Нутригенетический тест в клинической практике: цели и возможности

Изменения нуклеотидной последовательности в гене могут привести к изменению свойства белка (от незначительного до критического), например, рецептора или фермента, что может привести к изменению метаболизма углеводов, жиров или некоторых нутриентов. Нутригене-тика – наука о влиянии генетически обусловленных различий на усвоение питательных веществ и их метаболизм.

Основная задача нутригенетического теста – идентификация вариантов генов, связанных с дифференциальным ответом на питательные вещества и с более высокой восприимчивостью к заболеваниям, связанным с питанием. Исследования полногеномного анализа ассоциаций (GWA), такие как консорциум GIANT (Genetic Investigation of Anthropometric Traits), включивший 270000 европейцев, позволил выявить конкретные полиморфные варианты генов, с высокой вероятностью влияющие на индекс массы тела (ИМТ) [1, 2]. Количество публикаций по данной проблеме постоянно возрастает, таким образом, увеличивается объективность и степень достоверности нутригенетиче-ских рекомендаций.

На данный момент накоплена информация о большом количестве редких аллельных вариантов, достоверно влияющих на метаболизм нутриентов, на пищевое поведение и особенности работы мышечной ткани.

Благодаря генетическому тестированию можно выявить факторы риска различных сердечно – сосудистых и эндокринных заболеваний и состояний дефицита, либо избытка нутриентов в организме, которые можно корректировать с помощью диетотерапии, и подобрать наиболее актуальные для пациента рекомендации. Наличие риска не означает, что он обязательно реализуется. Однако информация о нем поможет подобрать индивидуальные рекомендации, отвечающие физиологическим особенностям организма пациента [3].

Причины повышения веса, связанные с особенностями пищевого поведения.

По результатам генетического тестирования можно судить о наличии у пациента склонности к перееданию, склонности к перекусам, склонности к компульсивному употреблению пищи при отсутствии чувства голода.

Так, редкий вариант гена FTO, кодирующего альфа-кетоглутарат-зависимую диоксигеназу, достоверно ассоциирован с повышением массы тела. Считается, что его действие связано с регуляцией потребления калорий, поэтому людям с мутацией этого гена сложнее контролировать объем порции и позже приходит ощущение сытости [4]. Ген MC4R кодирует рецептор мела-нокортина 4, синтезируется в головном мозге и регулирует аппетит и чувство насыщения через лептиновый механизм регуляции. Наличие у пациента редкого аллеля этого гена приводит к резистентности к лептину [5].

Пациенты, имеющие редкий аллельный вариант одного из этих генов, более склонны к перееданию за счет позднего наступления насыщения.

С другой стороны, некоторые генетические варианты связаны с более ранним наступлением чувства голода. К таким генам относятся:

BDNF – кодирует нейротрофический фактор, индуцируемый мозгом, регулирует пищевое поведение, стимулирует расходование энергетических ресурсов [6].

Ген LEPR кодирует рецептор к лептину. Изменение его структуры может приводить к сниженной чувствительности к лептину и нарушениям регуляции чувства насыщения [7].

Психогенное переедание (гиперфагиче-ская реакция на стресс) — расстройство приёма пищи, представляющее собой переедание при стрессовых ситуациях, приводящее к появлению лишнего веса. В частности, такая реакция объясняется склонностью к более низким уровням дофамина.

Также переедание может быть связано с малым количеством рецепторов допамина D2 в мозге, что вызвано аллелем Taq1A1. Также, с нарушением работы этих рецепторов связана наркотическая и алкогольная зависимость, а также пристрастие к азартным играм.

При носительстве хотя бы одного неблагоприятного генетического варианта рецептора DRD2 проявляется склонность к импульсивному приему пищи в ответ на стрессовые состояния. В исследовании подростки с неблагоприятным генотипом более склонны к употреблению психотропных веществ [8].

Причины повышения веса, связанные с особенностями метаболизма

Особенности жирового обмена

Определение генетических маркеров, влияющих на липидный обмен, позволяет оценить индивидуальный риск гиперлипидемии, которая лежит в основе атеросклероза и ишемической болезни сердца [9]. Кроме того, нарушения всасывания, распределения и мобилизации жирных кислот из адипоцитов влияют на риск избыточной массы тела и необходимость ограничивать жиры определенного класса (насыщенные, полиненасыщенные или мононенасы-щенные).

Так, вариации в гене транслоказы жирных кислот (FABP2) отчасти отвечают за эффективность потери массы тела при низкожировых диетах, при желании снизить вес[10].

Продукт гена APOE – аполипопротеин Е – участвует в производстве, транспорте и утилизации холестерина в организме. ApoE обладает антиатерогенным действием, непосредственно влияя на клиренс ремнантов ЛПОНП богатых холестерином – ЛППП, тем самым уменьшая уровень холестерина в плазме. Изменения в этом гене могут снижать эффект аполипопротеина Е и увеличивать ЛПОНП в плазме крови [11].

Ген LPL кодирует липопротеинлипазу, которая осуществляет гидролиз триглицеридов, и отцепляет жирные кислоты, входящих в состав хиломикрон и ЛПОНП. В конечном итоге, липопротеинлипаза регулирует уровень ТГ в крови, обеспечивая энергетические потребности тканей. Изменения в этом гене могут приводить к гипертриглицеридемии [12].

Особенности углеводного обмена

Определение генных маркеров, влияющих на углеводный обмен, позволяет оценить индивидуальный риск повышения уровня глюкозы в крови и резистентности к инсулину.

Продукт гена TCF7L2 участвует в гомеостазе глюкозы крови через взаимодействие с геном проглюкагона. Контролирует экспрессию проглюкагона в L-клетках тонкого кишечника. При изменении его структуры может чаще наблюдается предрасположенность к инсули-норезистентности и сахарному диабету 2 типа [13]. В свою очередь, при инсулинорезистент-ности страдают важнейшие функции эндотелия, что проиводит к спазму сосудов и увеличению сердечно-сосудистых рисков [9, 14].

INS – ген, кодирующий инсулин. Носительство аллелей класса III в гене INS связано с увеличенным синтезом инсулина. У лиц-носителей аллелей класса III повышен риск развития абдоминального ожирения и сахарного диабета 2-го типа [15].

Ген ADRB2 кодирует бета-адренорецептор 2 типа, присутствует на мембранах клеток гладкой мускулатуры и в жировых клетках. В2-адренорецепторы участвуют в мобилизации жира из жировых клеток для производства энергии в ответ на гормоны, (адреналин, норадреналин), в печени стимулируют гликогенолиз и выход глюкозы в кровь для восполнения энергетических потребностей работы мышц. По наличию изменений в этом гене можно косвенно судить об эффективности низкоуглеводных диет [16, 17].

Особенности влияния физической нагрузки на массу тела

Варианты бета-адренорецепторов, кодируемых генами ADRB2 и ADRB3 обеспечивают разнообразие эффектов при физической нагрузке. У носителей вариантов ADRB2 16Gly и ADRB3 64Arg для сжигания запасов необходимы большие дозы адреналина, что может быть достигнуто во время высокоинтенсивных интервальных тренировок [17].

Известно влияние генетической предрасположенности на формирование спринтерских и стайерских качеств. Это обусловлено содержанием красных и белых волокон в мышце. Поли- морфизм гена белка мышц – альфа-актина3 (ACTN3) R/X один из важных генетических маркеров. Альфа-актин 3 – компонент белых (быстрые, F-волокна) мышечных волокон, при наличии Х варианта белок не образуется. Быстрые волокна рассчитаны на высокую скорость и силу сокращения, но при этом они не могут сокращаться долго, так как работают на запасах креатинфосфата и гликогена [18].

Особенности метаболизма некоторых нутриентов

Генетические особенности обмена билирубина, железа

Синдром Жильбера (идиопатическая неконъ-югированная гипербилирубинемия) характеризуется умеренным периодическим повышением содержания несвязанного (непрямого) билирубина в крови вследствие нарушения перевода билирубина в его растворимую форму (присоединение глюкуроновой кислоты ферментом глюкуронилтрансферазой, кодируемой геном UGT1A1). Это может сопровождаться ухудшением самочувствия, снижением работоспособности, диспепсическими явлениями. У людей с клиническими проявлениями синдрома Жильбера повышен риск развития желчнокаменной болезни, при отсутствии своевременной профилактики [19].

Наследственный гемохроматоз – врождённое нарушение метаболизма железа у человека, ведущее к нерегулируемому накоплению железосодержащих пигментов в печени, эндокринных железах, суставах, мышцах. Наличие нескольких полиморфизмов в гене HFE могут привести к развитию этого заболевания [20].

Таким образом, пациент может получить персонализированные рекомендации благодаря выявленным индивидуальным рискам.

В таблице 1 представлены возможные индивидуальные риски и рекомендации, которые может получить пациент, если тот или иной риск будет повышен, согласно результатам нутриге-нетического теста.

Нутригенетический тест может являться вспомогательным исследованием при необходимости назначения медикаментозной терапии ожирения. Если пациенту по результатам приема диетолога могут быть назначены как сибутрамин, так и орлистат, можно ориентироваться на результаты нутригенетического анализа: при наличии генетических маркеров, связанных с нарушением пищевого поведения, мы отдадим предпочтение сибутрамину (при отсутствии

Таблица 1

Выявленные риски и рекомендации

Выявленный риск	Интерпретация	Ссылка
Особенности пищевого поведения
Склонность к перееданию (позднее ощущение насыщения)	Ограничить порцию, дольше пережевывать пищу	[4, 5]
Склонность к перекусам (раннее наступление чувства голода)	Тщательно соблюдать график приема пищи При невозможности удержаться от внеочередного перекуса необходимо держать под рукой для перекусов продуты, богатые клетчаткой – свежую морковь, яблоки, огурцы	[6, 7]
Склонность к компульсивному употреблению пищи при отсутствии чувства голода	Обратить внимание пациента на возможную склонность заедать стресс Консультация специалиста по работе с пищевой зависимостью Ожидаемо более позднее наступление результата по сравнению с другими пациентами	[8]
Жировой обмен
Повышена вероятность усиленного всасывания жиров в тонком кишечнике	Рекомендовать питание, содержащее пониженное количество жиров	[10]
Риск гипертриглицеридемии	Рекомендовать употребление Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот с пищей	[21]
Риск гиперхолестеринемии за счет нарушения окисления жирных кислот и метаболизма липопротеинов	У таких пациентов эффективность низкожировой диеты будет снижена При повышении ХС в крови целесообразно добавить липид-снижающую терапию	[11]
Склонность к сниженному накоплению липидов в адипоцитах даже при рационе, содержащем большое количество жиров	У таких пациентов при избыточной массе тела назначение низкожировых «разгрузочных дней» менее эффективно	[12]
Углеводный обмен
Риск гиперинсулинемии и СД 2 типа	снизить потребление «легких» углеводов, добавить в пищу продукты с низким гликемическим индексом	[13]
Повышенная тяга к сладкому за счет гиперсекреции инсулина	Сознательно контролировать потребление «легких» углеводов, обращать внимание на гликемический индекс продуктов	[15]
Физическая нагрузка*
Риск прогрессивного набора массы тела при гиподинамии	Больше, чем другим пациентам, следует рекомендовать повышение физической активности	[17]
Риск быстрого наступления мышечной усталости из-за особенностей образования актина (укороченная молекула актина)	Рекомендовать интервальные нагрузки	[18]
Диагностика предрасположенности к доброкачественной гипербилирубинемии (синдром Жильбера)
Предрасположенность к доброкачественной гипербилирубинемии	Консультация гастроэнтеролога Обследование ближайших родственников пациента Исключить алкоголь, ограничить употребление лекарств Антибиотики строго по показаниям, в случае, когда без них обойтись нельзя. Избегать физических перегрузок (привычные умеренные физические нагрузки допустимы). Диета: Исключить жирные сорта мяса и консервы в период обострений.	[19]
Диагностика предрасположенности к гемохроматозу
Нарушение метаболизма железа: предрасположенность к гемохроматозу – нерегулируемому накоплению железосодержащих пигментов в печени, эндокринных железах, суставах, мышцах	Рекомендовать проведение общего анализа крови Консультация гематолога	[20]

*Окончательный план физической активности определяется с учетом состояния пациента и сопутствующих заболеваний противопоказаний), а при наличии склонности к усиленному всасыванию жиров в кишечнике можно выбрать орлистат.

Врач может дать пациенту много различных рекомендаций. Нутригенетический тест позволяет оптимизировать и персонализировать список рекомендаций с учетом генетических, и, следовательно, физиологических особенностей организма каждого пациента.