Новые подходы к профилактике и терапии ишемических и реперфузионных повреждений сердца при остром инфаркте миокарда

Применение аденозина для лечения острого инфаркта миокарда. Известно, что в ишемическом прекондиционировании сердца важную роль играет эндогенный аденозин [1]. Ишемическим прекондиционированием принято называть повышение толерантности сердца к длительной ишемии-реперфузии после 1–3 сеансов кратковременной ишемии-реперфузии [1]. В 1999 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования [2], авторы которого попытались оценить кардиоп-ротекторный эффект инфузии аденозина (70 мкг/кг/мин в течение 3 ч) у пациентов с ОИМ. Среднее время от возникновения ангинозного приступа до госпитализации составляло 1,5 ч. Реканализацию инфарктсвязанной коронарной артерии осуществляли в течение первых 6 ч от момента возникновения коронаротромбоза (в среднем через 3,5 ч). Размер инфаркта (дефект перфузии) оцени- вали сцинтиграфически (99mTc-МИБИ) через 5–12 дней после реперфузии [2]. Оказалось, что размер дефекта перфузии был меньше (p<0,014) у пациентов с передним инфарктом, получавшим аденозин. Поскольку дефект перфузии включает зону инфаркта и периинфарктную зону, неясно, оказывал ли аденозин инфаркт-лимитиру-ющий эффект или обеспечивал улучшение кровотока в периинфарктной зоне. Итальянские кардиологи [3] попытались оценить кардиопротекторный эффект аденозина при интракоронарной инфузии во время ангиопластики инфарктсвязанной артерии, которую осуществляли в течение 3 ч от момента возникновения ОИМ. Размер инфаркта оценивали с помощью серийного определения активности кардиоспецифической креатинфосфокиназы МВ (КФК-МВ) в сыворотке крови. Пик активности КФК-МВ составлял 156 ЕД/л у пациентов, получавших адено- зин, а в группе контроля – 346 ЕД/л [3]. Однако эти различия были недостоверны. Возможно, потому что выборки были невелики: в контроле и основной группе было по 27 больных. Вместе с тем, аденозин достоверно (p = 0,02) снижал летальность [3]. Исследователи из Портленда (США) [4] попытались выяснить, как скажется применение агониста аденозиновых (А1 и А2) рецепторов AMP579 на течение ОИМ с подъёмом сегмента ST. Пациенты были разделены на 4 группы: плацебо и три дозировки AMP579. Коронарную ангиопластику осуществляли в течение 6 ч от момента возникновения ОИМ. Агонист аденозиновых рецепторов инфузировали в течение 6 ч. Размер инфаркта оценивали сцинтиграфически (99mTc-МИБИ) через 5–9 дней после коронарной ангиопластики [4]. Оказалось, что AMP579 не оказывает достоверного эффекта на размер инфаркта миокарда. Шведские кардиологи [5] попытались добиться повышения устойчивости сердца действию ишемии и реперфузии с помощью внутривенной инфузии аденозина (10 мкг/кг) в течение 6 ч. Инфузию проводили одновременно с тромболитической терапией, которую начинали в первые 6 ч от момента возникновения ОИМ. Оказалось, что аденозин не влиял на насосную функцию сердца, возможно, потому что выбранная дозировка аденозина оказалась слишком мала. Бельгийские кардиологии [6] попытались выяснить, как скажется интракоронарная инфузия аденозина на реперфузионном повреждении сердца во время ангиопластики инфарктсвязанной артерии. Реперфузионное повреждение миокарда оценивали электрокардиографически по изменению комплекса QRS [6]. У пациентов, получавших аденозин, реперфузионные повреждения сердца были обнаружены в 19% случаев, а в контроле – у 33% больных (p=0,004) [6]. В многоцентровое исследование AMISTAD-II (Acute Myocardial Infarction STudy ADenosine) было включено 2118 пациентов с ОИМ, которым выполнялась тромболитическая терапия или первичная коронарная ангиопластика в течение первых 6 ч от момента возникновения ОИМ [3]. Часть пациентов получало инфузию аденозина (50 или 70 мкг/кг/мин) в течение 3 ч, а друга группа – плацебо [7]. Размер инфаркта миокарда (дефекта перфузии) оценивали на 5–9 день после возникновения ОИМ сцинтиграфически (99mTc-МИБИ). В группе плацебо размер дефекта перфузии составлял 27% от размеров ЛЖ. В группе больных, получавших аденозин в дозе 50 мкг/кг/мин – 23% (p > 0,05 по отношению к плацебо). В группе больных, получавших аденозин в дозе 70 мкг/кг/мин – 11% (p=0,023 по отношению к плацебо). Данный факт говорит о том, что инфузия аденозина способна эффективно повлиять на размер дефекта перфузии. К сожалению, авторы работы не проводили серийное определение ЛДГ или КФК-МВ, поэтому не ясно, как влияет аденозин на размер инфаркта (очаг некроза). В рамках многоцентрового исследования AMISTAD-II была сделана попытка выяснить, как повлияет инфузия аденозина на эффективность первичной коронарной ангиопластики [8]. Оказалось, что инфузия аденозина обеспечивала достоверное (p<0,01) уменьшение дефекта перфузии (сцинтиграфия с 99mTc-МИБИ) по сравнению с плацебо. В многоцентровом исследовании AMISTAD-II все пациенты были разделены на две группы:

• (1)    начало реперфузионной терапии менее чем через 3 ч от момента возникновения ОИМ с подъёмом сегмента ST; (2) начало реперфузионной терапии более чем через 3 ч от момента возникновения ОИМ [9]. В обеих группах часть пациентов получала внутривенно аденозин (50 или 70 мкг/мин в течение 3 ч). Через месяц после инфаркта у всех больных сцинтиграфически (^99mTc-МИБИ) оценивали размер дефекта перфузии. Оказалось, что инфузия аденозина в ранние сроки (<3 ч) после возникновения достоверно (p=0,014) снижает летальность через месяц после инфаркта с 9,2% в контроле до 5,2% в группе с аденозином. В группе с поздним началом реперфузии (>3 ч) подобного защитного эффекта выявить не удалось [9]. Авторам не удалость выявить влияния аденозина на размер дефекта перфузии. Это может быть следствием того, что размер инфаркта (дефект перфузии) оценивали, через месяц после ОИМ, когда идёт активное рубцевание инфарцированного миокарда. Кроме того, ^99mTc-МИБИ позволяет определить не размер инфаркта, а размер дефекта перфузии, поскольку накапливается в участках миокарда с нормальным кровоснабжением [10]. Возможно, что защитный эффект аденозина связан с ограничением размера очага инфаркта, как это отмечается в экспериментальных исследованиях [1], а сцинтиграфия, выполненная через 30 дней после инфаркта, не позволяет выявить инфаркт-лимитирующий эффект аденозина. Кроме того, эти данные, на наш взгляд, свидетельствуют, что позитивного эффекта инфузии аденозина удаётся добиться только в ранние сроки после коронаротромбоза (<3 ч), когда окончательное формирование очага некроза еще не завершилось.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что инфузия аденозина способна уменьшить дефект перфузии, остающийся после реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии [2, 7, 8]. Этот факт может говорить о том, что аденозин улучшает перфузию в периинфарктной зоне или уменьшает размер очага некроза. К сожалению, в единственной работе, посвященной оценке инфаркт-лимитирующего эффекта аденозина, не удалось выявить достоверного снижения пика КФК-МВ [3], поэтому вопрос о кардиопротекторной активности аденозина остаётся открытым. Если же уменьшение дефекта перфузии после применения аденозина связано с улучшением коронарного кровотока, то следовало бы ожидать, что аденозин повлияет на проявления феномена невосстановленного кровотока (no-reflow phenomenon). Действительно, в ряде работ было показано, что внутривенная или интракоронарная инфузия аденозина достоверно снижает частоту возникновения феномена no-reflow после реканализации инфарктсвязан-ной коронарной артерии [3, 8, 11–13]. Следовательно, есть основания полагать, что уменьшение дефекта перфузии после применения аденозина связано с улучшением коронарного кровотока в периинфарктной зоне.

Применение никорандила для лечения острого инфаркта миокарда. Известно, что АТФ-чувствительные К+-каналы (КАТФ-каналы) играют важную роль в ишемическом прекондиционировании [1], а «открыватели» этих каналов оказывают инфаркт-лимитирующий эффект [1]. В настоящее время для клиницистов доступны только два активатора КАТФ-каналов: диазоксид и никорандил. Первый – не растворим в воде и существует только в таблетированной форме. Второй – водорастворим и существует не только в таблетированной, но и в инъекционной форме. Очевидно, по этой причине существует много публикаций, посвященных применению никорандила в комплексной терапии ОИМ. Приоритет в изучении протекторных свойств никорандила при ОИМ принадлежит японским кардиологам [14–16]. В 1997 г. исследователи из Осаки [14] показали, что интракоронарная инфузия никорандила сразу же после реваскуляризации инфар-цированного миокарда улучшает состояние коронарной перфузии (p<0,001) по сравнению с группой контроля (реперфузия без никорандила). Через месяц после реканализации инфарктсвязанной артерии у пациентов, получавших никорандил, отмечается улучшение сократимости инфарцированного миокарда по сравнению с контролем (p<0,01) [14]. К сожалению, группы сравнения были невелики: 10 пациентов в контрольной группе и 10 – в основной [14]. В 1999 г. появилась работа [15], выполненная уже на 81 пациенте с ОИМ, которым проводилась коронарная ангиопластика. В группе контроля был 41 больной. Пациенты основной группы (n = 40) получали инфузию никорандила в течение 24 ч. Оказалось, что у пациентов, получавших никорандил, реже встречается сердечная недостаточность и желудочковые аритмии (p < 0,05) [15]. В исследование, опубликованное в 2003 г. [16], было включено уже 158 пациентов с коронарной ангиопластикой и суточной инфузией никорандила. Было установлено, что никорандил улучшает сократительную функцию сердца и снижает риск постинфарктного ремоделирования сердца [16]. В независимом исследовании, выполненном на пациентах с ОИМ, при стентировании инфарктсвязанной артерии [17] было показано, что инфузия никорандила в течение 24 ч после ангиопластики улучшает сократимость инфарцированного миокарда. В исследование, выполненное в Осаке [18], было включено 46 больных, которым во время ангиопластики инфаркт-связанной коронарной артерии проводили инфузию никорандила, и 37 пациентов без названного активатора КАТФ-каналов. В течение 48 ч после эндоваскулярного вмешательства у пациентов, получавших никорандил, не было ни одного случая фибрилляции желудочков, а в группе контроля подобные аритмии были зафиксированы у трёх больных [18]. К сожалению, выборки были слишком малы, чтобы говорить об антиаритмическом эффекте использованного препарата. В 2005 г. H. Ishii и соавт. [19] опубликовали результаты своих наблюдений в течение 2,4 года за пациентами, которым перед ангиопластикой инфарктсвязанной артерии внутривенно болюсом вводили никорандил. Оказалось, что частота неблагоприятных сердечных событий (смерть или повторная госпитализация) в группе больных, получавших никоран-дил, составила 6,5%, а группе контроля (ангиопластика без никорандила) – 15,4% (p=0,0058). Снижение подъёма сегмента ST после эндоваскулярного вмешательства отмечалось у 79,5% больных с никорандилом и у 61,2% контрольных пациентов (p=0,0002) [19]. Японские кардиологи попытались выяснить [20], какой способ введения никорандила при первичной коронарной ангиопла- стике даёт наиболее выраженный защитный эффект: интракоронарное введение или сочетание интракоронарного введения и внутривенной инфузии. Защитный эффект оценивали по частоте неблагоприятных событий: реперфузионные аритмии, загрудинные боли, феномен no-reflow, а также частота регресса подъёма сегмента ST. Оказалось, что наиболее выраженный протекторный эффект даёт сочетание интракоронарного и внутривенного введения никорандила [20]. Японские кардиологи установили [21], что непрерывная внутривенная инфузия никорандила пациентам с ОИМ после коронарной ангиопластики приводит к снижению частоты возникновения желудочковых экстрасистол (p=0,012) и укорачивает продолжительность эпизодов желудочковой тахикардии (p=0,03). В исследование, выполненное кардиологами из Нагои [22], было включено 368 пациентов с ОИМ и подъёмом сегмента ST, которым была выполнена первичная коронарная ангиопластика в среднем через 4,5 ч после возникновения ОИМ. Все больные были разделены на 4 группы: (1) 52 пациента с прединфарктной стенокардией, получавших плацебо; (2) 129 больных без прединфар-ктной стенокардией, получавших болюсное внутривенное введение никорандила за 20–30 мин до реперфузии; (3) 56 пациентов с прединфарктной стенокардией, получавших никорандил; (4) 131 больной без прединфарк-тной стенокардии, получавших плацебо. Прединфаркт-ной стенокардией называли ангинальные приступы продолжительностью менее 30 мин в течение суток до ОИМ. Необходимо отметить, что прединфарктную стенокардию принято рассматривать, как клинический прототип ишемического прекондиционирования [23]. В течение 5 лет у этих пациентов отслеживали частоту неблагоприятных сердечных событий (сердечная смерть и внеплановая госпитализация с сердечной недостаточностью) [22]. В первой группе эти события были зафиксированы в 7,7% случаев, во второй – 6,2% случаев, в третьей – 7,1% случаев, в четвёртой – 19,8% случаев. Между первыми тремя группами достоверных различий по частоте неблагоприятных сердечных событий выявить не удалось. Однако в первых трёх группах частота этих событий была достоверно ниже, чем в четвёртой группе [22]. Представленные данные косвенно свидетельствуют о том, что однократное применение никорандила может повлиять на постинфарктное ремоделирование сердца. Никорандил оказывал положительный эффект только у пациентов без прединфарктной стенокардии. Активатор КАТФ-каналов не усиливает защитный эффект прекондиционирования (прединфарктной стенокардии). Последний факт говорит о том, что внутриклеточный сигнальный механизм действия никорандила и прекондиционирования имеет сходную природу. В 2007 г. были опубликованы результаты многоцентрового, рандомизированного, слепого, пла-цебо-контролируемого исследования, выполненного в Японии на пациентах с ОИМ [24]. Пациенты были госпитализированы в течение 12 ч от момента появления симптомов ОИМ. Размер инфаркта оценивали с помощью серийного определения КФК. Никорандил внутривенно инфузировали в течение 24 ч (276 пациентов), в группе контроля (плацебо) было 269 больных. У 68% больных были установлены стенты в инфарктсвязанную артерию, а у остальных осуществлялась тромболитическая терапия [24]. Пик активности КФК у пациентов, получавших ни-корандил, составлял 2557 ЕД/л, а в контроле – 2428 ЕД/л, у больных, получавших никорандил, пик тропонина Т – 6,18 нг/мл, в группе плацебо – 5,60 нг/мл. Эти различия между группами были не достоверны, поэтому авторы сделали вывод о том, что активатор КАТФ-каналов не влияет на размер инфаркта миокарда. Сходные данные были получены T. Toyama и соавт. [25], которым также не удалось обнаружить достоверного эффекта никорандила на величину пика КФК у пациентов с ОИМ и реперфузией миокарда. Среднее время от момента возникновения коронаротромбоза до реперфузии составляло около 5 ч. Всего в исследование было включено 68 пациентов с ОИМ. Однако мы считаем окончательный вывод о наличии или отсутствии инфаркт-лимитирующего эффекта у никорандила делать преждевременно. Согласно данным G. De Luca и соавт. [26], окончательное формирование очага инфаркт у человека завершается в течение 2–4 ч от момента возникновения коронаротромбоза. Возможно, что, если бы из исследования были исключены пациенты с прединфарктной стенокардией и коронароокклю-зией более трёх часов, инфаркт-лимитирующий эффект никорандила удалось бы выявить. Японские кардиологи [27] попытались выяснить, как скажется назначение пациентам с первичной коронарной ангиопластикой ни-корандила на индексе спасения (Salvage index, SI). Этот индекс принято рассчитывать, как SI = зона риска – размер инфаркта/зона риска. Размер зоны некроза оценивали по аккумуляции в миокарде 99mTc-пирофосфата на 3-й день после ангиопластики. Данный радиофармпрепарат накапливается только в необратимо повреждённых кардиомиоцитах [10]. Размер зоны риска определяли через 6 дней после инфаркта с помощью сцинтиграфии с 99mTc-МИБИ, который аккумулируется только в участках миокарда с нормальным кровотоком. Зона риска включает периинфарктную зону и очаг некроза. Оказалось, что существует позитивная корреляция между величиной SI и применением никорандила [27]. Этот факт говорит о том, что никорандил уменьшает размер зоны риска за счёт снижения размеров очага некроза либо за счёт улучшения кровотока в периинфарктной зоне. Нам представляется наиболее вероятным усиление перфузии в пери-инфарктной зоне. Действительно, многочисленные исследования свидетельствуют, что применение никоран-дила при реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии достоверно снижает частоту возникновения noreflow или slow reflow феномена [12, 15, 19, 28]. В прочем, некоторые авторы придерживаются точки зрения, что защитный эффект никорандила не зависит от состояния микроциркуляторного русла [25]. Они разделили всех пациентов с ОИМ на две группы. В первую вошли пациенты с плохим состоянием микроциркуляции (poor flow) и с хорошим уровнем коронарной перфузии (good flow) до реперфузионной терапии. Эти группы подраздели на пациентов, получавших никорандил и не получавших названный активатор КАТФ-каналов. Состояние коронарной перфузии оценивали по аккумуляции в миокарде 99mTc-тетрофосмина, который подобно 99mTc-МИБИ накапливается только в неишемизированном миокарде. Сцин- тиграфию поводили в подостром периоде и через 6 мес после ОИМ. Наиболее выраженный эффект никоранди-ла отмечался через 6 мес после инфаркта. Активатор КАТФ-каналов обеспечивал уменьшение дефекта перфузии как у пациентов с плохой коронарной перфузией, так и лиц хорошим коронарным кровотоком. Кроме того, препарат обеспечивал увеличение фракции выброса ЛЖ в обеих группах [25]. Эти факты говорят о том, что защитный эффект никорандила не сводится только устранению феномена no-reflow.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что никорандил повышает эффективность реперфузии инфарцированного миокарда, что проявляется как снижение размеров дефекта перфузии, снижение частоты возникновения феномена no-reflow, повышение электрической стабильности сердца, улучшение сократимости миокарда, снижение риска постинфарктного ремоделирования сердца. Вместе с тем, веские доказательства того, что никорандил способен ограничивать размер очага инфаркта, пока отсутствуют.

Использование агонистов опиоидных рецепторов для профилактики и терапии ишемических и реперфузионных повреждений сердца. Опиаты включены в схему обязательной терапии острого инфаркта миокарда уже много десятилетий. Главная цель в применении опиатов – обезболивание. Кроме того, морфин оказывает положительный эффект на состояние центральной гемодинамики при отёке легких [29]. Между тем, опиоиды могут оказывать и другие положительные эффекты. Так, в 1989 г. венгерские исследователи [30] и независимо от них американские физиологи [31] обнаружили, что внутривенное введение собакам во время коронароокклюзии фентанила обеспечивает увеличение порога фибрилляции желудочков. Поскольку указанный эффект не проявлялся после инъекции блокатора М-холинорецепторов атропина, авторы заключили [31], что антифибриллятор-ный эффект фентанила связан с повышением тонической активности вагуса, за счёт активации центральных опиоидных рецепторов (ОР). Способность фентанила проявлять антифибрилляторные свойства была подтверждена в клинических наблюдениях за новорожденными во время кардиохирургических вмешательств [32]. В начале 90-х годов прошлого столетия мы получили данные о том [33, 34], что профилактическое внутривенное введение крысам опиоидного пептида даларгина (D-Ala2,Leu5,Arg6-энкефалин) в дозе 0,1 мг/кг предупреждает возникновение желудочковой фибрилляции при экспериментальной коронароокклюзии. В этой связи следует отметить, что, согласно данным В.М. Полонского и соавт. [35], даларгин оказывает центральные эффекты в дозе более 0,5 мг/кг. Эти факты позволили нам предположить, что антиаритмический эффект даларгина связан с активацией периферических ОР [33, 34]. Следует отметить, что существует 4 субтипа опиоидных рецепторов: µ, δ, κ и ORL1 (opioid receptor like). Для разработки новых лекарственных препаратов важно было выяснить, какой из названных рецепторов следует активировать, чтобы добиться повышения электрической стабильности сердца. Нами было показано, что только активация периферических δ2- и κ1-рецепторов предупреждает появ- ление желудочковых аритмий при экспериментальной коронароокклюзии и реперфузии у наркотизированных крыс [36–40]. Поскольку формирование наркотической зависимости связано с активацией центральных ОР, есть основания полагать, что агонисты δ2- и κ1-ОР, не проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут стать основой для создания новых антиаритмиков, отличных по механизму действия от антиаритмических средств I– IV класса.

Нашими познаниями о механизме кардиопротектор-ного действия опиоидов мы во многом обязаны исследованиям, выполненным группой проф. G.J. Gross. В 1995 г. коллектив исследователей, возглавляемый этим американским физиологом, установил [41], что эндогенные опиоиды играют важную роль в ишемическом прекондиционировании. В 1996 г. этот же коллектив исследователей обнаружил [42], что морфин в дозе 0,3 мг/кг оказывает инфаркт-лимитирующий эффект при экспериментальной коронароокклюзии и реперфузии у крыс. Годом позже было установлено [43, 44], что кардиопротектор-ный эффект морфина и ишемического прекондиционирования связан с активацией периферических δ -ОР. Эти же исследователи показали [45], что селективный агонист δ ₁-ОР TAN-67 при профилактическом введении способен ограничивать соотношение РИ/ОР. Такой же эффект был обнаружен группой проф. G.J. Gross в экспериментах с селективными агонистами κ -ОР [46]. Однако нам не удалось подтвердить данные наших американских коллег о кардиопротекторной активности κ ₁-агонистов [36, 37]. Инфаркт-лимитирующий эффект мы обнаружили только у агониста δ ₂-ОР дельторфина II [36, 37], который ограничивал соотношение РИ/ОР за счёт активации периферических δ ₂-ОР.

Если говорить о практическом использовании того либо иного фармакологического агента для лечения ОИМ, важно, чтобы этот препарат оказывал защитный эффект не только при профилактическом применении, но и при введении после коронароокклюзии непосредственно перед реперфузией. В настоящее время подобный эффект принято называть фармакологической имитацией посткондиционирования. Посткондиционирование – это повышение устойчивости органа к повреждающему действию реперфузии с помощью нескольких кратковременных циклов ишемии-реперфузии во время реперфузии.

В 2005 г. W.L. Chang и соавт. впервые обнаружили [47], что опиоиды могут имитировать феномен посткондиционирования. Оказалось, что внутривенная инъекция за 10 мин до реперфузии неселективного агониста ОР морфина (0,3 мг/кг) обеспечивает уменьшение размера инфаркта и ингибирует реперфузионную аккумуляцию в миокарде нейтрофилов [47]. Эти данные были подтверждены в независимом исследовании, выполненном в лаборатории проф. G.J. Gross [48, 49]. В ходе этой работы было показано, что внутривенное введение морфина (0,3 мг/кг) за 5 мин до реперфузии обеспечивает уменьшение соотношения РИ/ОР на 20%. Инфаркт-лимитирую-щий эффект оказывал селективный агонист δ-ОР BW373U86 [49, 50]. Японские исследователи инфузиро-вали селективный δ-агонист SNC-121 внутривенно в те- чение 5 мин, начиная за 3 мин до снятия лигатуры с коронарной артерии, и продолжали инфузию в течение 2 мин после окончания коронароокклюзии [51]. SNC-121 оказывал кардиопротекторный эффект.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, опиоиды имитируют феномен пре- и посткондиционирования. Однако стоит ли ожидать положительного эффекта опиоидов при лечении ОИМ, ведь практически все пациенты с инфарктом миокарда уже получают опиаты. В этой связи следует отметить, что максимальная доза морфина при лечении ОИМ рекомендованная проф. А.С. Сыркиным [29] составляет 0,15 мг/кг (при массе тела в 70 кг), а проф. В.И. Метелица [52] рекомендует использовать морфин в дозе 0,075 мг/кг. Между тем, экспериментальные исследования свидетельствует, что названный опиат оказывает инфаркт-лимитирующий эффект в дозе 0,3 мг/кг [42, 43, 44 47]. В этой связи можно ожидать, что увеличение дозы морфина или применение селективных агонистов δ - и κ ₁-ОР может оказать положительный эффект на течение ОИМ. К сожалению, до сих пор не проводились исследования, посвященные сравнительному анализу дозозависимых эффектов морфина при ОИМ, как и не проводились клинические испытания агонистов δ - и κ ₁-ОР.

Использование агонистов каннабиноидных рецепторов для профилактики и терапии ишемических и реперфузионных повреждений сердца. Каннабиноидами принято называть биологически активные вещества, содержащиеся в конопле и тканях млекопитающих и способные взаимодействовать с каннабиноидными (СВ) рецепторами первого (СВ1) и второго (СВ2) типов. В 2001 г. мы обнаружили, что внутривенное введение агониста каннабиноидных рецепторов HU-210 перед коронароок-клюзией и реперфузией вызывает уменьшение соотношения РИ/ОР [53, 54]. Позднее нами было показано, что кардиопротекторный эффект HU-210 связан с активацией кардиальных СВ1-рецепторов [55, 56]. Кроме того, нами было установлено, что HU-210 имитирует феномен посткондиционирования, то есть вызывает уменьшение соотношения РИ/ОР при введении за 5 мин до реперфузии [56]. Следовательно, есть основания полагать, что каннабиноиды могут найти применение в терапии ОИМ после соответствующих клинических испытаний.

Использование фитоадаптогенов для профилактики ишемических и реперфузионных повреждений сердца. Способность адаптогенов растительного происхождения повышать устойчивость организма к экстремальным воздействия является общеизвестным фактом. В 1989 г. мы установили [57], что эмоционально-болевой стресс у крыс усиливает аккумуляцию в миокарде 99mTc-пирофосфата, который накапливается только в необратимо поврежденных кардиомиоцитах [10]. Подобную аккумуляцию 99mTc-пирофосфата в миокарде принято расценивать, как показатель стрессорного повреждения сердца [58]. Курсовое введение экстракта родиолы (1 мл/кг 8 дней) снижало аккумуляцию в миокарде 99mTc-пирофос-фата в 2,5 раза, до значений характерных для интактных животных. Позднее нами было установлено, что подобный кардиопротекторный эффект в условиях моделирования эмоционально-болевого стресса у крыс могут ока- зывать экстракты левзеи и элеутерококка при курсовом введении [59]. Кроме того, мы обнаружили, что курсовое введение экстракта родиолы обеспечивает повышение толерантности сердца к аритмогенному действию норадреналина, адреналина и CaCl2 [60, 61]. В 2009 г. нами было установлено [62], что введение экстракта аралии или родиолы (по 16 мг/кг сухого экстракта 5 дней) предупреждает появление аритмий, вызванных 10-минутной коро-нароокклюзией и 10-минутной реперфузией. Экстракты женьшеня, элеутерококка и левзеи при такой схеме введения не оказывали антиаритмического эффекта [62]. Кроме того, нами было установлено [63], что экстракты родиолы и женьшеня (по 16 мг/кг сухого экстракта 5 дней) имитируют феномен сходный с ишемическом прекондиционированием, то есть обеспечивают снижение соотношения РИ/ОР при 45-минутной коронароокклю-зии и 2-часовой реперфузии. При использовании других адаптогенов (аралия, левзея, элеутерококк) по указанной схеме, нам не удалось обнаружить у них инфаркт-лими-тирующий эффект. К сожалению, экстракты родиолы или женьшеня при однократном введении не оказывали ин-фаркт-лимитирующего эффекта [63]. Представленные данные говорят о том, что фитоадаптогены могут быть использованы для разработки новых лекарственных средств, повышающих толерантность сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям.

Заключение

Таким образом, выполненный нами анализ литературных данных свидетельствует, что протекторный эффект аденозина при ОИМ, видимо, не зависит от уменьшения размеров очага инфаркта, а является следствием снижения частоты возникновения феномена no-reflow. Защитный эффект никорандила, наблюдаемый у больных с ОИМ, по-видимому, связан с улучшением коронарной перфузии в периинфарктной зоне. Опиоиды и каннабиноиды имитируют феномен пре- и посткондиционирования. Следовательно, эти соединения могут найти применение в комплексной терапии ОИМ, после соответствующих клинических испытаний. Фитоадаптогены могут стать прототипом для создания препаратов для профилактики ОИМ.

Материалы подготовлены при поддержке грантов Министерства образования и науки (2.1.1/530 и

• 2.1.1 /211) и при поддержке РФФИ грант 10-04-00288-а.