяют при трихомонадном или кандидозном вагинитах у беременных [53].

Эффективность перорального приема нифуратела в дозе 1200 (400 мг каждые 8 часов) мг/сут в течение 7 дней при лечении инфекций мочевых путей, вызванных E.coli, у более чем 600 пациентов была показана в 62-93% случаев. По эффективности он схож с действием нитрофурантоина (100 мг каждые 8 часов в течение 7 дней).

Таким образом, антибактериальная активность препарата примерно равна или превышает активность нитрофурантоина, что делает его пригодным для эффективного лечения инфекций мочевых путей. Профиль безопасности препарата благоприятный, нежелательные побочные реакции возникали редко, в основном со стороны желудочно-кишечного трака, он хорошо переносился, аллергические реакции были крайне редки.

ФУРАЗИДИН

Фуразидин представляет собой аналог нитрофурантоина, который имеет более сильный эффект, чем его исходное соединение, на грамположительные и грамотри-цательные бактерии, а также по сравнению с сульфонамидом и некоторыми антибиотикорезистентными патогенными штаммами. Активность фуразидина увеличивается в кислой моче. Чем выше значение рН, тем больше уменьшается его эффективность. Фурази-дин используется как при острых, так и при хронических инфекциях мочевыводящих путей [54-56].

После приема внутрь фурази-дин быстро всасывается из пищеварительного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме в течение получаса (максимальной терапевтической концентрации после 1,5-2 часов) и сохраняется в течение 4-5 часов.

Примерно 13-40% от дозы фу-разидина выводится в неизмененном виде в течение первых суток после введения. Средние концентрации фуразидина в моче (от 0,45 до 6,25 мг/мл) находятся в пределах значений минимальных подавляющих концентраций (МПК) для 80% патогенных штаммов кишечной палочки.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фуразидин является антагонистом налидиксовой кислоты, ингибируя ее бактериостатическую активность. Урикозурические препараты, такие как пробеницид (в больших дозах) и сульфинпиразон уменьшают канальцевую секрецию производных нитрофурана и могут вызвать накопление фуразидина в организме, увеличивая его токсичность и снижая концентрацию в моче ниже минимальной бактериостатической, что приводит к снижению терапевтической эффективности данного препарата. Одновременное введение ощелачивающих средств, содержащих три-силат магния, ухудшает всасывание фуразидина.

Нежелательные побочные действия фуразидина такие же как и для всей группы нитрофуранов. Со стороны нервной системы на фоне лечения нитрофуранами отмечены головокружение, головные боли, сонливость, нарушения зрения, периферическая нейропатия [57].

Особые предостережения

У пациентов с почечной недостаточностью, анемией, дефицитом витамина В и фолиевой кислоты, а также с заболеваниями легких необходимо соблюдать особую осторожность. У пациентов с сахарным диабетом может развиться полинейропатия. Клинические исследования показали отрицательное влияние на функцию яичек. Они могут снижать подвижность сперматозоидов, уменьшать секрецию спермы и вызывать патологические изменения в морфологии сперматозоидов.

Особые категории пациентов

Резюме:                                          Summary:Nitrofurans in the urological practice: are they all the

Увеличивающийся уровень антимикробной резистентно- same and why are we getting back to them today?

сти у микроорганизмов является одной из важных проблем здравоохранения. Основной движущей силой является повсе-    Perepanova T.S.

местное потребление антибиотиков. ВОЗ сигнализирует о

The article comprises a literature review on nitrofurans,

росте антимикробной резистентности вместе с неуклонным снижением открытия новых антимикробных препаратов. Чтобы контролировать антимикробную резистентность необходимо более рационально использовать существующие препараты. Поэтому, необходима переоценка эффективности и побочных эффектов старых уже много лет известных нам антимикробных препаратов, таких как нитрофураны.

Нитрофураны очень эффективны при острых инфекциях, в основном в мочевых путях с низкой концентрацией препарата в тканях, они не вызывают бактериальную резистентность так быстро, как другие антибиотики.

Несмотря на имеющиеся сходства в строении молекул препаратов нитрофуранового ряда, каждая молекула имеет свои особенности, которые выражаются и в проявлении клинического эффекта и переносимости. Главное, что вызывает «новый» интерес в урологии к этой группе препаратов на сегодня – это редкое формирование резистентности и довольно широкий спектр антимикробной активности для применения в урологической практике.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

which are chemotherapeutic drugs with antimicrobial action.

Due to the growth of resistance to broad-spectrum antibiotics – cephalosporins and fluoroquinolones, the use of which is sharply limited during the lower urinary tract infections, nitrofurans, along with fosfomycin trometamol, remain the first-choice drugs for treating acute and recurrent lower urinary tract infections (LUTI).

This paper presents the microbiological, pharmacokinetic and clinical data of various representatives of the nitrofuran group: nitrofurantoin, nifuratel and furazidin. A Cochrane modern systematic review on the use of nitrofurans in the prevention of recurrent LUTI is shown. The data on undesirable side effects of administration of nitrofurans, on the safety of their use and interaction with other drugs, as well as on the use of this group of drugs in special categories of patients are provided.

Author declare lack of the possible conflicts of interests.