Общие принципы создания комплексного средства для профилактики и лечения остеодистрофических заболеваний у крупного рогатого скота

Интенсивное использование высокопродуктивного молочного скота является одной из причин серьезных метаболических изменений в их организме, в частности, нарушений минерального обмена, и в первую очередь, фосфорно-кальциевого обмена, и развития на этом фоне остеодистрофических заболеваний. Остеодистрофия у КРС представляет собой значительную проблему, приводя к серьезным нарушениям гомеостаза костной системы животных, увеличению числа заболеваний опорно-двигательного аппарата, ухудшения двигательных функций, задержке роста, снижению массы тела, репродуктивной функции и преждевременной выбраковки животных [3, 4, 6].

В этой связи, проблема остеодистрофии у КРС требует комплексного подхода, включающего, прежде всего, исследования по поиску и созданию новых ветеринарных средств профилактики и лечения данного заболевания, тем более что ассортимент специализированных остеотропных препаратов крайне ограничен, если не сказать больше, – практически отсутствует.

Поэтому, разработка средств для лечения и профилактики метаболической костной патологии у продуктивных животных представляется актуальным и востребованными исследованием.

Поскольку остеодистрофия животных является полифакторным этиопатогенетическим заболеванием, возникает необходимость в разработке поликомпонентных, комплексных препаратов, эффективно воздействующих на    основные    ключевые    звенья патологического процесса.

Учитывая ограниченность теоретической базы и практической платформы подобных разработок, как в целом, так и в рассматриваемом фармакотерапевтическом сегменте, на первом этапе драг-дизайна остеотропного мультимодального ветеринарного препарата нам представлялось методологически полезным сформировать некие общие принципы его конструирования.

Материал и методы исследований. Формирование принципов создания лекарственного средства осуществлялось посредством анализа современных представлений об этиологии, патогенезе, симптоматике остеодистрофии у животных, научных публикаций по проблеме метаболической остеопатологий у животных, существующего ассортимента целевых средств из государственного реестра ветеринарных препаратов, общей методологии драг-дизайна, фармакотерапевтических свойств потенциальных остеотропных веществ, а также важности микронутриентов для организма.

Результат         исследований.

Появление в медицине, и тем более, в ветеринарии лекарственных средств на основе оригинальных, принципиально новых фармакологически активных молекул – явление достаточно редкое, в том числе в силу чрезмерно высокой затратности. Поэтому конструирование большинства современных препаратов сводится, по сути, к подбору одного или комбинации нескольких, уже известных действующих веществ, обладающих направленным       фармакологическим эффектом. Такой подход в принципе приемлем и для формирования состава лекарственного средства для лечения остеодистрофии у КРС, но с учетом специфики.

Считается,                    что остеодистрофические заболевания у животных по своим этиопатогенетическим механизмам и клиническим проявлениям симптоматики неоднородны [1, 7]. Это предполагает             необходимость одновременного фармакотерапевтического воздействия на весь многогранный этиопатогенетический процесс данных заболеваний. То есть, для лечения полифакторных заболеваний требуется применение                 нескольких разнонаправленных фармакотерапевтических средств, либо – комбинированного        (комплексного)

препарата. В первом случае, такой подход не лишен существенных для ветеринарной практики недостатков: высокая степень фармакоэкономической несостоятельности лечебного процесса; высокие риски проявления фармакокинетической и фармакодинамической несовместимости применяемых препаратов (особенно когда их более пяти наименований); отсутствие зачастую у некоторых из назначенных препаратов удобных для использования лекарственных форм; громоздкая схема лечения, в том числе ведущая к несоблюдению режимов дозирования, ошибкам приема и техническим сложностям при даче больному животному и др.

В случае применения комплексного препарата большинство приведенных недостатков можно избежать. Более того, комбинирование фармакологически активных веществ (активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)) в комплексном препарате зачастую позволяет снизить их терапевтические дозировки как минимум без ущерба эффективности за счет синергидности действия и, одновременно с уменьшением концентрации – минимизировать риски проявления нежелательных побочных эффектов, т.е. повысить эффективность и безопасность применения рассматриваемого типа препаратов для организма.

По этой причине, одним из общих принципов разработки и создания новых фармакологических средств для профилактики и лечения остеопатологий у животных должен стать принцип конструирования именно комбинированных (комплексных) препаратов, сочетающих в себе достаточный набор и воздействующих на все основные этиопатогенетические звенья и симптоматику заболевания АФИ.

Вторым общим подходом при драг-дизайне остеотропных препаратов должен быть принцип их универсальности использования как в профилактике, так и в лечении остеопатологий в зависимости от применяемой дозировки.

Наконец, третий общий принцип, который может быть полезен в процессе фармацевтической разработки, должен базироваться на необходимости конструирования препаратов с учетом специфики остеопатологии у конкретных видов животных, в частности у КРС.

В сжатом виде некоторые общие принципы создания комплексного лекарственного средства для профилактики и лечения остеодистрофии у КРС представлен из фрагмента блок-схемы предлагаемого нами методологического подхода на рисунке1.

Для определения круга фармакотерапевтических групп, представителей которых целесообразно включить в комплексное лекарственное средство, как одного из первых этапов разработки целевого продукта, представлялось необходимым провести анализ современных представлений об этиологических, патогенетических и симптоматических особенностях нозологических форм.

• 1.    Анализ современного состояния исследований в области этиологии, патогенеза, принятых схем лечения и создания новых фармакологических средств для профилактики и лечения остеодистрофических состояний у КРС

• 2.    Выявление наиболее значимых этиопатогенетических факторов остеодистрофических заболеваний, рациональных схем профилактики и лечения и успешных разработок новых целевых средств

• 3.    Формирование общего принципа разработки комплексного средства для лечения и профилактики остеодистрофии у КРС с учетом полифакторности этиопатогенеза

• 4.    Определение круга фармакотерапевтических групп препаратов, представителей которых целесообразно включить в разрабатываемое комплексное средство для профилактики и лечения остеодистрофии у КРС

Рисунок 1 – Фрагмент блок-схемы методологического подхода к драг-дизайну нового комплексного фармакологического средства для профилактики и лечения остеодистрофических патологий (состояний) у КРС

К основным причинам и механизмом развития остеодистрофии относят, прежде всего, нарушение обмена веществ, в частности кальциево-фосфорного баланса (первичная остеодистрофия), недостаток питательных веществ, определенных витаминов (недостаток витамина D уменьшает усвоение кальция из пищи и может вызвать рахит у телят и остеомаляцию у коров, витамина С – приводит к нарушению биосинтеза костного коллагена I типа, витамина К – к снижению активности гамма-глутамилкарбоксилазы и карбоксилирования остеокальцина) и минеральных (макро- и микроэлементов) веществ (алиментарная остеодистрофия), гормональные нарушения (например, нарушения в выработке или действии таких гормонов, как паратиреоидный гормон (ПТГ) и кальцитонин, могут способствовать нарушению регулирования уровня кальция и фосфора в крови и костях), генетическая предрасположенность (в частности, генетические мутации в генах, отвечающих за синтез коллагена, могут привести к нарушению структуры и прочности костей), эпигенетические факторы (изменения в экспрессии генов, несвязанные с изменениями в ДНК, также могут влиять на риск развития остеодистрофии).

Частой причиной остеомаляции и рахита является дефицит витамина D в рационе питания КРС. Даже достаточная дотация в виде различных кормовых добавок этого витамина в рацион может не дать ожидаемый остеотропный эффект, поскольку преобразование в его активные формы, такие как 1,25 дигидроксихолекальциферол, требует достаточного воздействия солнечного света на животное. В условиях интенсивного животноводства, где коровы содержатся в закрытых помещениях с ограниченным доступом к свежему воздуху и движению, этот фактор трудно преодолеть (разве что частично – обработкой животных излучением от УФ-источников).

Следует также отметить, что нарушения витаминно-минерального обмена у КРС, влияющего, в том числе, на частоту и степень развития остеодистрофических состояний, могут быть вызваны хроническими заболеваниями ЖКТ (нарушение продукции витаминов, нарушение всасывания в системный кровоток эндо– и экзогенных витаминов и минеральных веществ, некоторых питательных веществ (вторичная остеодистрофия), нарушениями кислотно-щелочного баланса, метаболическими патологиями (кетоз, гепатоз и др.), воспалительными процессами, интоксикациями (веществами-токсинами, прежде всего микотоксинами, часто встречаемыми в кормах) [2, 5].

Немаловажной причиной остеодистрофии у КРС в некоторых регионах может выступить и неблагоприятный биогеонотический фактор [8].

Упомянутые выше этиопатогенетические механизмы взаимосвязаны и могут влиять друг на друга, усугубляя состояние остеодистрофии. В таблице 1 представлены обобщенные данные об основных остеотропных микронутриентах, потенциально влияющих на этиопатогенетические факторы остеодистрофических заболеваний.

Исходя из приведенного анализа этиопатогенетических факторов остеодистрофии и данных таблицы, комплексное лекарственное средство для профилактики и лечения остеодистрофических заболеваний у КРС должно включать АФИ, являющиеся источником легкоусвояемого в желудочнокишечном тракте КРС кальция, витамина D, аскорбиновой кислоты как одного из необходимых участников и индукторов синтеза костного коллагена I типа, витамина К, как активного кофактора гамма-глутамилкарбоксилазы и процесса карбоксилирования остеокальцина, матриксного Gla-белка и других К-зависимых белков и наконец, источника комплекса минеральных веществ, необходимых для оссификации и остеогенеза.

Таблица 1 – Остеотропные витамины и минералы и их роль в гомеостазе костной системы

Микронутриент	Роль в гомеостазе костной системы
Витамин D	Участвует в регуляции кальций-фосфорного обмена, усиливает всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию фосфатов в почках, способствует минерализации костей и является необходимым для нормального функционирования паращитовидных желез.
Витамин С	Необходим для синтеза коллагена, в том числе костного I типа – основного белка, костей.
Витамин К	Кофактор для γ-глутамилкарбоксилазы, участвует в катализе витамин К-зависимых белков – остеокальцина (основного структурного белка кости) и др. белков костной матрицы.
Кальций	Основной минеральный компонент костной ткани  (преимущественно  в  составе гидроксиапатита).
Фосфор	Необходимый элемент фосфорно-кальциевого баланса; стимулирует ферментативные процессы, улучшает рост костной ткани. Вместе с кальцием участвует в формировании гидроксиапатита, который придает костям прочность.
Магний	Регулируют минерализацию, равномерный рост, гибкость и прочность костной ткани, увеличивает репаративный потенциал костей.
Кремний	Имеет важное значение для формирования скелета и соединительной ткани, т. к. необходим для синтеза сиалопротеинов кости.
Цинк	Оказывает прямое стимулирующее влияние на образование костной ткани посредством активации остеобластогенеза и минерализации.
Медь	Важный кофактор фермента лизилоксидазы, имеет важное значение для формирования внутри- и межмолекулярных поперечных связей (поперечных сшивок) в коллагене.
Бор	Влияет на активность ряда ферментов, участвующих в метаболизме стероидных гормонов и гомеостазе кальция, магния и витамина D.

При выборе конкретных представителей той или иной фармакотерапевтической группы должен учитываться следующий принцип драг- дизайна: фармацевтическая совместимость, доступность для производства с точки зрения отечественных ресурсов и экономической целесообразности, срока годности и условий хранения, а также приемлемая биодоступность АФИ.

Заключение. Остеодистрофические заболевания у КРС представляют собой актуальную и значительную проблему для животноводческой отрасли, приводящие к серьезным нарушениям физиологически нормального функционирования костной системы, увеличению числа заболеваний опорно-двигательного аппарата и ощутимому экономическому ущербу. Решение этой проблемы должно предусматривать разносторонний комплексный профилактический и лечебно-диагностический подход, включающий, в том числе, научные исследования по поиску и созданию новых эффективных ветеринарных технологий и целевых остеотропных фармакотерапевтических препаратов мультимодального действия для лечения остеодистрофии как полифакторного заболевания.

В этом контексте, учитывая отсутствие общего методологического подхода к разработке комплексных остеотропных средств, сформированы общие принципы конструирования подобных препаратов с учетом сопровождающих остеодистрофию ключевых этиопатогенетических факторов.

Используя предложенный методологически подход, на первых этапах драг-дизайна разрабатываемого комплексного лекарственного средства для профилактики и лечения остеодистрофических заболеваний КРС, были определены фармакотерапевтические группы, представителей которых желательно включить в его состав. Это источники биоусвояемого кальция, витаминов С, D, К, остеотропных макро- и микроэлементов.