Обзор литературы по внутрибрюшинной химиотерапии

Нормотермическая внутрибрюшная химиотерапия как часть комплексного леченияможет проводиться в послеоперационном периоде после оптимальной циторедукции, для этого интраоперационно имплантируется интраперитонеальная порт-система.

Установку лапаро-порта также возможно произвести лапароскопически, что, однако требует очередной общей анестезии, хотя и позволяет повторно оценить состояние брюшной полости. Порт для интраперитонеальной установки характеризуется большим объемом камеры, чем у интравенозного порта, что позволяет использовать данную систему не только для введения препаратов, но и для аспирации асцитической жидкости. [11; 14]

Наиболее часто в исследованиях, посвященных данному методу использовались платиносодержащие схемы. Например, в исследовании GOG 104 в экспериментальной группе использовался цисплатин интраперитонеально в первый день и циклофосфамид внутривенно в первый день, продолжительность цикла составляла 21 день, всего проводилось до 6 циклов лечения. В исследовании GOG 114 пациентки получали в начале 2 цикла химиотерапии карбоплатином AUC-9 внутривенно с интервалом в 4 недели, только потом 6 циклов, включавших в себя интраперитонеальное введение цисплатина и внутривенное введение паклитаксела. Было зарегистрировано увеличение медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости; различия между контрольной и экспериментальной группами были статистически значимыми. Однако не все пациентки смогли получить все 6 запланированных циклов внутрибрюшинной химиотерапии, наиболее часто встречавшимися проблемами явились осложнения со стороны порт-системы, болевой синдром с локализацией в брюшной полости, гематологическая токсичность. Это может быть связано с наработкой опыта по постановке лапаро-порта во время проведения рассматриваемых исследований, а так же введением больших доз препаратов платины. Снижение порт-ассоциированных нежелательных явлений можно получить при отлаженной методике имплантации порт-системы и грамотном уходе за ней. Имеются данные мета-анализа о равной эффективности 100 мг/м^2и 75 мг/м^2цисплатина, что дает возможность снизить токсичность благодаря снижению дозы. В целом исследования показали, что внутрибрюшинная терапия может привести к увеличению общей выживаемости больных раком яичников на 12–16 месяцев, но только 42–70 % больных в состоянии завершить все запланированные курсы лечения [8; 10; 14].

Известно, что гипертермия положительно влияет на эффективность проведения внутрибрюшинной химиотерапии. Данное воздействие реализуется благодаря увеличению глубины проникновения цитостатиков, модификации их фармакологических свойств и собственной противоопухолевой активности гипертермии. [5]

На эффективность влияют время экспозиции, дозированное введение и способ доставки лекарственного препарата. Так, по данным одного из исследований, введение половины дозы митомицина С в первые 30 мин и по одной ее четверти на 30 и 60 мин увеличивало цитотоксический эффект и накопление препарата. Проведенная коллективом авторов из Санкт-Петербургского Университета имени Павлова серия экспериментов на биологических моделях показала, что концентрация цисплатина в брюшине растет с увеличением времени экспозиции препарата.

Существует две основных методики выполнения гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC): открытая и закрытая. B большинстве открытых методик используют расширение брюшной полости для увеличения объема перфузата и улучшения омываемости органов брюшной полости. Это достигается различными методами. Однако, открытый способ имеет свои недостатки, такие как: потеря тепла через открытую лапаро-томную рану, возможность утечки цитостатиков, риск для здоровья сотрудников, находящихся в операционной и риск рецидива опухоли в месте соприкосновения расширителя с тканями. Перед закрытой перфузией брюшная полость после циторедукции зашивается, что предотвращает утечку цитостатика и потерю тепла в окружающую среду во время процедуры. Также эта техника дает возможность увеличить пенетрацию молекул лекарственного средства за счет увеличения внутрибрюшного давления. Приверженцы закрытого способа указывают на возможность равномерного распространения раствора в животе за счет внешнего массажа брюшной полости, изменения положения тела больного и увеличения объемной скорости перфузии.[1; 2; 4; 5; 8]

До сих пор нет единого протокола проведения HIPEC, разные клиники проводят эту процедуру используя разные препараты, режимы дозирования и методики. Это несколько затрудняет внедрение HIPEC в более широкую клиническую практику и усложняет анализ небольших моноцентровых исследований. [12]

Анализ исследований, посвященных HIPEC у пациенток с III стадией эпителиального рака яичников показал, что HIPEC имеет сходную с сочетанием оптимальной циторедуктивной операцией и системной химиотерапии токсичность, однако дает выигрыш как по времени до прогрессирования, так и по медиане общей выживаемости. [15; 16]

Имеются данные о купировании асцита, ассоциированного с диссеминацией злокачественного новообразования по брюшине путем использования HIPEC, что делает эту методику интересной не только в плане попытки радикального лечения, но, возможно, и как вариант симптоматической терапии. [1]

Для повышения эффективности HIPEC возможно проведение данной манипуляции одновременно с внутривенным введением препаратов для улучшения их проникновения в промежуточный слой брюшины, содержащий опухолевые узлы. Эти препараты также повышают свою активность при гипертермии, а внутрибрюшная химиотерапия делает брюшину «температурной мишенью». Исследования подтверждают эффективность применения 5-фторурацила и лейковорина в потенци-ировании действия оксалиплатина. Применение ифосфамида, обладающего выраженной температурной активностью, продемонстрировало наибольшую эффективность. [3]

Еще одной перспективной разновидностью интраперитонеальной химиотерапии является аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия (PIPEC). Отличиями данного метода от HIPEC является использование распылителя для распределения аэрозоля цитостатика. Для осуществления PIPEC необходимо наложение карбоксиперитонеума. При проведении PIPEC вводят низкие дозы химиопрепаратов — 10 % от доз, используемых при HIPEC.

Кроме того, данный метод допускает проведение повторных сеансов интраперитонеальной химиотерапии.

Исследований сравнивающих между собой разные методики интраперитонеальной химиотерапии не так уж и много, поэтому обращает на себя внимание статья авторов из Санкт-Петербургского медицинского университета им. Павлова о сравнении между собой HIPEC и PIPEC. Авторы делают выводы, что при сравнении различных методик внутрибрюшной гипертермической химиоперфузии: открытой методики HIPEC, лапароскопической методики HIPEC и PIPEC были выявлены различия как в распределении химиопрепарата по брюшине. HIPEC, по мнению исследователей, оказалась более эффективна, чем PIPEC. При PIPEC распределение препарата было неравномерно и зависело от направления аэрозоля, так и в токсичности (HIPEC оказалась более токсичной, чем PIPEC). [2]

Таким образом, на сегодняшний день кроме стандартных методов лечения перитонеального канцероматоза — оперативное лечение с лекарственной терапией, имеется большой спектр альтернативных методов региональной химиотерапии — внутрибрюшное введение лекарственных препаратов через порт-системы и посредством HIPEC и PIPEC. Данные методы позволяют увеличить общую выживаемость и обеспечить локальный контроль над болезнью.