Оценка влияние волчаночного антикоагулянта на тромботические осложнения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Обзор литературы

Введение. В мае 2023 года Всемирная Организация Здравоохранения объявила, что вспышка новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, которая произошла в декабре 2019 года в Ухане (Китай), больше не является мировой чрезвычайной угрозой в области здравоохранения и статус пандемии был отменен. Однако, заболевание не исчезло из популяции и продолжает распространяться во многих странах, перейдя в разряд сезонного заболевания. Клиническая картина COVID-19 отличается большим разнообразием: от бессимптомной инфекции до тяжёлой формы с полиорганной недостаточностью [1, 2, 7, 9, 10, 29-31]. По мере накопления and in the vast majority of cases they were not detected during the recovery period, it can be assumed that their presence in the acute period of the disease may be an additional risk factor for thrombotic episodes.

Aim. To assess the effect of lupus anticoagulant on thrombotic complications in patients with novel coronavirus infection based on scientific publications.

данных о влиянии вируса SARS-CoV-2 на организм человека, ученые стали рассматривать новую коронавирусную инфекцию как заболевание, часто осложняющееся тромботическими событиями, поражающее сердечно-сосудистую, кроветворную и иммунную системы, а также желудочно-кишечный тракт [3, 4, 7, 19, 28]. В основе патогенеза коагулопатии, связанной с COVID-19, лежит эндотелиальная дисфункция, при которой вирусной инвазией в эндотелиальные клетки запускается каскад провоспалительных и прокоагулянтных реакций. SARS-CoV-2 проникает в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2, который в большом количестве экспрессируется на эндотелиальных клетках, что приводит к прямому повреждению эндотелия [3, 11, 19]. Нарушение целостности эндотелия способствует активации тромбоцитов, привлечению лейкоцитов и нарушению регуляции высвобождения фактора Виллебранда, что предрасполагает к микрососудистому тромбозу и макрососудистым нарушениям [1, 3, 4, 23]. Кроме того, возникающая воспалительная реакция, характеризующаяся синдромом высвобождения цитокинов, усиливает дисфункцию эндотелия и активацию коагуляции, поддерживая порочный круг тромбовоспаления [2-4]. Развитие состояния гиперкоагуляции, часто сопутствующее заболеванию, является многофакторным процессом, в основе которого лежат реакции воспаления, ассоциированные с эндотелиальной дисфункцией, активацией системы гемостаза, аутоиммунными нарушениями, в том числе с появлением антифос-фолипидных антител (аФA) [3-6]. Причины их синтеза до сих пор до конца не выяснены, однако известно, что их возникновение связано, в том числе, и с инфекционным процессом в организме [7, 8].

Цель . На основе научных публикаций оценить влияние волчаночного антикоагулянта на тромботические осложнения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

Материалы и методы . Для достижения поставленной цели были проанализированы основные научные публикации, посвященные определению частоты выявления ВА в плазме крови у пациентов с разной степенью тяжести COVID-19, длительности его циркуляции после перенесенного инфекционного заболевания, а также анализ ошибок при лабораторном определении ВА в острый период болезни. Для изучения были отобраны 39 работ, опубликованных за последние 5 лет с момента начала пандемии.

Результаты. Современными исследованиями доказано, что аФА представляют собой иммуноглобулины классов G, M и А (IgG, IgM, IgA) или их комбинации и относятся к большой группе аутоантител, направленных как против фосфолипидов, так и связанных с фосфолипидами плазменных белков крови [12]. Антифосфолипидный синдром (АФС) является, в основном, приобретенной патологией, но предполагается и генетическая предрасположенность к его возникновению. Основными клиническими признаками являются венозные и артериальные тромбозы различной локализации и обязательное наличие стойко позитивных аФА [13, 14]. Согласно международным рекомендациям, все аФА можно разделить на те, которые входят в состав лабораторных критериев анти-фосфолипидного синдрома, и, так называемые, некритериальные антитела [12, 13]. Группа критериальных антител, которые обладают способностью влиять на фосфолипидзависимые коагуляционные тесты, имеет общее название волчаночный антикоагулянт (ВА). Термин «волчаночный антикоагулянт» вводит в заблуждение, поскольку он не является ни диагностическим тестом на системную красную волчанку, ни антикоагулянтом. Присутствие его относится к парадоксальной реакции in vitro, при которой антитела ведут себя как антикоагулянты, однако положительный результат теста на ВА на самом деле указывает на протром-ботическое состояние in vivo. С помощью стандартизованного иммуноферментного анализа (ИФА) определяются другие критериальные антитела: к бета2-гликопротеину I (β2GPI), к кардиолипину (аКЛ – иммуноглобулины G и М классов), а также некритериальные антитела.

В настоящее время выбор и эффективность исследований для выявления aФА тщательно регламентированы в соответствии с международными рекомендациями. В 1998 году в Саппоро были опубликованы первые клинико-лабораторные критерии АФС, пересмотренные и дополненные в 2006 г. по результатам 11 международного конгресса по аФА (Сидней, 2005) [14]. Для улучшения лабораторных исследований на АФС в 2009 году научный и стандартизирующий подкомитет по аФЛ Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) опубликовал рекомендации по выявлению ВА, которые успешно стандартизировали этот тест на международном уровне [20]. Кроме того, были выпущены рекомендации по выявлению аКЛ и аβ2GPI с помощью различных иммунологических анализов для дальнейшего изучения ключевых вопросов, таких, как определение пороговых значений, сопоставимость результатов внутри и между исследованиями, а также клиническая значимость [14]. Действующие в Российской Федерации клинические рекомендации по АФС, утвержденные Ассоциацией ревматологов России 2013 г. (с изменениями 2016 г.), основаны на указанных международных классификационных критериях [15].

В систематических обзорах литературы рядом авторов показано, что присутствие ВА в значительной большей степени коррелирует с тромбоэмболическими осложнениями, чем присутствие антикардиолипиновых антител, так как тест ВА измеряет как присутствие анти-β2GPI антител, так и присутствие антипротромбиновых антител, которые также действуют протромботически [68, 15, 16], поэтому влияние ВА на течение и исход заболевания тщательно изучалось в течение всей пандемии коронавирусной инфекции.

Было отмечено, что ВА часто появляется во время острой фазы COVID-19 и в этот период выявляется самое большое количество положительных тестов: у 60–90 % госпитализированных пациентов [12, 17-19, 23].

В другом исследовании анализировались данные 24 госпитализированных пациентов с тяжёлой формой COVID-19, у которых определяли на- личие aФА. У всех пациентов диагностировалась пневмония и венозная тромбоэмболия. По итогам наблюдений только у двоих был выявлен слабоположительный ВА, других аФА выявлено не было [21]. Это согласуется с результатами еще одного анализа, в котором приняли участие 158 госпитализированных пациентов с COVID-19. У 16 из них постоянно выявлялся ВА, но только у двоих во время госпитализации развился тромбоз глубоких вен нижних конечностей [24]. В большинстве случаев титры ВА были низкими, и они не были связаны с неблагополучными клиническими исходами, поэтому при сравнении результатов разных исследований необходимо учитывать их титры до начала заболевания. У 13 пациентов в критическом состоянии с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) в отделении интенсивной терапии у 7 были выявлены аКАТ IgM в сочетании с ВА, и это сочетание приводило к геморрагическим инсультам [10]. Сходные результаты получены у пациентов с тройной положительной реакцией на наличие аФА: положительный ВА, наличие повышенного титра aКАТ в изотипах IgG и IgM, а также увеличение антител к β2GPI в изотипе IgA [24]. У 7 из 10 обследованных развилась ТЭЛА. Полученные данные позволили сделать вывод о возможно особом значении сочетания ВА с другими критериальными аФА для развития тромботических осложнений.

Целью исследования Gazzaruso и др. [16] было изучение связи между волчаночным антикоагулянтом и смертностью в большой группе из 192 пациентов, госпитализированных с COVID-19. Волчаночный антикоагулянт был обнаружен у 95 пациентов (49,5 %). Не было выявлено различий в процентном соотношении пациентов с ВА среди 130 выживших и 62 умерших больных (47,7 % против 53,2 %; p = 0,4745). Когда учитывались летальные исходы или потребность в искусственной вентиляции легких у выживших, разница в процентном соотношении пациентов с ВА в группах с летальным исходом (n = 76) и выжившими, которым не требовалась искусственная вентиляция легких (n = 116), не была существенной (52,6 % против 47,4 %; p = 0,4806). По мнению авторов, исследование не выявило связи волчаночного антикоагулянта со смертностью и необходимостью в искусственной вентиляции лёгких у выживших пациентов. При многофакторном анализе предикторами неблагоприятного прогноза у пациентов или необходимости в искусственной вентиляции лёгких у выживших были курение, ожирение, низкая сатурация кислорода и повышенный уровень тропонина, измеренный при поступлении [32].

Весьма показательны оказались результаты сравнения тяжести заболевания 154 госпитализированных пациентов с наличием ВА с 95 госпитализированными пациентами без ВА. Сравнение не выявило повышенного риска венозных тромбоэмболических осложнений или смертности, хотя частота положительных результатов на ВА в остром периоде была значительно выше у пациентов с COVID-19: 94 пациента с наличием ВА (60,9 %) против 25 (23,7 %, p <0,001) [26]. Титры его увеличивались со временем, достигали максимума через 1 месяц после начала инфекции, но, как правило, являлись временными. Через несколько месяцев у подавляющего большинства пациентов (94 %) с ранее выявленным положительным результатом на наличие ВА повторный тест был отрицательным [17].

Большое значение придавали данным обследования пациентов, у которых до заболевания COVID-19 уже выявлялись ВА без клинических проявлений или имевших системные аутоиммунные заболевания. В одной из опубликованных работ выявлено, что несмотря на высокие показатели распространенности ВА (из 48 пациентов у 10, что составило 22 %), они не обнаружили существенных различий по сравнению с когортами пациентов с первичным AФС [25]. В отличие от вышеупомянутых исследований, у пациентов с положительным результатом теста на ВА до заражения SARS-CoV-2 некоторым из них потребовалась госпитализация, в связи с возможностью развития катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС). Предполагают, что новая коронавирусная инфекция, возможно, играет важную роль в запуске АФС, ускоряя эндотелиальное повреждение, развитие системного воспалительного ответа, приводя к такой опасной для жизни форме, как КАФС [25, 27]. Это позволяет предположить, что COVID-19 может провоцировать обострения АФС, подвергая таких пациентов ещё более высокому риску тромботических осложнений. К сожалению, данных о таких пациентах немного, и они не позволяют делать какие-либо выводы о том, как ведет себя ВА в острый период заболевания и в период реконвалесценции.

Имеется также сообщение и о значительном влиянии ВА на исход заболевания. В данном исследовании приняли участие 54 пациента с тяжёлой формой COVID-19. У 7 (12,9 %) пациентов были обнаружены положительные результаты аФА. Наличие ВА было более распространённым маркером по сравнению с другими критериальными аФА (11,1 %). Положительный результат с aКАТ (IgM или IgG) и аβ2GPI (IgM или IgG) был выявлен у одной пожилой женщины, что составило 1,8 %. В группе с наличием ВА насыщение кислородом было ниже, чем в группе с отрицательным результатом (70,3±9 % против 84,8±9,7 %), а уровень смертности был значительно выше, чем в группе с отрицательным результатом (83,3 % против 27,1 %). Кроме того, потребность в механической вентиляции в группе с положительным результатом также была выше (50 % против 27,1 %). Это исследование показало, что ВА может быть связан с критическими случаями и высокой смертностью от COVID-19. Тем не менее смертность в этой группе не была связана с тромботическими осложнениями [35].

Один из последних полных анализов, опубликованный в 2025 г., состоял из 59 наблюдений с участием 28 489 пациентов с COVID-19 [39]. Это исследование включало в себя различные методы, в том числе описание случаев, когортные исследования и исследования «случай-контроль». Географически они охватывали несколько стран, таких как США, Италия, Франция, Китай, Испания и другие, что способствовало глобальному пониманию роли аФА при COVID-19. Средний возраст пациентов составил 57 лет, что отражает широкий возрастной диапазон исследуемых случаев и свидетельствует о том, что COVID-19 затронул людей разных возрастных групп. Распределение по полу показало, что 60,22 % всей выборки составляли мужчины, а 40,04 % – женщины, что подчёркивает гендерное разнообразие среди пациентов с COVID-19. Было отмечено, что у 13 991 пациента (46,18 %) аФА не были выявлены, в то время как у 14 498 (50,84%) они были обнаружены. Были изучены такие показатели, как необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии, интубация и смертность в больнице. Например, 19,65 % пациентов без аФА нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии по сравнению с 35,17 % пациентов с аФА. У обследованных пациентов в данном исследовании с тромбозом глубоких вен были выявлены различные типы антифосфолипидных антител, в том числе: аКАТ (IgG, IgM, IgA), аβ2GPI (IgG, IgM), а также ВА. В частности, антикардиоли-пиновые IgG были выявлены у 11,70 % пациентов, антикардиолипиновые IgM – у 16,50 %, а антикар-диолипиновые IgA – у 21,15 %. Для аβ2GPI распространённость IgG составила 3,57 %, а IgM – 7,10 %. Распространённость ВА составила 17,20 %. Примечательно, что общая частота положительных аФА у пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) была 38,5 %. Из 998 обследованных без ТГВ ВА был выявлен у 299 (29,9 %), из 1860 обследованных с ТГВ ВА был выявлен у 320 (17,2 %) [39].

Вариабельность результатов тестирования на ВА остается проблемой, поскольку на их достоверность влияет множество факторов, в том числе условия исследований, антикоагулянтная терапия, выбор процедур, тяжесть заболевания в остром периоде, проводимая антикоагулянтная терапия, выбор тестов, наличие их до начала заболевания и т.д. Кроме того, в некоторых выборках отсутствовала медиана возраста, распределение по полу и выбранный профиль сопутствующих заболеваний, длительность наблюдений не всегда была одинакова. С другой стороны, для выявления истинной позитивности, а также характера и тенденции изменений в титрах антител у пациен- тов с положительным ВА, лучше сравнивать всех пациентов, имеющих аутоиммунные заболевания, и без таковых. Для обеспечения точного выявления необходим стандартизированный подход к тестированию на ВА в соответствии с текущими рекомендациями, основанный на опубликованных данных и международном консенсусе, а также с вниманием к деталям. Поэтому, невозможность соблюсти необходимые условия для проведения данного исследования при COVID-19 с учетом всех факторов, часто ставили под сомнение полученные значения. Так, большинству пациентов, госпитализированных с COVID-19 в остром периоде, назначалась антикоагулянтные препараты, а те, у кого в анамнезе были тромбозы, возможно, поступали в стационар уже на данной терапии [23-26, 33, 36]. В то же время известно, что все антикоагулянты, включая антагонисты витамина К, гепарин (как нефракционированный – НФГ, так и низкомолекулярные гепарины – НМГ), а также прямые пероральные антикоагулянты увеличивают временные параметры ряда коагулологических тестов, в том числе и при определении ВА, что может явиться причиной ложноположительных результатов [16-18, 23-27]. Еще одним фактором, приводящим к ложноположительному результату, является высокий уровень С-реактивного белка (СРБ), связанный с тяжестью заболевания в остром периоде. Поскольку СРБ обладает высоким сродством к фосфолипидам, повышенный уровень СРБ может привести к значительному ложноположительному результату ВА при инфекционном заболевании [34]. В большинстве публикаций либо не идентифицировали антикоагулянты и/или высокий СРБ в когортах пациентов с COVID-19, либо не учитывали их, как возможные факторы, вмешивающиеся в выявление данной группы аФА. Следует отметить, что у пациентов с положительным результатом первого определения ВА, согласно международным рекомендациям, должно быть проведено повторное обследование с интервалом не менее 12 недель [14, 15]. Ряд авторов подчеркивает, что в большинстве исследований персистенцию аФА волчаночного типа не оценивали. В тех же случаях, когда наличие их проверяли после необходимого интервала времени, в среднем у девяти из десяти пациентов результаты были отрицательными, а тромботические проявления отсутствовали [25, 26].

С начала пандемии прошло более 5 лет и становятся все более очевидными долгосрочные последствия наличия аФА у переболевших COVID-19. Недавние исследования выявили заметную связь между антифосфолипидными антителами и пост-ковидными осложнениями SARS-CoV-2 – состоянием, включающим ряд стойких симптомов и осложнений после острой инфекции. Было продемонстрировано, что у части пациентов были обна- ружены различные аутоантитела, в том числе ВА, и данное обстоятельство указывает на длительный аутоиммунный ответ [39]. Более того, у пациентов, выздоравливающих после COVID-19, наблюдались тромбоэмболические осложнения, что еще больше указывает на связь аФА с долгосрочными сердечно-сосудистыми рисками [39].

Заключение. У пациентов с COVID-19 была обнаружена высокая частота циркулирования ВА, которая зависела от степени выраженности инфекционного процесса. Однако вопрос, на который еще не ответа, заключается в том, действительно ли они имеют какое-либо клиническое значение у пациентов. Наиболее распространенной гипотезой, по-видимому, является то, что это вторичное явление, вызванное инфекцией. Однако нет единого мнения по этому вопросу, поскольку во многих проведенных исследованиях есть погрешности, которые могут маскировать реальную роль ВА при COVID-19. Будущие изыскания должны стремиться к более стандартизированным подходам, чтобы повысить надежность и применимость результа- тов в клинической практике.

Исходя из приведённых выше данных, можно с уверенностью сказать, что окончательная роль аФА волчаночного типа в течении COVID-19 ещё не определена и значение ВА в развитии тромбозов не ясна. Новая коронавирусная инфекция продолжает распространяться, поэтому необходимы более масштабные и качественные исследования для решения вопроса относительно истинной частоты ВА и других аФА и их значения для развития осложнений.