Оценка показателей воспаления, эндотелиальной дисфункции и фиброза миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом и различной степенью поражения коронарного русла

Согласно материалам итоговой Коллегии Минздрава России «Об итогах работы Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2014 году и задачах на 2015 год», в 2014 году болезни органов кровообращения находились на втором месте по общей заболеваемости среди населения Российской Федерации с удельным весом 14,5%, уровень общей заболеваемости населения болезнями системы кровообращения в 2014 году составил 23 275,0 на 100 тыс. населения, что на 1,6 % выше, чем в 2013 году (22 916,1 на 100 тыс. населения). В структуре причин смерти за январь – декабрь 2014 года болезни системы кровообращения занимали первое место – 49,9 %, или 653,7 на 100 тыс. населения, хотя произошло снижение этого показателя на 6,6 % по сравнению с аналогичным периодом 2013 года [16]. Таким образом, сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из основных проблем отечественного здравоохранения.

Одной из главных причин госпитализации при сердечно-сосудистых заболеваниях является развитие острого коронарного синдрома (ОКС) c подъёмом сегмента ST (ОКСпST) или без подъёма сегмента ST (ОКСбпST). Среди них по данным ряда регистров, включая российский регистр РЕКОРД, преобладают пациенты с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST [6; 8]. Использование прогностических шкал, включающих стандартные факторы риска, для определения неблагоприятного прогноза у па-

циентов с ОКС не всегда позволяет оценить индивидуальный риск развития неблагоприятных исходов или выявить отдельных пациентов, не отвечающих на терапию [12; 14]. Поэтому поиск новых маркеров прогноза при ОКС продолжает оставаться актуальной задачей.

Развитие ишемии миокарда приводит к изменениям морфофункционального состояния иммунной системы и изменению концентрации цитокинов и других биологически активных соединений [2]. Для комплексной оценки клинического течения и прогноза при ОКС анализируются маркеры эндогенного воспаления – высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1 β (ИЛ-1 β ), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1), фактор некроза опухоли- α ( α ФНО), эндотелиальной дисфункции и неоангиогенеза – фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эндотелин-1, а также маркеры механического стресса и фиброза миокарда, включая стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (SТ2) [10; 1]. Применение мультимаркерного анализа для оценки прогрессии атеросклероза может помочь скорректировать лечение в соответствии с основными патофизиологическими механизмами [3; 13].

Цель: оценить уровень провоспалительных цитокинов, показателей эндотелиальной дисфункции и механического стресса у пациентов с ОКС в зависимости от степени поражения коронарного русла.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

У пациентов в первые 24 часа от поступления определялось содержание в сыворотке крови следующих биомаркеров: вч-СРБ («Вектор-Бэст», Россия), ИЛ-1β («Вектор-Бэст», Россия), ИЛ-6 («Вектор-Бэст», Россия), МСР-1 («Вектор-Бэст», Россия), VEGF («Вектор-Бэст», Россия), эндотелин-1 («Biomedica», Австрия), SТ2 («Critical Diagnostics», США) методом иммуноферментного анализа по стандартным методикам, приведённым в указанных наборах. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Stаtistica 6.0. В случае нормального распределения показателей результат представ- ляли как среднее значение и стандартную ошибку, а достоверность результатов оценивалась с помощью критерия Стъюдента. Распределение биохимических и эхокардиографических показателей при проверке на нормальность отличалось от нормального, поэтому результаты представляли в виде медианы и интервала между 25 и 75 квартилями, достоверность результатов проверяли с помощью критерия Манна-Уитни для независимых групп или с помощью критерия Вилкоксона для зависимых групп. При сравнении качественных признаков использовали критерий χ2 или критерий Фишера. Статистически значимым считали результат при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По основным эхокардиографическим показателям внутрисердечной гемодинамики и морфологии сердца группы не имели статистически значимых различий, за исключением распространения зон гипокинезий, которые чаще обнаруживались в группе пациентов с ОКСпST (р=0,01) (табл. 1).

Меньшую толщину задней стенки левого желудочка у пациентов 1 группы по сравнению с пациентами из 2 группы (р=0,046) можно связать с наиболее частой локализацией зон рубцовых изменений миокарда в этой области.

При оценке распространённости коронарного атеросклероза в исследуемых группах было выявлено, что преобладающим является трёхсосудистое поражение, в то время как одно-

Таблица 1 . Эхокардиографические показатели у пациентов с острым коронарным синдромом

	Группа 1 (N=45) М (25-75 квартили)	Группа 2 (N=31) М (25-75 квартили)	Р
МЖП д (мм)	12 (10–13)	16 (13–18)	0,51
МЖП с (мм)	16 (13–19)	12 (10–13)	0,53
ЗСЛЖ д (мм)	11 (10–12)	15 (14–16)	0,046
ЗСЛЖ с (мм)	14 (11–15)	12 (11–12)	0,08
ФВЛЖ (%)	51 (45–55)	60 (47–65)	0,07
КСО ЛЖ (мл)	50,5 (43,2–61,7)	57 (36–86)	0,78
КДО ЛЖ (мл)	108,6 (95,7–127,7)	117 (97–175)	0,32
КСР (мм)	35 (32–38,5)	35 (32–41)	0,77
КДР (мм)	48,5 (46–53,7)	50 (47–57)	0,24
СрДЛА (мм рт.ст.)	30,5 (26,5–33,0)	28 (24–34)	0,46
Зоны акинезии (набл./%)	39 / 86,7%	21 / 67,7%	0,08
Зоны гипокинезии (набл./%)	43 / 95,6%	23 / 74,2%	0,01
Зоны дискинезии (набл./%)	8 / 17,8%	0	0,02
Индекс нарушения глобальной сократимости левого желудочка	1,7 (1,7–1,9)	1,4 (1,2 – 1,8)	0,15

[3 Однососудистое поражение    ■ Двухсосудистое поражение    □ Трёхсосудистое поражение

Рис. 1. Распределение поражения коронарного русла у исследуемых групп пациентов сосудистое поражение чаще встречалось у пациентов с ОКСбпST, хотя и не имело статистически значимых различий (р=0,6).

По данным коронарографии, у пациентов с ОКС преобладало множественное поражение сосудистого русла без статистически значимых различий между группами пациентов ОКСпST и ОКСбпST (табл. 2 и 3), что подтверждается данными морфологического исследования коронарного русла у пациентов с ОКС [7].

Наиболее часто поражалась передняя межжелудочковая ветвь (ПМЖВ) как в 1, так и во 2 группе, однако статистически значимой разницы поражений правой и левой коронарных артерий между исследуемыми группами не наблюдалось (р=0,5). Доля гемодинамически значимых поражений была больше среди пациентов с

ОКСбпST (р=0,047). Это подтверждает значение нестабильных атеросклеротических бляшек с незначительным сужением просвета сосуда для развития острого атеротромбоза при ОКСпST [11].

Результаты определения биомаркеров у пациентов исследуемых групп представлены в табл. 4 и 5. Среди пациентов с ОКСпST статистически значимых различий в показателях воспаления и эндотелиальной дисфункции между группами с 1-сосудистым и 2- или 3-сосудистым поражение отмечено не было, что может быть связано с небольшим числом наблюдений в группе однососудистого поражения. Концентрация α ФНО была выше среди пациентов с трёхсосудистым поражением, чем в группе с 2-сосудистым (р=0,008). Уровень ST2 у пациентов с многососудистым поражением был выше, чем у пациентов с односо-

Таблица 2. Ангиографическая характеристика пациентов с ОКС с п.ST (N=45)

Процент стеноза Бассейн	30 – 50%	51 – 69%	70 – 89%	90% и более	Итого	Всего от 70% и более
ПМЖВ (набл/ %)	22 / 14,4%	12 / 7,8%	16 / 10,5%	17 / 11,1%	67 / 43,8%	33 / 21,5%
ОА (набл / %)	16 / 10,5%	7 / 4,6%	6 / 3,9%	16 /10,5%	45 / 29,4%	22 / 14,4%
ПКА (набл / %)	11 / 7,1%	6 / 3,9%	2 / 1,3%	22 / 14,4%	41 / 26,8%	24 / 15,7%
Итого (набл/ %)	49 / 32 %	25 / 16,3%	24 / 15,7%	55 / 36%	153 / 100%	79 / 51,6%

Таблица 3. Ангиографическая характеристика пациентов с ОКС без п.ST (N=31)

Процент стеноза Бассейн	30 – 50%	51 – 69%	70 – 89%	90%     и более	Итого	Всего более 70%
ПМЖВ (число наблюдений / %)	6 / 5,35%	10 / 8,9%	9 / 8,0%	19 / 17,0%	44 / 39,3%	28 / 25%
ОА (число наблюдений / %)	8 / 7,1%	4 / 3,6%	10 / 8,9%	9 / 8,0%	31 / 27,7%	19 / 16,9%
ПКА (число наблюдений / %)	6 / 5,35%	6 / 5,3%	3 / 2,7%	22 / 19,6%	37 / 33,0%	25 / 22,3%
Итого(число наблюдений/ %)	20 / 17,8%	20 / 17,8%	22 / 19,6%	50 / 44,6%	112/100 %	72 / 64,2%

Таблица 4. Концентрация биомаркеров у пациентов с ОКСпST (N=45)

Группы Маркеры	1-сосудистое поражение (N=4) М (25-75)	2-сосудистое поражение (N=16) М (25-75)	Р1-2	3-сосудистое поражение (N=25) М (25-75)	Р1-3	Р2-3
VEGF, пг/мл	494,8 (112,5 – 843,3)	141,5 (82,2 – 340,8)	0,12	318 (57,2 – 698,8)	0,096	0,49
аФНО, пг/мл	2,7 (1,5 – 3,9)	0,5 (0,1 – 1,1)	0,068	2,0 (1,6 – 2,5)	0,064	0,008
ИЛ-1, пг/мл	3,9 (1,7 – 4,5)	2,5 (1,8 – 6,0)	0,23	4,9 (2,6 – 5,7)	0,65	0,71
ИЛ-6, пг/мл	4,9 (11,3 – 17,8)	33,5 (20,4 – 41,3)	0,089	40,6 (12,2 – 97,8)	0,46	0,66
МСР-1, пг/мл	196,3 (68,4 – 253,2)	66,2 (61,7 – 166,8)	0,072	169,5 (131,9 – 223,4)	0,062	0,12
СРВ, мг/л	10,8 (7,7 – 11,3)	10,7 (10,6 – 10,9)	0,52	10,2 (7,9 – 11,4)	0,36	0,31
Эндотелии 1, фмоль/мл	1,0 (0,9 – 1,2)	0,9 (0,81 – 0,98)	0,45	1,4 (0,9 – 2,9)	0,086	0,15
ST2, нг/мл	30,2 (29,7 – 30,7)	73,2 (65,6 – 181,8)	0,05	45,6 (28,0 – 158,2)	0,38	0,22

Таблица 5. Концентрация биомаркеров у пациентов с ОКСбпST (N=31)

Группы Маркеры 1-сосудистое поражение (N=6) М (25-75) 2-сосудистое поражение (N=9) М (25-75) Р1-2 3-сосудистое поражение (N=16) М (25-75) Р1-3 Р2-3 VEGF, пг/мл 150,7 (20,8 – 280,6) 558,2 (470,8 – 645,7) 0,12 161,2 (142,2 – 244,1) 0,64 0,06 аФНО, пг/мл 0,87 (0,50 – 1,24) 1,94 (1,58 – 4,81) 0,08 1,73 (1,08 – 2,14) 0,16 0,48 ИЛ-1, пг/мл 2,1 (0,01 – 4,2) 4,1 (2,9 – 5,8) 0,56 4,5 (3,35 – 5,7) 0,35 0,72 ИЛ-6, пг/мл 20,6 (14,4 – 26,9) 12,6 (3,1 – 130,1) 0,56 8,5 (6,0 – 12,7) 0,16 0,72 МСР-1, пг/мл 110,8 (54,2 – 167,5) 215,9 (36,1 – 799,4) 0,56 181,9 (167,5 – 190,7) 0,16 0,48 СРВ, мг/л 11,1 (10,2 – 12,0) 8,8 (8,7 – 10,3) 0,25 7,6 (7,3 – 8,7) 0,06 0,16 Эндотелин 1, фмоль/мл 1,9 (1,1 – 2,0) 2,4 (0,9 – 2,5) 0,09 1,1 (0,8 – 1,1) 0,072 0,083 ST2, нг/мл 104,1 (37,4 – 170,7) 186,0 (147,1 – 224,9) 0,44 26,5 (22,3 – 30,8) 0,12 0,12 судистым поражением, а в случае с поражением 2 артерий повышение было статистически значимо (р=0,05). ST2 традиционно рассматривается как маркер фиброза миокарда и показатель неблагоприятного отдалённого прогноза у пациентов с ОКСпST [9; 15].

Учитывая, что при наличии многососудистого поражения коронарных артерий возрастает количество нестабильных бляшек, можно предположить участие ST2 в патогенезе множественного поражения коронарного русла и его участие в формировании нестабильности атеросклеротических бляшек.

При оценке изучаемых биомаркеров у пациентов с ОКСбпST, зависимости концентрации маркеров в крови от распространённости коронарного атеросклероза обнаружено не было (табл. 5).

ВЫВОДЫ

В коронарном русле у пациентов с ОКС в большинстве случаев наблюдается множественное атеросклеротическое поражение. При этом возникновение острой тромботической окклюзии на месте повреждения атеросклеротической бляшки при ОКСпST не всегда совпадает с местом наибольшего стеноза. В связи с этим приобретает особое значение анализ системных маркеров, характеризующих нестабильность коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС в дополнение к традиционным факторам риска и методам клинического обследования. Использование мульти-маркерного подхода, включающего определение показателей эндогенного воспаления, механического стресса и эндотелиальной дисфункции, позволяет комплексно оценить системную нестабильность атеросклероза у пациентов с ОКС.