Оценка эффективности применения препарата бенрализумаб у пациента с тяжелой бронхиальной астмой

D

EDN:

Согласно современным эпидемиологическим исследованиям, распространенность бронхиальной астмы (БА) во всем мире достигает примерно 339 млн чел. [1]. У порядка 10 % пациентов с БА заболевание характеризуется тяжелым течением и не поддается лечению, даже несмотря на высокие дозы стандартных лекарственных средств для контроля этого заболевания, что может потребовать длительного применения системных глюкокортикостероидов (сГКС). Около 70 % или более людей с тяжелой БА имеют повышенное количество эозинофилов – лейкоцитов, которые являются нормальными клетками иммунной системы и могут вызывать воспаление дыхательных путей у некоторых пациентов [2; 8].

БА – гетерогенное заболевание, которое может быть разделено на эндотипы (Т2-а-стма и не-Т2-астма) и несколько различных фенотипов: аллергический, эозинофильный, аспирин-обусловленное респиратор- ное заболевание и астма физического напряжения, хотя среди фенотипов возможен значительный перекрест [3; 7].

Иммунитет гуморального типа характеризуется продуцированием плазматическими клетками антител подкласса иммуноглобулина Е (IgE). Реализация врожденного иммунного ответа происходит с обязательным участием врожденных лимфоидных клеток второго типа (ILC2), эозинофилов, базофилов, тучных клеток и IL-4, и/или IL-13-активированных макрофагов. Установлено, что эти клетки также вырабатывают цитокины, характерные для иммунного ответа, опосредованного T-хелперами 2-го типа, такие как: IL-4, IL-5, IL-9 и IL-131 [4].

В настоящее время разработана терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), одним из представителей которых является бенрализумаб – афукозилированное гуманизированное моноклональное антитело (IgG1k), которое связывается с α-субъединицей рецептора к человеческому IL-5 (IL-5Rα), расположенному на поверхности эозинофилов и базофилов, с высоким сродством и специфичностью [10]. Отсутствие остатков фукозы в Fc-домене бенрализумаба облегчает процесс связывания с FcγRIIIa, низкой или средней аффинности рецепторами IIIa к Fcγ на поверхности иммунных клеток: натуральных киллеров, макрофагов и нейтрофилов. За счет высокой аффинности к FcγRIIIa и, как следствие, привлечению эффекторных клеток иммунитета к месту образования комплекса с IL-5Rα, бенрализумаб запускает апоптоз эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Таким образом, бенрализумаб может вызывать полное истощение пула эозинофилов эпителия дыхательных путей без их дегрануляции. Бенрализумаб рекомендован пациентам старше 18 лет с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом, уровнем эозинофилов в периферической крови ≥300 клеток/мкл, а также пациентам с гормонозависимой БА [5; 6].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

От пациентки получено письменное информированное добровольное согласие на публикацию описания клинического случая и фотоматериалов в медицинском журнале, включая его электронную версию (дата подписания – 14.02.2025 г.).

Больная А., 55 лет, отмечает приступы удушья с 35 лет, тогда же был поставлен диагноз: «Бронхиальная астма, неаллергическая, тяжелого течения. ДН 1 ст. Хронический полипозный риносинусит». Проведено аллергологическое обследование с бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами – пробы отрицательные. Назначена терапия флутиказон + сальмете-рол 250 мкг + 25 мкг/доза по 2 вдоха, 2 раза в день (р/д). Течение заболевания характеризовалось частыми обострениями, требующими дополнительного приема сГКС по

10–15 мг на протяжении 10–15 дней. Каждое обострение требовало госпитализации в специализированный стационар до 5–6 раз в год, во время каждой госпитализации пациентка получала системные глюкокортикостероиды в течение 10–15 дней, антилейкотриеновые препараты, при присоединении инфекции – антибиотикотера-пию. С 2020 г. к лечению добавлен тиотро-пия бромид и мометазон интраназально.

Приступы удушья провоцировались физической нагрузкой, холодом, приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), вирусными инфекциями (ОРВИ), при употреблении в пищу малины.

В анамнезе с 27-летнего возраста хронический полипозный риносинусит, в 2000 г. проводилась полипэктомия.

10.09.2024 г. пациентка госпитализирована в отделение аллергологии и иммунологии Мордовской республиканской центральной клинической больницы (ГБУЗ РМ «МРЦКБ») с симптомами очередного обострения бронхиальной астмы. На момент поступления женщина предъявляла жалобы на частые приступы удушья с необходимостью дополнительного использования базовой терапии 5–6 раз в день, ночные приступы каждую ночь, приступы надсадного кашля с отхождением вязкой слизисто-желтой мокроты, выраженную одышку при физической нагрузке.

Анамнез жизни

Материально-бытовые условия удовлетворительные, без жилищных проблем, замужем. Учитель (частый контакт с вирусными инфекциями).

Вредные привычки отрицает.

Сахарный диабет, туберкулез, желтуху, венерические и онкологические заболевания отрицает. Перенесенные заболевания: ОРВИ. Травмы в течение жизни отрицает. Хирургические операции: полипэктомия в 2000 г.

Наследственный анамнез: у матери бронхиальная астма с 30-летнего возраста.

Аллергологический анамнез: непереносимость НПВС в виде сыпи и приступа удушья. Пищевая аллергия: малина – сыпь и бронхоспазм. Сезонности аллергии нет. Инсекционную аллергию и аллергию при контакте с кошками и собаками отрицает.

Трансфузионный анамнез: не отягощен.

Акушерский анамнез: менструации регулярные, беременностей – 1, родов – 1, выкидышей – 0, абортов – 0.

Эпидемиологический анамнез: не отягощен, в течении 14 дней в контакте с температурящими больными не была, в течении месяца за пределы Республики Мордовия не выезжала. Covid-19 не болела, вакцинирована в 2021 г.

Физикальная диагностика

При поступлении в отделение аллергологии и иммунологии МРЦКБ

Общее состояние тяжелое. Температура тела: 36,9 °C. Кожные покровы бледные, влажные, чистые. Диффузный цианоз. Периферических отеков нет. Слизистые бледно-розовые, чистые, зев не гиперемирован. Повышенного питания (ИМТ – 26,13 кг/м²). Периферические лимфатические узлы не увеличены, безболезненны при пальпации. Суставы внешне не изменены, движения активные. Дыхание проводится по всем отделам, жесткое, выслушиваются сухие свистящие хрипы. ЧД 20 в мин. Сатурация – 93 %. Границы относительной сердечной тупости не смещены, тоны сердца приглушены, патологических шумов нет, ритм правильный. Частота пульса и ЧСС – 110 уд./мин, артериальное давление – 110/80 мм рт. ст. Язык розовый, влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный, симптомы раздражения брюшины отрицательные. Селезенка не пальпируется, печень по краю правой реберной дуги. Область проекции почек внешне не изменена, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Диагностические процедуры (проведены в ГБУЗ РМ «МРЦКБ» 10.09. –20.09.2024)

Общий анализ крови от 10.09.2024: лейкоцитоз (лейкоциты – 10,7 × 10⁹/л), увеличение СОЭ (20 мм/ч), эозинофилия – (7 % – 749 кл/мкл).

Общий анализ мокроты от 10.09.2024: цвет – желто-зеленый, лейкоциты – 60– 62 в поле зрения (в п/зр), эозинофилы – 15–20 в п/зр.

Общий IgE от 10.09.2024: 75 ЕД/мл.

Спирография от 10.09.2024: ФЖЕЛ – 69 %, ОФВ1 – 52 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 75.

Спирография с сальбутамолом от 10.09.2024: положительная (прирост ОФВ1 на 420 мл).

Рентгенография органов грудной клетки от 10.09.2024: данных за патологию легких нет.

Консультация ЛОР-врача от 10.09.2024: хронический полипозный риносинусит.

Назначались: раствор дексаметазона 4 мг/мл – 4 мл внутривенно (в/в), эуфил-лин 2,4 % – 1 мл в/в, тиотропия бромид 18 мкг 1 р/д ингаляционно, ингаляции ипратропия бромид + фенотерол гидробромид 0,25 + 0,5 мкг/мл – 20 капель через небулайзер 3 р/д, интраназально момета-зон по 1 впрыску в каждый носовой ход 1 р/д, таблетки монтелукаст 10 мг 1 р/д. На фоне лечения отмечалось улучшение самочувствия, количество приступов уменьшилось, в аускультативной картине отмечалось улучшение, снижение количества сухих свистящих хрипов. Но достичь полного контроля над астмой не получилось.

После проведенного лечения были выполнены следующие исследования:

Общий анализ крови от 20.09.2024: лейкоцитоз (лейкоциты – 9,4 × 10⁹/л), увеличение СОЭ (20 мм/ч), эозинофилия (8 % – 752 кл/мкл).

Общий анализ мокроты от 20.09.2024: цвет – слизистая, лейкоциты – 2–3 в п/зр, эозинофилы – 10–15 в п/зр.

Спирография от 20.09.2024: ФЖЕЛ – 80 %, ОФВ1 – 62 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 77.

Проведен консилиум врачей 21.09.2024 г., на основании жалоб, анамнеза заболевания, объективных данных, лабораторной диагностики и инструментальных методов исследования, консультаций смежных специалистов был поставлен диагноз: «J45.1 Бронхиальная астма, тяжелая, неаллергический, эозинофильный фенотип, неконтролируемое течение. Хронический бронхит, ст. обострения. ДН 1 ст. Хронический полипозный риносинусит».

На основании отсутствия эффекта от объема лечения 5-ой ступенью терапии (максимальная доза ингаляционных ГКС, монтелукаст, тиотропия бромид), частых обострений до 5–6 раз в год, рекомендовано проведение генно-инженерной биологической терапии. Учитывая тяжелое течение бронхиальной астмы, эозинофильный фенотип, сопутствующий полипозный риносинусит, выбор сделан в пользу бенрализумаба 30 мг п/к 1 раз в 3 недели (первые 3 приема), затем 30 мг п/к 1 раз в 4 недели. Данную терапию пациентка получает по настоящее время. Эффективность проведения терапии оценивалась по истечении первого месяца:

Общий анализ крови от 17.10.2024: лейкоциты – 4,7×10⁹/л, эозинофилия (2 % – 94 кл/мкл).

Общий анализ мокроты от 17.10.2024: цвет – слизистая, лейкоциты – 2–3 в п/зр, эозинофилы – 5–8 в п/зр.

Спирография от 17.10.2024: ФЖЕЛ – 86 %, ОФВ1 – 72 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 81.

Через 6 месяцев:

Общий анализ крови от 13.02.2025: лейкоциты – 4,5×10⁹/л, эозинофилия (2 % – 90 кл/мкл).

Общий анализ мокроты от 13.02.2025: цвет – слизистая, лейкоциты – 0–1 в п/зр, эозинофилы – 2–3 в п/зр.

Спирография от 13.02.2025: ФЖЕЛ – 88 %, ОФВ1 – 80 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 90.

На момент пятой инъекции достигнут полный контроль над заболеванием. На протяжении полугода наблюдения у пациентки не зафиксировано ни одного обострения. Безопасность препарата оценивали на основании анализа частоты и выраженности нежелательных явлений во время терапии. Несмотря на длительный режим применения, переносимость препарата была отличной – нежелательных явлений не отмечалось.

Хронология течения заболевания у пациентки А. на фоне приема бенрализумаба представлена на рисунке.

Динамика и исходы

На фоне проведенной терапии отмечалась положительная динамика: улучшение состояния, сокращение количества обострений, отсутствие ночных приступов удушья, однократная госпитализация (в сравнении с 2023–2024 гг. – 5 раз). В период с сентября 2024 г. по февраль 2025 г. было сделано 5 инъекций бенрализумаба.

Амбулаторно рекомендовано наблюдение у терапевта с целью контроля показателей общего анализа крови и спирометрии.

Прогноз

Прогноз течения заболевания для жизни благоприятный при своевременно начатом лечении и постоянном динамическом наблюдении.

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данный клинический случай подтверждает эффективность терапии бенра-лизумабом у пациентки с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом. Терапия бенрализумабом привела к снижению количества эозинофилов крови с 749 кл/мкл на старте до 94 кл/мкл через месяц лечения, и стойкому сохранению данного эффекта в течение полугода (время наблюдения). Также зафиксировано улучшение контроля над БА: полный клинический контроль достигнут к 6-му месяцу наблюдения, положительная динамика продемонстрирована c ОФВ1 от 62 % на старте терапии до 80 %. Более того, за это время не было ни одного обострения заболевания, которое требовало бы госпитализации женщины и приема сГКС.

Помимо этого, у данной пациентки на фоне применения бенрализумаба не зафиксировано нежелательных эффектов за все время наблюдения.

Представленный клинический случай демонстрирует актуальность повышения информированности врачей о новых методах лечения тяжелой эозинофильной бронхиальной астмы с использованием генно-инженерных биологических препаратов, в частности, бенрализумаба. У пациентов с ТБА бенрализумаб улучшает контроль заболевания, показатели вентиляционной функции легких, снижает потребность в короткодействующих бронхолитиках, уменьшает количество эпизодов обострения заболевания. Бенрализумаб демонстрирует высокий уровень безопасности, сопоставимый с плацебо [10; 11].

В реальной клинической практике показано, что включение бенрализумаба в комплексную терапию эозинофильной ТБА приводит к значимому улучшению

Диагноз: бронхиальная астма, неаллергическая / Diagnosis: bronchial asthma, non-allergic

Пациентка в очередной раз госпитализирована вГБУЗРМ«МРЦКБ»/ The patient was hospitalized once again inthe SBHI of the Republic of Mordovia

Самочувствие пациентки улучшилось, но достичь полной ремиссии не удалось / The patient's condition improved, but complete remission could not be achieved

3a 6 месяцев сделано 5 инъекций бенрализумаба / Over six months, the patient received 5 injections of benralizumab

Назначена соответствующая терапия. Течение заболевания характеризовалось частыми обострениями, требующими дополнительного приема сГКС/ Appropriate therapy was prescribed. The course of the disease was characterized by frequent exacerbations requiring additional administration of sGCS

Диагностика: эозинофилия -749 кл/мкл, эозинофилы в мокроте -15 - 20 в п/зр, ОФВ1-52%. Назначена терапия 5-ой ступени /

Diagnostics: eosinophilia-749cells/nl, eosinophils in sputum-15-20 in the field of vision, FEV1 - 52%. Stage 5 therapy was prescribed

Врачебным консилиумом рекомендовано проведение генно-инженерной биологической терапии. Выбор сделан в пользу бенрализумаба / The medical council recommended conducting genetic engineering biological therapy. The choice was made in favor of benralizumab

На фоне терапии бенрализумабом улучшились клинические показатели, пациентка чувствует себя лучше, ~ госпитализаций по поводу приступов бронхиальной астмы не было / Against the background of benralizumab therapy, clinical parameters improved, the patient feels better, there were no hospitalizations due to attacks of bronchial asthma

Прогноз течения заболевания для жизни - благоприятный / The prognosis for the course of the disease for life is favorable

Р и с у н о к. Пациентка А., 55 лет. Хронология течения заболевания, результаты обследований и прогноз

F i g u r e. Patent A., 55 years old. Chronology of the disease course, examinaton results and prognosis

Примечание: блок-схема выполнена авторами (согласно рекомендациям CARE). Сокращения: ГБУЗ РМ «МРЦКБ» – государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Мордовия «Мордовская республиканская центральная клиническая больница»; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 с; сГКС – системные глюкокортикостероиды

Note: the flow chart is prepared by the authors (according to CARE recommendatons). Abbreviatons: SBHI of the Republic of Mordovia “MRCCH” – State Budgetary Healthcare Insttuton of the Republic of Mordovia “Mordovia Republican Central Clinical Hospital”; FEV1 – forced expiratory volume in 1 s; sGCS – systemic gluco-cortcosteroids контроля над заболеванием и параметров бронхиальной проводимости. Кроме того, заметно снижается количество эозинофилов крови и сокращается число обострений, в том числе у пациентов с ко-морбидными заболеваниями, такими как полипозный риносинусит [12].

В ходе настоящего исследования бенра-лизумаб продемонстрировал значительное снижение частоты обострении астмы и улучшение контроля симптомов у пациентов с высоким уровнем эозинофилов. Долгосрочные исследования показывают, что препарат имеет приемлемыи профиль безопасности и может быть особенно эффективен у определенных групп пациентов, что подчеркивает важность индивидуализированного подхода в лечении астмы. В обозримом будущем в результате продолжения изучения генно-инженерных биологических препаратов возможно расширение показании к применению бенрализумаба на другие заболевания, связанные с эозинофилиеи, такие как хро-ническии риносинусит с полипозом носа или эозинофильныи эзофагит.