Оценка влияния двух режимов внутривенного введения клодроната на динамику болевого синдрома и качество жизни пациентов с метастазами в кости скелета рака молочной железы

Боль является одним из наиболее значимых признаков метастатического поражения костей. Со временем зона болевой чувствительности может расширяться и выходить за пределы поврежденных тканей. Развитие нейропатической боли в настоящее время связывают с пластическими изменениями, объединяющими гиперактивированные ноцицептивные структуры в новую патодинамическую организацию – патологическую алгическую систему, результатом деятельности которой является хронический болевой синдром (ХБС). ХБС значительно снижает качество жизни пациентов и является важным клиническим признаком прогрессирования болезни. Несомненные перспективы в паллиативном лечении и улучшении качества жизни больных с метастазами в кости открывает использование бисфосфонатов. Однако оптимальное время начала и продолжительности терапии бисфосфонатами, а также последовательность их применения до настоящего времени четко не определены. При метастатическом поражении костей рекомендуется продолжать лечение бисфосфонатами длительно (не менее 2 лет), при этом прогрессирование болезни за счет костных метастазов не является показанием для их отмены.

Как и другие бисфосфонаты, клодроновая кислота является аналогом естественного пирофосфата, обладающего высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. Механизм действия клодроната заключается в ингибировании резорбции кости путем предохранения кристаллов гидроксиапатита от растворения и прямом снижении активности остеокластов. Рекомендуемая схема применения клодроната: по 300 мг/сутки в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 5 дней (максимально до 10 дней); далее (сразу после завершения 1 этапа) – клодронат 1600 мг/сутки ежедневно в течение не менее 4–6 месяцев.

В 1993 г. O. Rourke и соавт. было показано, что однократная инфузия препарата в дозе 1500 мг эквивалентна введению 300 мг ежедневно в течение 5 суток [7]. Длительность инфузии должна составлять не менее 2–3 часов, так как при быстром введении может наблюдаться внутрисосудистое связывание кальция с развитием острой почечной недостаточности. В дальнейшем в медицинской литературе не найдено ссылок на возможность применения в лечебной практике нестандартного режима введения внутривенной формы клодроната в виде однократной инфузии с интервалом 4 недели, хотя нам представляется интересным применение именно данного режима. Поэтому нами была проведена работа по оценке эффективности и токсичности 2-х режимов введения клодроната, а также оценка последовательности применения бисфосфонатов, которые до настоящего времени четко не определены.

В исследование было включено 50 пациенток в возрасте от 18 до 77 лет с морфологически верифицированным раком молочной железы, как минимум с одним рентгенографически подтвержденным очагом поражения костной ткани литического характера и прогнозируемой продолжительностью жизни более 6 месяцев, получавших лечение на клинических базах кафедры онкологии и торакальной хирургии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского и ГУЗ ОД № 2 САО г. Москвы в период с 2009 по 2012 год.

Всем пациенткам на этапе диагностики метастатического поражения костей начато введение бисфосфонатов в виде золедроновой кислоты (зомета) в течение 3-х месяцев. Далее больные были рандомизированы на 2 группы. Группа А – 25 пациентов, у которых после введения золедроновой кислоты в течение 3-х месяцев начато введение клодроната в дозе 300 мг внутривенно капельно в течение

Таблица 1. Распределение больных РМЖ с метастазами в кости по характеристике болевого синдрома и уровню принимаемых анальгетиков до начала лечения

Показатели	Группы
	А	В 1
Среднее значение болевого синдрома (0–10 баллов)	6,8±0,2	7,0±0,18
Влияние боли на общую активность (0–10 баллов)	7,2±0,22	7,0±0,10
Влияние боли на двигательную активность (0–10 баллов)	7,6±0,14	7,0±0,10
Качество жизни (0–100 баллов)	52,01±1,73	58,0±1,63
Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков табл./сут.	4,36±0,17	4,0±0,15
Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков ин./сут.	2,8±0,11	3,21±0,08

Таблица 2. Распределение больных РМЖ и с метастазами в кости по характеристике болевого синдрома и уровню принимаемых анальгетиков через 6 месяцев лечения

Показатели через 3 месяца от начала лечения / через 6 месяцев от начала лечения	1 группа n=25	2 группа n=25
Средняя оценка болевого синдрома (0–10 баллов)	5,20±0,15/4,40±0,13 p=0,04	5,00±0,17/4,00±0,11 p=0,04
Влияние боли на общую активность (0–10 баллов)	5,21±0,17/4,80±0,08 p=0,04	5,44±0,14/5,04±0,09 p=0,05
Влияние боли на двигательную активность (0–10 баллов)	6,00±0,13/5,00±0,13 p=0,04	6,16±0,09/5,00±0,11 p=0,04
Средние показатели качества жизни (0–100 баллов)	70,00±1,15/80,00±0,82 p=0,02	76,00±1,41/80,00±1, 82 p=0,05
Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки	2,17±0,08/1,87±0,07 p=0,05	2,32±0,13/2,08±0,08 p=0,09
Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки	1,60±0,10/1,20±0,13 p=0,05	1,80±0,08/1,32±0,011 p=0,05

30 минут с 1-й по 5-й день X 1 раз в 28 дней. Группа В – 25 пациентов, у которых после применения золедроновой кислоты на первом этапе, во 2-й линии было начато введение клодроната 1500 мг внутривенно капельно в течение 2–3 часов X 1 раз в 28 дней.

На момент включения в исследование у пациенток была произведена оценка уровня болевого синдрома, его влияние на общую и двигательную активность, оценено качество жизни, уровень принимаемых ненаркотических анальгетиков. Эти данные представлены в табл. 1.

Данные, представленные в табл. 1, получены при помощи опросников качества жизни, заполненных пациентами.

При анализе уровня болевого синдрома средний его балл в группах А и В составил 6,8 и 7,0 соответственно при диапазоне значений от 4 до 8 баллов, достоверных различий не выявлено. Уровень влияния боли на двигательную активность – 7,6 и 7,0 балла соответственно при диапазоне значений от 5 до 9 баллов, различия статистически недостоверны. Влияние боли на общую активность – 7,2 и 7,0 баллов соответственно (р>0,05) при диапазоне значений 6–9 баллов. Уровень качества жизни, оцениваемый по 100-бальной шкале, составил 52,01 и 58,0 соответственно при диапазоне значений 30–80 баллов (р>0,05).

Таким образом, при анализе уровня болевого синдрома, его влияния на общую и двигательную активность по уровню качества жизни достоверных различий между группами не получено.

Следующая оценка эффективности лечения производилась через 6 месяцев от начала терапии. Эти данные представлены в табл. 2.

При сравнении полученных результатов через 6 месяцев лечения отмечено, что на фоне назначения клодроната в разных режимах в группах А и В между группами достоверных различий не выявлено (р<0,05).

Данные очередного контрольного обследования пациентов, проведенного через 9 месяцев от начала терапии бисфосфонатами, представлены в табл. 3.

При анализе полученных данных за период с 6-го по 9-й месяц от начала лечения бисфосфонатами отмечено недостоверное увеличение среднего уровня болевого синдрома во всех группах, что было обусловлено появлением первых случаев скелетных осложнений: в группе А – 1 случай компрессионного перелома поясничного позвонка; в группе В – 1 случай перелома седалищной кости. Время появления первого скелетного осложнения в группе А составило 7,3 месяца, в группе В – 8,4 месяца. В дальнейшем эти пациенты подверглись хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии. Пациенты были выведены из исследования.

Очередное обследование пациентов проведено через 12 месяцев от начала терапии бисфосфонатами: выполнена оценка клинической и рентгенологической

Таблица 3. Распределение больных РМЖ с метастазами в кости по характеристике болевого синдрома и уровню принимаемых анальгетиков через 9 месяцев лечения

Показатели через 6 месяцев от начала лечения / через 9 месяцев от начала лечения	Группа А n=25	Группа В n=25
Средняя оценка болевого синдрома (0–10 баллов)	4,40±0,13/ 4,81±0,18 p=0,08	4,00±0,11/4.28±0,12 p=0,09
Влияние боли на общую активность (0–10 баллов)	4,80±0,08/4,68±0,23 p=0,08	5,04±0,09/5.25±0,18 p=0,08
Влияние боли на двигательную активность (0–10 баллов)	5,00±0,13/4,61±0,13 p=0,08	5,00±0,11/5,20±0,11 p=0,1
Средние показатели качества жизни (0–100 баллов)	80,00±0,82/72,00±3,16 p=0,05	80,00±1,82/68,00±2,51 p=0,04
Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки	1,87±0,07/2,12±0,07 p=0,05	2,08±0,08/2,07±0,08 p=0,1
Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки	1,20±0,13/1,4±0,14 p=0,05	1,32±0,11/1,32±0,11 p=0,1

Таблица 4. Распределение больных РМЖ с метастазами в кости по характеристике болевого синдрома и уровню принимаемых анальгетиков через 12 месяцев лечения

Показатели через 9 месяцев от начала лечения / через 12 мес от начала лечения	1 группа n=24	2 группа n=24
Средняя оценка болевого синдрома (0–10)	4,81±0,18/4,63±0,18 p=0,09	4,28±0,12/4,29±0,16 p=0,1
Влияние боли на общую активность (0–10)	4,68±0,23/4,33±0,27 p=0,09	5,28±0,18/4,91±0,16 p=0,09
Влияние боли на способность к передвижению (0–10)	4,61±0,18/4,42±0,24 p=0,09	5,20±0,11/4,62±0,15 p=0,09
Средние показатели качества жизни, оцениваемые по итоговой шкале (0–100)	72,00±3,16/70,01±3,53 p=0,08	68,00±2,51/72,50±2,71 p=0,08
Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки	2,12±0,07/2,00±0,15 p=0,007	2,08±0,08/1,81±0,14 p=0,09
Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки	1,40±0,14/1,4±0,13 p=0,003	1,32±0,11/0,80±0,10 p=0,06

Таблица 5. Динамика изменений болевого синдрома у пациентов РМЖ с метастазами в кости скелета на фоне терапии бисфосфонатами

	Средняя оценка болевого синдрома (0–10)
Группы	Начало лечения	3 месяца	6 месяцев	9 месяцев	12 месяцев

Группа А 6,80±0,20 5,20±0,15 4,40±0,13 4,81±0,18 4,63±0,18 Группа В 7,00±0,18 5,00±0,17 4,00±0,11 4,28±0,12 4,29±0,16 эффективности лечения. Сравнение проводилось с результатами 9-месячной терапии. Эти данные представлены в табл. 4.

Из табл. 4 следует, что достоверных изменений показателей болевого синдрома, влияния боли на общую и двигательную активность, качество жизни, потребность в таблетированных и инъекционных формах ненаркотических анальгетиков среди групп не выявлено (p>0,05).

Таким образом, при оценке эффективности лечения через 12 месяцев от начала терапии бисфосфонатами выявлено достоверное улучшение всех показателей: уменьшение среднего уровня болевого синдрома, увеличение общей и двигательной активности, улучшение качества жизни. Отмечено статистически значимое уменьшение употребления таблетированных и инъекционных форм ненаркотических анальгетиков. Полученные различия между группами недостоверны.

Нами также была прослежена динамика изменения интенсивности хронического болевого синдрома в течение 12 месяцев применения клодроната во 2-й линии терапии метастазов в кости рака молочной железы. Эти данные представлены в табл. 5.

Как видно из табл. 5, через 3 и 6 месяцев лечения бисфосфонатами отмечено снижение интенсивности болевого синдрома в группах (p<0,05); через 9 и 12 месяцев терапии уровень болевого синдрома значимо не изменил-

Таблица 6. Динамика изменения общей активности пациентов РМЖ на фоне терапии бисфосфонатами

Группы	Динамика общей активности пациентов
	Начало лечения	Через 3 месяца	Через 6 месяцев	Через 9 месяцев	Через 12 месяцев
А	7,2±0,22	3,2±0,17*	4,8±0,08*	4,68±0,23	4,33±0,27
В	7,00±0,1	5,44±0,14*	5,04±0,09*	5,25±0,18	4,91±0,16
* р<0,05

	Таблица 7. Динамика изменений уровня качества жизни пациентов РМЖ с метастазами в кости скелета на фоне терапии бисфосфонатами
Группы	Сводная оценка уровня качества жизни (0–100) Начало лечения          3 месяца             6 месяцев            9 месяцев           12 месяцев
А	52,01±1,73           70,00±1,15*            80,00±0,82*           72,00±3,16           70,01±3,53
В	58,00±1,63           76,00±1,41*            80,00±1,82*           68,00±2,51           72,50±2,71

* р<0,05

ся (р>0,05). При сравнении показателей между группами достоверных различий не получено во всех сроках наблюдения.

Также мы оценили динамику влияния боли на общую активность пациенток за весь период наблюдения. Эти данные представлены в табл. 6.

При оценке динамики влияния боли на общую и двигательную активность за весь период наблюдения отмечено уменьшение болевого синдрома через 3 и 6 месяцев лечения бисфосфонатами и, соответственно, увеличение общей и двигательной активности пациентов (р<0,05); через 9 и 12 месяцев лечения достоверных изменений данных показателей в группах не выявлено, что расценено нами как стабилизация (р>0,05). При сравнении показателей между группами достоверных различий не получено во всех сроках наблюдения.

Оценка динамики показателей качества жизни по данным опросника представлена в табл. 7.

Как видно из табл. 7, в группе А (лечение проводилось клодронатом в стандартном режиме в течение 5 дней), в группе В (лечение проводилось клодронатом в дозе 1500 мг 1 раз в 28 дней) отмечено достоверное улучшение среднего уровня качества жизни на фоне терапии бисфосфонатами через 3 месяца (p<0,05), через 6 месяцев (p<0,05) и через 9 месяцев (p<0,05) от начала лечения. При оценке среднего уровня качества жизни через 12 месяцев выявлено недостоверное его улучшение во всех трех группах (р>0,05). Статистически значимых различий между группами не получено.

Выводы

Режим введения клодроната 1500 мг внутривенно капельно 1 раз в 28 дней, как и стандартный режим использования клодроната – 5 введений по 300 мг внутривенно ежедневно, может быть рекомендован для повседневной практики лечения метастазов в кости рака молочной железы. Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о равной эффективности этих двух приведенных режимов применения клодроната. Также была показана возможность контролировать интенсивность уровня болевого синдрома, его влияние на общую и двигательную активность больных с метастазами в кости рака молочной железы при использовании клодроната во 2-й линии терапии.