Оценка эффективности и безопасности применения карведилола и метопролола тартрата при хронической сердечной недостаточности

E-mail: alexdemin2006@yandex.ru

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КАРВЕДИЛОЛА И МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Новосибирский государственный медицинский университет

Показана способность бета-адреноблокаторов-БАБ (карведилола, метопролола с пролонгированным действием и бисопролола) снижать смертность больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) [HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, 2006].

В России при лечении сердечно-сосудистых заболеваний наиболее широко используемым БАБ является метопролол в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма), а не сукцината (СR/XL, c контролируемым высвобождением), хотя сведения об эффективности метопролола короткого действия при ХСН противоречивы [С.Н. Терещенко, И.В. Жиров 2007; N. Sharpe, 1999].

Карведилол может быть предпочтителен при лечении ХСН, так как он дополнительно блокирует « 1 -рецепторы, что вызывает вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные эффекты и уменьшает выраженность дислипидемии [Poole-Wilson P., Swedberg K., Cleland J. et al., 2003]. Его производство недавно освоено отечественной фармацевтической промышленностью.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол) и метопролола тартрата короткого действия (IR) при ХСН.

Характеристика больных.

Дизайн и методы исследования

Критерии оценки ХСН. Оценку тяжести ХСН проводили, используя классификацию Российских национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2007). Для более точной оценки тяжести клинических проявлений болезни использовали Российскую систему ШОКС (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006) и результаты нагрузочного теста (дистанция 6-минутной ходьбы), соответствующего субмаксимальной нагрузке.

В открытое параллельное рандомизированное контролируемое исследование было включено 40 больных (12 мужчин и 28 женщин) в возрасте от 65 до 83 лет с ХСН ФК II-IV (12 мужчин и 28 жен-108

щин) в возрасте от 50 до 83 лет, средний возраст – 71±7,5 года.

Дизайн исследования. Открытое проспективное параллельное рандомизированное контролируемое исследование с продолжительностью наблюдения 6 месяцев.

Критерии включения. В исследование включались больные старше 64 лет, имеющие признаки стабильной ХСН III-IV функционального класса (по классификации NYHA, 1964) вследствие артериальной гипертензии или ишемической болезни сердца.

Критерии исключения. Противопоказания к применению БАБ – бронхиальная астма; выраженная брадикардия (<50 уд/мин), синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, артериальная гипотензия (АД сист. <85 мм рт. ст.); атриовентрикулярная блокада II или III степени; облитерирующее заболевание сосудов нижних конечностей с признаками ишемии в покое, тяжелая почечная и печеночная недостаточность; нестабильные клинические состояния – острый коронарный синдром и/или инсульт в предшествующие 2 месяца; беременность, лактация; сахарный диабет; ревматизм, миокардит, перикардит; врожденные и приобретенные пороки сердца; любые другие сопутствующие заболевания, наличие которых могло существенно повлиять на результат исследования. После получения информированного согласия 40 больных были рандомизированно распределены на две группы: 20 из них дополнительно к стандартной терапии (иАПФ – эналаприл, периндоприл, фо-зиноприл, диуретик – гидрохлоротиазид, индапамид, альдактон, дигоксин) назначали карведилол (ведикар-дол, «синтез»), а 20 другим больным – метотопролол тартрат (IR). Рандомизацию осуществляли с помощью метода компьютерной генерации списка случайных чисел (computer-generated list of random numbers).

Терапию БАБ начинали после стабилизации состояния больных – отсутствие приступов сердечной астмы/ночной одышки, выраженных периферических отеков и потребности во в/в применении диуретиков. Терапия была представлена иАПФ (100%), диуретиками – фуросемид, верошпирон, гидрохлоротиазид (100%), дигоксином (50%), альдактоном (45%), дезагрегантами (90%), пролонгированными нитратами – нитрособид мононитрат (50%) и короткодействующими нитратами – нитроглицерин (50%). Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести заболевания, основным клинико-гемодинамическим параметрам и используемым дозам стандартной терапии.

Начальная доза для карведилола (ведикардола) составляла 3,125 мг, затем 6,25 мг и 12,5 мг/сут 2 р/сут, для метопролола 12,5 мг, затем 25 мг х 2 р/сут. По мере уменьшения степени ХСН стартовую дозу титровали с максимальным увеличением до 25 мг/cут или 50 мг/сут, соответственно. В нашем исследовании среднесуточная доза карведилола составляла 37,5 мг при разбросе от 25 до 50 мг, а средняя доза метопро- лола IR составляла 75 мг при разбросе от 50 до 100 мг. После достижения каждым больным максимально переносимой дозы исследуемого препарата больной посещал врача с частотой 1 раз в месяц, наблюдение и терапия продолжались 6 месяцев.

В исследование были включены мужчины в возрасте ≥ 60 лет, страдающие ХСН II и III функционального класса (ФК) по NYHA, имеющие фракцию выброса левого желудочка ≤ 40% по данным ЭХО-КГ исследования. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Главными конечными точками исследования являлись госпитализации по причине декомпенсации ХСН, показатели КЖ. Вторичными конечными точками были госпитализации по причине сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), ФК ХСН, симптомы и признаки ХСН, ФК стенокардии, толерантность к физической нагрузке, другие клинические и лабораторные нежелательные явления.

У всех больных оценивали жалобы и данные физического обследования, касающиеся прогрессирования ХСН. КЖ оценивалось с помощью миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (MLHFQ) [Rector T. et al, 1993]. Эхокардиографическое исследование выполнялось по стандартной методике на приборе Ving-med-800C (Sonotron) 3,25 мГц; изучались систолическая и диастолическая функции левого желудочка. Толерантность к физической нагрузке определялась с помощью теста ходьбы по прямому коридору с отметкой дистанции, пройденной больным за 6 мин.

Статистический анализ. Методами параметрической и непараметрической статистики определяли среднюю арифметическую (М), ее стандартную ошибку (±m), для сравнения средних использовали t-критерий Стъюден-та с определением достигнутых уровней значимости (р). Различия считали статистически значимыми при р <0,05. При сравнении количественных дискретных показателей применяли критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. При сравнении качественных показателей использовали критерий χ -квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Летальных исходов, госпитализаций в cвязи с нарастанием ХСН или необходимости в отмене препаратов не было. Основой служила стандартная 4-компонентная схема терапии ХСН – иАПФ, диуретик, дигоксин и один из БАБ, карведилол или метопролол тартрат (IR) на фоне эффективной терапии стабильной ИБС (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты и др.).

На фоне терапии ХСН по сравнению с предшествующими 6 мес. до исследования количество госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий статистически значимо снизилось (р<0,05). Также статистически значимо снизились ФК ХСН и ФК стенокардии (р<0,05) (табл. 1).

На фоне терапии БАБ наблюдался регресс признаков и симптомов ХСН, что было более выражено у больных в группе карведилола (ведикардола) (табл. 2).

Таблица 1

Динамика клинических показателей на фоне исследуемой терапии

Показатели	Количество больных (n-40)
	Карведилол (n-20)		Метопролол IR (n-20)
	Исходно	6 мес	Исходно	6 мес
Количество госпитализаций (сердечнососудистые события)	1,0±0,1	0,05±0,01**	1,0±0,1	0,25±0,01*
ФК ХСН NYHA	3,0±0,8	1,8±0,4**	2,9±0,7	2,2±0,3*
ФК стенокардии	2,0±0,2	0,9±0,01**	2,0±0,2	1,4±0,2*

ФК – функциональный класс, * – р<0,05, ** – p<001.

Таблица 2

Динамика признаков и симптомов ХСН на фоне исследуемой терапии

Признаки и симптомы ХСН	Процент больных
	Карведилол (n-20)		Метопролол (n-20)
	Исходно	6 мес	Исходно	6 мес
ИМТ, кг/рост, м2	27,3±3,1	23,3±2,1*	28,2±3,7	24,3±2,5
Одышка	85	20*	80	30*
Утомляемость	85	20*	80	30*
Ортопноэ	10	0*	10	0*
Периферические отеки	55	0*	50	10*
Хрипы в легких	5	0*	5	0*
Нижний край печени, +см	3,0±1,2	1,0±0,1*	3,1±1,3	2,0±0,5*
Ощущение сердцебиения	85	20*	80	35*
Ощущение перебоев в сердце	65	20*	60	35*
Нитроглицерин	50	5*	50	15*
Нитраты пролонгированные	50	20*	50	30*
ШОКС, баллы	8,6±1,8	3,5±0,5*	8,4±1,7	5,2±1,5*

Примечание: * – р<0,05-0,001.

На фоне исследуемого лечения статистически значимо уменьшились ИМТ, одышка, утомляемость, ортопноэ, периферические отеки, хрипы в легких, ощущение сердцебиения и перебоев в сердце. Нижний край печени после лечения карведилолом выступал на 1 см из-под ребра (3-4 см исходно, – 66,7%) против 2 см (– 33,3%) в группе метопролола.

Показатели шкалы оценки клинического состояния больных (ШОКС) уменьшились на 60% (p<0,001) в группе карведилола против 38% (p<0,05) в группе метопролола. В результате лечения снизилось употребление нитропрепаратов: только 25% больных нуждались в нитратах в группе карведилола и 45% – в группе метопролола (p<0,05).

Через 6 мес. при исследуемом лечении увеличилась толерантность больных к физической нагрузке, статистически значимо увеличилось расстояние, пройденное больными за 6 мин (табл. 3).

Влияние обоих препаратов на уровень систолического и диастолического артериального давления и частоту сердечных сокращений оказалось приблизительно одинаковым (р>0,05).

Больные в обеих группах достигли целевых уровней АД. Через 6 мес лечения систолическое АД в группе карведилола составило 122,4±10,1 мм рт. ст. (-23,5%) против 125,3±10,2 мм рт. ст. (-21,8%) в группе метопролола.

Анализ полученного материала показал, что на фоне терапии уЗ-адреноблокаторами отмечено статистически значимое урежение ЧСС в обеих группах и

Динамика толерантности к нагрузке больных ХСН на фоне терапии

Показатель	Процент больных ХСН
	Карведилол		Метопролол IR
Тест 6-минутной ходьбы	Исходно	6 мес	Исходно	6 мес
	317,7±102	455,6±18,7*	325,5±106	405,6±18,7*
ФК ХСН NYHA	3,0±0,8	1,8±0,4*	2,9±0,7	2,2±0,3*

Примечание: * – р<0,05.

Таблица 4

Показатели качества жизни (MLHFQ) в динамике лечения больных ХСН

Показатели качества жизни	Баллы
	Карведилол		Метопролол IR
	Исходно	6 мес.	Исходно	6 мес.
Суммарный балл	56,3±8,8	31,3±6,7**	55,4±7,3	40,5±5,7*
Физическая сфера (функциональная)	28,3±4,6	16,0±2,8	27,7±4,33	20,1±3,8
Социальноэкономическая сфера	19,1±3,8	10,5±2,1	19,3±3,8	14,3±2,1
Эмоциональная сфера	8,9±1,8	4,8±0,8	8,4±1,8	6,1±0,8

Примечание: * – р<0,05, ** – р<0,01.

улучшение клинического состояния больных. ЧСС за период наблюдения уменьшилась с 102,1±14,3 до 72,3±8,4 в группе карведилола, то есть на 29,3%, а в группе метопролола с 104,3±14,0 до 71,6±8,3, то есть на 31,4% (р<0,05).

В обеих группах больных среднее количество экстрасистол и пароксизмальной желудочковой тахикардии уменьшалось на 50-60% (p<0,05). Пароксизмальные суправентрикулярные аритмии наблюдались у многих больных исходно и сохранялись на фоне терапии БАБ. Нарушений проводимости выявлено не было.

Также отмечено эффективное снижение ЧСС у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, принимавших дигоксин в комбинации с З— адреноблокатором. Однако в группе метопролола у 2 больных были выявлены побочные эффекты комбинации в виде развития брадисистолической формы фибрилляции предсердий, в группе карведилола подобных влияний не отмечено.

На фоне проводимой терапии через 6 мес. не зафиксировано обычного у таких больных прогрессирования патологического ремоделирования левого желудочка. Напротив, конечные систолический и диастолический размеры левого желудочка уменьшились, особенно при лечении карведилолом (p<0,05).

Фракция выброса левого желудочка возросла на 40% против 18% на метопрололе (p<0,05). Выявлена тенденция к снижению массы миокарда левого желудочка (-5%).

Оценка качества жизни. Как видно из таблицы 4, при оценке качества жизни больных по MLHFQ (миннесотский опросник) карведилол был значительно эффективней метопролола. Суммарный показатель КЖ (физическая, социально-экономическая и эмоциональная сферы) при терапии карведилолом улучшился с 56,3±8,8 до 31,3±6,7 (на 44,5%, p<0,001) баллов, а при лечении метопрололом с 55,4±7,3 до 40,5±5,7 (на 26,9% баллов, р<0,05).

Нежелательных эффектов проводимой терапии на лабораторные показатели больных не выявлено. Большинство нежелательных реакций, связанных с БАБ, возникали у больных обеих групп в начальном периоде исследования, при титровании дозы, были самоограничивающи-мися и не требовали прекращения лечения.

Частота нежелательных реакций, связанных с З-адренерги-

Таблица 3

ческой блокадой, была выше в группе больных, получавших метопролол IR. Это, очевидно, связано с фармакокинетическими особенностями лекарственной формы метопролола тартрата, не обеспечивающей стабильной концентрации препарата. Таким образом, применение карведилола (ведикардола) по сравнению с метопрололом тартратом характеризовалось лучшей переносимостью и безопасностью.

Полученные данные согласуются с результатами международного исследования COMET [Poole-Wilson P., Swedberg K., Cleland J. et al., 2003], продемонстрировавшего снижение обшей смертности на 17% на терапии карведилолом по сравнению с терапией метопрололом IR.

Сравнительным исследованием не выявлено различий в процессе всасывания карведилола после приема его препаратов, отечественного и оригинального, то есть ведикардол производства ОАО «Синтез», Россия, является биоэквивалентным препарату сравнения Дилатренд производства «Ф. Хоффманн-ля Рош», Швейцария. Фармако-экономическое исследование карведилола при ХСН свидетельствует о том, что для сохранения одного дополнительного года жизни пациента с ХСН, принимающего эналаприл, необходимо затратить на 64310,61 рублей больше, чем при применении эналаприла в комбинации с карведилолом, это позволяет считать, что его добавление к стандартной терапии больных с ХСН и ФВ ЛЖ <40% является фармако-экономически обоснованным [Козиолова Н.А., Пермякова Ю.Н., 2006].

Таким образом, результаты нашего исследования и анализ данных, имеющихся в литературе, выявляют превосходство карведилола (ведикардола «Синтез») над метопрололом тартратом при ХСН и свидетельствуют о возможности применения этого препарата при лечении данной группы больных.

ВЫВОДЫ

• 1.    Карведилол (ведикардол) обладает большей эффективностью и лучшей переносимостью, чем метопролол тартрат короткого действия (IR), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в 6-месячном открытом параллельном рандомизированном контролируемом исследовании.

• 2.    Карведилол превосходил метопролол тартрат (IR) при лечении ХСН по степени улучшения клинического состояния, снижения функционального класса сердечной недостаточности, увеличения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.

• 3.    Карведилол был более эффективен, чем метопролол тартрат (IR), при лечении ХСН по степени улучшения гемодинамических показателей ультразвукового исследования сердца.