Нормализующее влияние фелодипина на показатели суточного профиля артериального давления

В настоящее время высокоинформативным методом обследования больных с артериальной гипертонией (АГ), имеющим важное диагностическое и прогностическое значение, является суточное мониторирование АД с помощью неинвазивных портативных аппаратов, пригодных для амбулаторных и стационарных условий. Данный метод позволяет получить большое количество различных показателей АД в разные периоды суток (бодрствования и сна), а также целый ряд расчетных параметров, таких, как перегрузка давлением, вариабельность АД, циркадность суточного ритма АД, имеющих большое прогностическое значение.

С помощью суточного мониторирования АД удается оценить циркадность суточного ритма АД или суточный профиль АД. У здоровых лиц имеет место повышение АД в дневное время (период бодрствования и физической активности) и его снижение в ночные часы (период сна), являющееся физиологическим. Показатель, характеризующий суточный профиль АД, определяется по суточному индексу (СИ) — степени ночного снижения САД (или ДАД) и рассчитывается по формулам [1]: (среднее САДдн. — среднее САДноч.) х 100%/среднее САДдн.; (среднее ДАДдн. — среднее ДАДноч.) х 100%/сред-нее ДАДдн.

В этой связи выделяют больных с нормальным суточным ритмом, у которых отмечается снижение АД в ночное время – «dipper» (СИ=10-20%) и отсутствием или недостаточным ночным снижением АД — «non-dipper» (СИ<10%) [7]. Однако в последующем были определены более детальные нарушения суточного ритма АД у больных с АГ и выделены больные с «ночной» гипертонией, у которых вместо ночного снижения ночное АД превышает дневные значения — «night-peaker» (СИ<0%) и больные с чрезмерным ночным снижением АД – «over-dipper» (СИ>20%) [1, 3].

Этим показателям в последнее время придается все большее значение. Имеются данные, что у боль- ных с отсутствием или недостаточным ночным снижением АД почти в 10 раз чаще встречаются поражения органов-мишеней АГ, связанные с перегрузкой давлением, в частности гипертрофия миокарда левого желудочка, микропротеинурия, мозговые инсульты [4, 5], а при чрезмерном ночном снижении АД чаще имеют место ишемические расстройства: ухудшение коронарной болезни сердца, ишемические инфаркты мозга. Еще более неблагоприятным является повышение артериального давления ночью. Нарушение суточного профиля АД с ночной гипертензией у больных после перенесенного инфаркта миокарда способствует более частым госпитализациям, развитию повторных ИМ и летальным исходам в течение года.

При недостаточном снижении АД ночью значительно повышается риск развития инсульта (24% и 3% у non-dipper и dipper соответственно), инфаркта миокарда, а также смертности от инфаркта миокарда [2].

В Охасамском исследовании впервые установлено, что сочетание степени ночного снижения АД и уровня среднесуточного АД – выраженный и независимый предиктор смертности [2, 8].

В связи с этим особую актуальность приобретает разработка оптимальных методов гипотензивной терапии, позволяющих нормализовать нарушения суточного профиля АД [2]. Однако до настоящего времени при проведении гипотензивной терапии основное внимание уделяется степени снижения артериального давления под влиянием используемых препаратов. Сведения о влиянии гипотензивных средств на изменение степени ночного снижения АД остаются крайне немногочисленными и являются довольно противоречивыми по своему характеру [15]. Особенности динамики различных типов нарушений суточных профилей АД под влиянием терапии до настоящего времени не изучались [12, 13 ,14]. Особое значение в этом плане имеет определение влияния антагонистов кальция на состояние циркадных ритмов АД, поскольку в последнее время они широко используются в качестве препаратов первой линии для лечения пациентов с артериальной гипертензией [10, 11].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включено 29 пациентов с гипертонической болезнью II стадии, клиническая характеристика которых представлена в табл. 1.

Фелодипин (фелодип, IVAX, Чехия) назначался в дозе 2,5-15 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии или в комбинации с гипотиазидом (средняя эффективная доза препарата составила 6,9±3,1 мг/сут). Доза препарата подбиралась индивидуально методом титрования в течение первых 3 месяцев лечения до достижения нормализации АД по данным суточного мониторирования. До назначения препаратов, через 1, 2, 3 и 6 месяцев терапии всем пациентам 29

Таблица 1 проводилось суточное мониторирование артериаль-

Исходная характеристика пациентов							ного давления (СМАД). Мониторирование АД осуществлялось системами полностью автоматического измерения артериального давления SpaceLabs
Показатели		n=29
Мужчины		16 (55%)					90207 (SpaceLabs, Inc., USA), ABPM–04 (Meditech,
Женщины		13 (45%)					Hungary), CardioTens 0364 (Meditech Kft, Hungary),
Возраст, лет		51,3±8,3					в основе работы которых лежит осциллометрический метод измерения АД. Измерения проводились в течение 24 часов с интервалами 15 минут во время бодрствования и 30 минут – в ночной период. Период ночного сна определялся индивидуально по дневникам мониторирования. Во время исследова-
Длительность АГ, лет		8,8±6,1
Оф. САД, мм рт. ст.		160,4±11,7
Оф. ДАД, мм рт. ст.		99,9±8,1
Оф. ЧСС, уд./мин		71,3±10,6
Креатинин, мкмоль/л		80,2±13,9					ния	пациенты соблюдали привычный для себя образ
Глюкоза, моль/л		7,0±2,8					жизни. Им рекомендовалось во время измерений
ОХС, моль/л		6,4±1,3					спокойно держать руку вытянутой вдоль туловища,
Таблица 2 Динамика артериального давления и пульса на фоне лечения фелодипином по данным офисных измерений								а чрезмерные физические нагрузки, отрицательно влияющие на результаты мониторирования, исключали. В дневнике пациенты отражали уровень физической и умственной активности, субъективные ощущения, время приема пищи, медикаментов, курение, время
Показатель	Исход	6 месяцев		Разница		р		отхода ко сну и пробуждение, качество сна.
Оф. САД, мм рт. ст.	160,4±11,7	134,9±12,6*		25,5		0,0000000		Учитывались данные, включающие в себя не менее 80% эффективных измерений.
Оф. ДАД, мм рт. ст.	99,9±8,1	87,7±9,5*		12,2		0,000005		Ориентировочные нормальные значения АД днем составляют <135/85 мм рт. ст., ночью –
Оф. ЧСС, уд./мин	71,3±10,6	80,2±12,0*		-8,9		0,006		120/70 мм рт. ст. со степенью снижения АД в ночные часы 10-20%. Результаты представ-
Примечание: * – статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05). Таблица 3 Динамика среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей АД на фоне лечения фелодипином								лены как М (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение). Статистическая значимость различий между средними значениями определялась с помощью непарного t-критерия для нормального распределения данных. РЕЗУЛЬТАТЫ
Показатель	Исход	6 месяцев	Разница		р			Через 6 месяцев терапии фелодипином отмечалось статистически значимое снижение офисных цифр АД на 25,5/12,2 мм рт. ст. Наблюдалось также значимое учащение офисного пульса на 8,9 уд./мин (табл. 2). По результатам суточного мониторирования также выявлено статистически значимое снижение АД во все периоды суток (табл. 3). Целевых значений по данным СМАД удалось достичь у 89,7% пациентов. Также отмечено статистически значимое снижение показателей нагрузки давлением (ВИ) для систолического и диастолического АД: ВИ для 24-САД исходно 72,3±18,2%, через 6 месяцев 32,3±17,7%, р<0,005, ВИ для 24-ДАД исходно 51,6±27,7%, через 6 месяцев 23,0±17,3%, р<0,005. При анализе показателей вариабельности АД получено статистически значимое снижение показателей для систолического АД (SD 24-САД исходно – 15,7±3,5 мм рт. ст., через 6 месяцев – 13,7± 2,5 мм рт. ст., р=0,02) и незначимое снижение
24-САД, мм рт. ст.	144,6±8,0	128,5±6,4*	16,1		0,0000000
24-ДАД, мм рт. ст.	87,9±7,9	78,7±6,6*	9,2		0,00003
24-ЧСС, уд./мин	70,9±8,1	75,6±5,5*	-4,7		0,03
дСАД, мм рт. ст.	148.9±8,8	133,1±7,0*	15,8		0,0000000
дДАД, мм рт. ст.	91,7±8,3	82,6±6,5*	9,1		0,00006
дЧСС, уд./мин	75,2±6,7	80,0±9,5*	-4,8		0,03
нСАД, мм рт. ст.	135,3±11,4	119,4±6,7*	15,9		0,0000000
нДАД, мм рт. ст.	79,6±9,1	70,5±7,3*	9,1		0,0002
нЧСС, уд./мин	61,8±5,6	64,8±8,2	-3,0		0,1
Примечание: 24-САД – среднесуточное систолическое АД, дСАД – среднедневное систолическое АД, нСАД – средненочное систолическое АД, * – статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).

Систолическое АД

Диастолическое АД

Рис. 1. Распределение пациентов с АГ по уровню суточного профиля АД

Систолическое АД

Over-dipper

Рис. 2. Распределение пациентов с АГ по уровню суточного профиля АД через 6 месяцев лечения фелодипином

Диастолическое АД

вариабельности диастолического АД (SD для ДАД исходно – 11,7±2,9 мм рт. ст., через 6 месяцев – 10,9± 2,1 мм рт. ст., р=0,2).

Для оценки влияния антагонистов кальция на суточный профиль АД больные были разделены по исходному суточному индексу на 4 группы: dipper, non-dipper, night-peaker, over-dipper.

По нашим данным, при анализе суточного профиля АД исходно у 29 больных с АГ мягкой и умеренной тяжести было выявлено, что нормальный суточный профиль САД встречался только у 50%, а нормальный суточный профиль ДАД — в 64% случаев. Недостаточное ночное снижение САД и ДАД было выявлено у 29% и 21% больных с АГ соответственно. Больные с «ночной» гипертонией составили 14% по САД и 4% – по ДАД. Чрезмерное ночное снижение отмечалось у 7% по САД и 11% случаев

Динамика суточного индекса на фоне лечения фелодипом

СИ САД, %	Исход	6 мес	СИ ДАД, %	Исход	6 мес
Dipper	13,0±2,8	10,9±4,1	Dipper	14,3±2,8	15,1±5,4
Nondipper	4,6±1,9	10,3±3,6*	Nondipper	5,5±2,5	15,3±3,2*
Overdipper	23,0±2,8	15,5±7,7	Overdipper	24,6±3,7	19,0±7,5
Nightpeaker	-2,7±1,0	9,0±2,0*	Nightpeaker	-3	11,0*

Примечание: * – статистически значимые различия с исходными показателями (р<0,05).

Таблица 4

по ДАД. Распределение пациентов по уровню суточного профиля АД представлено на рис. 1.

Таким образом, приблизительно у половины пациентов, страдающих АГ, были нарушения суточного профиля САД и ДАД.

Улучшение суточного профиля под влиянием терапии фелодипином наблюдалось у 73,3% больных с нарушением суточного индекса по САД и у 90% пациентов – по ДАД. За улучшение принимались случаи перехода non-dipper в группу dipper, nightpeaker в группу non-dipper или dipper и over-dipper в группу dipper.

Обнаружено, что у non-dipper на 5,7 и 9,8% увеличился суточный индекс по САД и ДАД соответственно. У night-peaker отмечено статистически значимое повышение индекса на 11,7 и 14% по САД и ДАД соответственно. У over-dipper статистически значимо уменьшались значения СИ на 7,5 и 5,6% для САД и ДАД соответственно. На СИ dipper значимого влияния 6-месячной терапии фелодипином отмечено не было: СИ уменьшился на 2,1% для САД и на 0,8% уменьшился для ДАД (табл. 4).

На рис. 2 представлено распределение пациентов по уровню степени ночного снижения АД на фоне лечения фелодипином.

Из рисунка видно, что через 6 месяцев лечения на 13% и 19% увеличилось количество dipper для САД и ДАД соответственно, отсутствовали night-peaker, на 3% по САД и ДАД уменьшилось количество over-dipper, на 4% увеличилось и на 10% уменьшилось количество non-dipper для САД и ДАД соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время в качестве антигипертензивных препаратов первой линии широко используют антагонисты кальция длительного действия дигидропиридинового ряда. Полученные результаты исследований INSIGHT, ALLHAT, INVEST укрепили позиции этих препаратов в качестве средств первой линии для лечения АГ. По результатам исследований Syst-Eur, STOP-2, NORDIL, Syst-China, STONE [9, 10, 11], лечение с помощью антагонистов кальция уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ, включая тех, кто перенес инфаркт миокарда.

Высокая гипотензивная эффективность фелоди-пина также была продемонстрирована в крупных многоцентровых исследованиях. В исследовании HOT фелодипин использовали в качестве основного препарата. Изучали влияние снижения АД на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а также на смертность пациентов вследствие АГ. В конце исследования 78% больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (41%) или бета-адреноблокатором (28%). Под влиянием терапии АД снижалось в среднем на 26,30/20,24 мм рт. ст. [13]. Результаты исследования НОТ показали, что эффективность лечения АГ может быть достигнута при использовании фелодипи-на в качестве основного антигипертензивного препарата. Установлены хорошая эффективность и переносимость фелодипина независимо от возраста и сопутствующих заболеваний.

В исследовании ФАУСТ использование фелоди-пина пролонгированного действия в дозе 5-10 мг/сут у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обеспечивало статистически значимое снижение артериального давления, как офисного на 35/19 мм рт. ст., так и среднесуточного на 22,8/11 мм рт. ст. По данным суточного мониторирования артериального давления, под влиянием лечения фелодипином статистически значимо снижались показатели вариабельности систолического и диастолического артериального давления, а также индексов времени и нагрузки давлением, как среднесуточного, так и среднедневного и средненочного артериального давления [12]. Однако в этих исследованиях не было отражено влияние препарата на суточный профиль артериального давления.

Полученные нами данные свидетельствуют, что фелодипин наряду с выраженным гипотензивным действием обладает способностью оказывать нормализующее влияние на нарушение суточных профилей АД. Это выражалось в увеличении степени ночного снижения АД у пациентов с исходно низкими показателями суточного индекса и предупреждении избыточного снижения АД в ночные часы у больных, относящихся к группе over-dipper. Механизмы нормализующего влияния препарата на показатели су-32

точного индекса остаются недостаточно ясными. Известно, что общими свойствами препаратов дигидропиридиновых АК служат:

• •    Взаимодействие с рецепторами кальциевых каналов, замедление поступления кальция в клетки и уменьшение накопления кальция в митохондриях;

• •    Снижение тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов, общего периферического сопротивления, устранение спазма и клинически выраженное снижение системного АД;

• •    Дилатация системных сосудов и, следовательно, снижение сопротивления в большом круге кровообращения и уменьшение постнагрузки на сердце;

• •    Увеличение коронарного кровотока в ишемизированных участках миокарда с помощью уменьшения коронароспазма и силы сокращения;

• •    Снижение агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана;

• •    Ускорение выведения ионов водорода и продуктов анаэробного гликолиза;

• •    Замедление высвобождения лизосомальных ферментов;

• •    Замедление потери предшественников аденозина и сохранение высокоэнергетических фосфатов;

• •    Антипролиферативное действие (подавление миграции и пролиферациигладкомышечных клеток и макрофагов);

• •    Антиатерогенное действие (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов) [17, 18].

Известно также, что антагонисты кальция дигидропиридинового ряда в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависи-мую вазодилатацию за счет увеличения NO [19, 20, 21]. Установлено, что уменьшение кальция в цитозоле и вазодилатация на фоне АК обусловлены не только снижением трансмембранного поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, но также и NOцГМФ-опосредованным механизмом в эндотелиальных клетках. Выявлено несколько механизмов увеличения NO на фоне антагонистов кальция. Прандипин статистически значимо увеличивал цГМФ в гладкомышечных клетках, культивированных одновременно с эндотелиальными клетками, и не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной NO-синтазы в эндотелиальных клетках, не оказывал эффекта при наличии ингибитора NO-синтазы. Однако прандипин регулировал активность супер-оксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, уменьшая разрушение NO в стенке сосуда [22]. В эксперименте установлено, что лацидипин регулировал экспрессию генов эндотелиальной NO-синтазы и увеличивал уровень эндотелиальной NO-синтазы в тканях аорты [23, 24].

Антиоксидантные свойства фелодипина подтверждены в экспериментальных исследованиях.

Оценивались эффекты фелодипина и рамимприла на баланс свободных радикалов воздействием на гладкомышечные клетки аорты человека цитокинами (ИЛ-1, фактор некроза опухоли, липополисахарид, гамма-интерферон) и глюкозой в большой концентрации в присутствии и отсутстии этих препаратов. Фелодипин, но не рамиприлат, подавлял цито-кин-индуцированную продукцию супероксидов. Воздействие глюкозой в большой концентрации (22 ммоль/л в течение 48 часов) также значительно повысило продукцию супероксидов в испытуемых клетках, и это повышение тормозилось дозозависимым воздействием фелодипина, но не рамиприла [16].

Можно предположить, что нормализующее влияние фелодипина на суточный профиль связано с благоприятным воздействием на показатели сосудистой реактивности, нарушением которой придается большое значение в повышении АД в ночные часы.

Известно также, что нарушение суточного профиля АД по типу non-dipper проявляется уже на самых ранних стадиях течения ГБ, и в этот период не зависит от ее тяжести, давности и возраста пациента и возникает вследствие параллельных изменений в обоих отделах автономной нервной системы. Феномен non-dipper формируется на фоне повышенной активности симпатической нервной системы и недостаточного ее снижения в ночное время. Активность парасимпатической нервной системы у больных группы non-dipper не достаточно компенсирует ночную симпатикотонию, что может указывать на первичность нарушения функционирования автономной нервной системы при нарушении суточного ритма артериального давления [25].

С клинической точки зрения важно отметить, что выявленные особенности гипотензивного действия препарата позволяют рекомендовать его для профилактики сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертонии у пациентов как с недостаточным, так и с избыточным снижением АД ночью.

ВЫВОДЫ

• 1.    Фелодипин обладает способностью снижать артериальное давление по данным офисных измерений и суточного мониторирования.

• 2.    Обнаружено нормализующее влияние на суточный профиль АД на фоне терапии фелодипином.