Оптимизация режимов 177Lu-PSMA-терапии у больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы: активность, интервалы между курсами и ранняя диагностика рефрактерности

Рак предстательной железы (РПЖ) остаётся одной из наиболее значимых онкологических проблем у мужчин и занимает ведущие позиции в структуре онкологической заболеваемости мужского населения. По данным GLOBOCAN, в мире ежегодно регистрируется более 1,4 млн новых случаев заболевания, а число летальных исходов превышает 375 тыс [1]. В Российской Федерации рак предстательной железы также демонстрирует устойчивый рост заболеваемости и входит в число наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований у мужчин.

Несмотря на эффективность андроген-депривационной терапии на ранних этапах лечения, у большинства пациентов со временем развивается кастрационная резистентность, что приводит к формированию метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы (мКРРПЖ). Эта стадия заболевания характеризуется неблагоприятным прогнозом, высокой частотой костного метастазирования, выраженным снижением качества жизни и ограниченными возможностями системного противоопухолевого лечения.

Современные лекарственные подходы, включая ингибиторы андрогенового сигнального пути нового поколения, химиотерапию таксанами и остеотропную радионуклидную терапию, позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов, однако практически у всех больных развивается вторичная резистентность. Особенно сложной остаётся категория предлеченных пациентов с прогрессированием после нескольких линий системной терапии, для которых возможности последующего лечения существенно ограничены.

Одним из наиболее перспективных направлений лечения мКРРПЖ в настоящее время является PSMA-направленная радиолигандная терапия с использованием лютеция-177. Простат-специфический мембранный антиген (PSMA) высоко экспрессируется в клетках рака предстательной железы, особенно на стадии кастрационной резистентности, что делает его удобной молекулярной мишенью для селективной доставки радиофармпрепарата непосредственно в опухолевые очаги [2].

Эффективность Lutetium (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan была убедительно продемонстрирована в крупных клинических исследованиях. В исследовании VISION trial добавление 177Lu-PSMA-617 к стандартной терапии сопровождалось увеличением общей выживаемости и выживаемости без радиографического прогрессирования по сравнению со стандартным лечением без радиолигандного компонента [3]. В исследовании TheraP trial LuPSMA продемонстрировала преимущество над кабазитакселом по частоте биохимического ответа у тщательно отобранных пациентов с PSMA-позитивным заболеванием [4,5]. Полученные результаты нашли отражение в современных международных рекомендациях и согласительных документах, в которых PSMA-направленная радиолигандная терапия заняла определённое место в алгоритмах лечения PSMA-позитивного мКРРПЖ [6,7].

Однако даже на фоне доказанной эффективности метода остаются нерешёнными вопросы практической оптимизации терапии. В реальной клинической практике отсутствует единый подход к выбору вводимой активности радиофармпрепарата, длительности лечения, интервалов между курсами и критериям прекращения терапии [6,8]. Особое значение имеет выбор временного режима лечения: с одной стороны, сокращение интервала между введениями может способствовать более интенсивному противоопухолевому воздействию и уменьшению риска опухолевой репопуляции, с другой – потенциально увеличивает риск кумулятивной токсичности, прежде всего гематологической [6,8].

Не менее важной проблемой остаётся своевременное выявление первичной и приобретённой радиорефрактерности. В клинической практике нередко именно отсутствие эффекта, а не развитие токсичности, становится основной причиной прекращения лечения. При этом ранняя диагностика радиорефрактерности позволяет своевременно изменить лечебную тактику, избежать неэффективного продолжения терапии и рассмотреть возможность перехода на последующие линии радионуклидного лечения, включая альфатерапию.

Таким образом, изучение влияния терапевтической активности и интервала между введениями 177Lu-PSMA, а также разработка критериев ранней диагностики радиорефрактерности представляют не только научный, но и значимый практический интерес для современной онкоурологии.

Цель исследования: оценить влияние терапевтической активности и интервала между введениями ¹⁷⁷Lu-PSMA на эффективность и безопасность лечения больных мКРРПЖ, а также разработать критерии ранней диагностики радиорефрактерности для своевременной коррекции лечебной тактики.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования. Проведено одноцентровое ретроспективно-проспективное исследование, основанное на анализе результатов обследования и лечения 151 больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы (мКРРПЖ), проходивших лечение в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России в период с 2021 по 2022 год.

Работа включала решение следующих задач:

• •    адаптацию методики ¹⁷⁷Lu-PSMA-терапии к условиям российской клинической практики и действующим клиническим рекомендациям;

• •    анализ непосредственных результатов лечения при использовании различных терапевтических активностей и интервалов между введениями радиофармпрепарата;

• •    обоснование применения сокращённых интервалов между курсами терапии;

• •    разработку критериев ранней диагностики первичной и приобретённой радиорефрактерности.

Критерии включения

• •   наличие метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы;

• •   кастрационный уровень тестостерона на фоне продолжающейся андроген

депривационной терапии;

• •    прогрессирование заболевания после предшествующих линий системного лечения (ингибиторы андрогенового сигнального пути, химиотерапия таксанами, при наличии показаний - остеотропная радионуклидная терапия);

• •    подтверждённая экспрессия PSMA по данным ПЭТ/КТ с ¹⁸F- или ⁶⁸Ga-ПСМА;

• •    функциональный статус ECOG 0–2;

• •    удовлетворительные показатели костномозгового резерва, функции печени и почек;

• •    отсутствие абсолютных противопоказаний к проведению радионуклидной терапии.

Критерии исключения

• •    PSMA-негативная форма заболевания или выраженная гетерогенность накопления радиофармпрепарата;

• •   тяжёлая декомпенсированная сопутствующая патология;

• •   выраженная цитопения, препятствующая проведению лечения;

• •   ECOG > 2;

• •    тяжёлая почечная недостаточность;

• •    активное второе злокачественное новообразование;

• •    первичная радиорефрактерность, определяемая как отсутствие накопления радиометки на посттерапевтических сцинтиграммах после первого курса лечения.

Характеристика пациентов и распределение по группам. Все пациенты до начала лечения проходили стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включавшее сбор анамнеза, оценку общего состояния, антропометрические данные, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением уровня простат-специфического антигена (ПСА), креатинина, АЛТ, АСТ, а также магнитнорезонансную томографию малого таза с контрастированием. Для подтверждения PSMA-экспрессии части пациентам выполняли ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА или ⁶⁸Ga-ПСМА.

В зависимости от режима радиолигандной терапии пациенты были распределены на три группы:

В группу I вошёл 31 пациент, получавший 177Lu-PSMA в дробно-протяжённом режиме с использованием низкой активности радиофармпрепарата (3–4 ГБк, в большинстве наблюдений – 3,7 ГБк) и сокращённым интервалом между введениями по схеме 2/4 недели.

В группу II включено 40 пациентов, получавших 177Lu-PSMA активностью 5,5–6 ГБк также с сокращённым интервалом между курсами по схеме 2/4 недели.

В группу III вошли 44 пациента, которым препарат вводился в активности 6 ГБк и выше с интервалом между введениями 1 месяц и более, что соответствовало стандартному режиму терапии.

В исследование не вошло 36 пациентов с первичной радиорефрактерностью, у которых дальнейшее продолжение терапии оказалось нецелесообразным в связи с отсутствием достаточного накопления радиофармпрепарата по данным посттерапевтической сцинтиграфии.

Методика проведения ¹⁷⁷Lu-PSMA-терапии. Радиолигандную терапию проводили в соответствии с утверждёнными клиническими протоколами учреждения. После внутривенного введения радиофармпрепарата осуществляли динамическое клиническое наблюдение за пациентом, включая контроль общего состояния, переносимости процедуры и лабораторных показателей. Выбор вводимой активности определялся клиническим состоянием пациента, объёмом опухолевого поражения, предшествующей противоопухолевой терапией, выраженностью костномозговой супрессии и предполагаемой переносимостью лечения [6]. Сокращённые интервалы между курсами использовались как стратегия интенсификации терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, выраженной клинической симптоматикой или необходимостью более быстрого достижения противоопухолевого эффекта [8].

Оценка эффективности лечения. Эффективность терапии оценивали комплексно. Основной конечной точкой исследования являлся биохимический ответ по уровню ПСА. Критерием ответа считали снижение уровня ПСА не менее чем на 50% от исходного значения.

Вторичные конечные точки включали:

• •    уменьшение выраженности болевого синдрома;

• •   улучшение общего состояния по шкале ECOG;

• •    отсутствие структурного прогрессирования;

• •    переносимость лечения;

• •    гематологическую токсичность;

• •    развитие первичной или приобретённой радиорефрактерности;

• •    продолжительность лечения и причины прекращения терапии.

Промежуточную оценку клинического ответа проводили на 12-й неделе от начала лечения (после 2–3 курсов терапии). Финальная оценка непосредственной эффективности выполнялась на 9-м месяце наблюдения.

Оценка токсичности. Безопасность лечения оценивали по данным клинического наблюдения и лабораторного мониторинга. Основное внимание уделяли гематологической токсичности, поскольку именно она являлась наиболее значимым параметром переносимости ¹⁷⁷Lu-PSMA-терапии. Анализировали динамику уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, а также признаки кумулятивной миелосупрессии при последовательных курсах лечения. Степень токсичности оценивали в соответствии с критериями CTCAE version 5.0.

Посттерапевтическая сцинтиграфия. Посттерапевтическую сцинтиграфию выполняли в течение первых 24 часов после каждого введения ¹⁷⁷Lu-PSMA. Исследование использовали не только для визуального подтверждения распределения радиофармпрепарата, но и для количественной оценки интенсивности его накопления в опухолевых очагах. Показатели накопления нормировали на введённую активность и выражали в тыс. имп/ГБк, что позволяло проводить сопоставление между пациентами и различными режимами лечения.

На основании последовательного анализа посттерапевтических сцинтиграмм выделяли следующие варианты ответа:

• •    устойчивый терапевтический ответ;

• •    приобретённая радиорефрактерность;

• •    биологически агрессивное течение заболевания;

• •    первичная радиорефрактерность.

Определение радиорефрактерности. Под первичной радиорефрактерностью понимали отсутствие клинического, биохимического и сцинтиграфического ответа после первого курса лечения при недостаточном накоплении радиофармпрепарата в опухолевых очагах. Приобретённую радиорефрактерность определяли как потерю ранее достигнутого клинического и биохимического ответа при продолжении терапии, сопровождавшуюся снижением накопления радиофармпрепарата, появлением новых очагов или структурным прогрессированием заболевания.

Статистический анализ. Статистическую обработку результатов выполняли с использованием программы Statistica 10.0. Применяли методы описательной статистики с расчётом средних значений, стандартного отклонения, медианы и межквартильного интервала. Для сравнения количественных показателей между независимыми группами использовали критерий Краскела–Уоллиса с последующим попарным сравнением при необходимости. Для анализа категориальных переменных применяли критерий χ² и точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при уровне p < 0,05. Дополнительно проводили анализ факторов риска развития радиорефрактерности с использованием однофакторного клинического сопоставления основных прогностических признаков.

Результаты

Исходная характеристика пациентов

В исследование были включены 145 больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы, проходивших лечение в условиях реальной клинической практики. Большинство пациентов имели выраженную предлеченность и ранее получали несколько последовательных линий системной противоопухолевой терапии, включая андроген-депривационную терапию, ингибиторы андрогенового сигнального пути нового поколения, химиотерапию таксанами, а также у части больных — остеотропную радионуклидную терапию и локальные методы паллиативного воздействия.

При изучении характеристик пациентов в исследуемых группах средний возраст составил 69,5 ± 14,6 лет. Многие из них страдали от двух или более хронических соматических заболеваний, что наглядно представлено на рисунке 1.

Сопутствующая патология по группам

Рис. 1. Распределение сопутствующей патологии по группам.

Рис. 2. Распределение в общей выборке пациентов по индексу Глисон.

На рисунке 2 показано распределение пациентов по группам в зависимости от индекса Глисона. Из представленных данных видно, что большинство участников исследования имели низкодифференцированные опухоли. В связи с этим, значимых различий между группами выявлено не было.

Наиболее частым вариантом метастатического поражения являлись множественные костные метастазы, сопровождавшиеся хроническим болевым синдромом различной степени выраженности. У части пациентов определялись лимфогенные и висцеральные метастазы, что соответствовало более неблагоприятному клиническому прогнозу (рис. 3).

Количество очагов

■ >5-20<         25                 33                 40                 30

■ >20

5                      2                      3

■ 5< ■ >5-20< ■ >20

Рис. 3. Распределение по количеству очагов в группах.

Большинство больных на момент начала ¹⁷⁷ Lu-PSMA-mepanuu сохраняли функциональный статус ECOG 1–2 (рис. 4). Основными клиническими проявлениями заболевания являлись болевой синдром, астенизация, ограничение физической активности, дизурические расстройства и лимфатические отёки.

Рис. 4. Распределение групп по шкале ECOG.

Существенных клинически значимых различий между группами по основным характеристикам предлеченности, распространённости опухолевого процесса и функциональному статусу, влияющих на возможность сопоставления результатов, выявлено не было (рис. 5).

Рис. 5. Распределение групп по числу линий терапии.

Эффективность терапии

Биохимический ответ. Непосредственный противоопухолевый эффект ¹⁷⁷ Lu-PSMA-терапии оценивали по динамике уровня простат-специфического антигена (ПСА), данным визуализирующих методов исследования, клинической симптоматике и изменению общего состояния пациентов. Снижение уровня ПСА являлось наиболее ранним объективным маркером ответа на лечение. В качестве биохимического ответа рассматривали уменьшение уровня ПСА не менее чем на 50% от исходного значения.

Межгрупповой анализ не выявил статистически значимых различий по частоте достижения ПСА-ответа между исследуемыми режимами ¹⁷⁷ Lu-PSMA-терапии. Это свидетельствовало о сопоставимой непосредственной эффективности различных терапевтических активностей и интервалов между курсами лечения, включая схемы с сокращёнными интервалами.

У части пациентов отмечалась стабилизация заболевания без выраженного биохимического ответа, что также сопровождалось клиническим улучшением и расценивалось как положительный результат лечения в условиях распространённого опухолевого процесса.

Особое значение имело выявление группы пациентов с первичной радиорефрактерностью, у которых выраженного снижения ПСА не наблюдалось уже после первого курса терапии, что впоследствии подтверждалось отсутствием устойчивого клинического эффекта и неблагоприятной сцинтиграфической динамикой.

Клинический эффект лечения. Клинический ответ на ¹⁷⁷ Lu-PSMA-терапию носил преимущественно отсроченный характер. До начала лечения наиболее частыми жалобами пациентов были хронический болевой синдром, ассоциированный преимущественно с костными метастазами, выраженная слабость, снижение физической активности, дизурические расстройства и лимфатические отёки. После 2–3 курсов терапии у значительной части пациентов отмечалось уменьшение выраженности боли, снижение потребности в анальгетиках и улучшение общего самочувствия [9]. Положительная динамика болевого синдрома была сопоставимой между группами и не различалась статистически значимо. В группе I уменьшение боли отмечено у 41,9% пациентов, в группе II - у 35,0%, в группе III - у 31,8% (рис. 6).

Болевой синдром

■ уме ньше ние        12              14              14

■ без БС             19              24              30

■ усиление ■ уме ньшение ■ без БС

Рис. 6. Динамика болевого синдрома по группам.

У части больных наблюдалось частичное восстановление физической активности, улучшение переносимости повседневных нагрузок и повышение общего качества жизни. По данным оценки ECOG, стабилизация или улучшение функционального статуса чаще отмечались после нескольких последовательных курсов лечения, а не после первого введения препарата. Усиление болевого синдрома в ранние сроки наблюдения встречалось редко и, как правило, ассоциировалось с прогрессированием заболевания или развитием первичной радиорефрактерности.

Гематологическая токсичность. ¹⁷⁷ Lu-PSMA-терапия характеризовалась удовлетворительным профилем безопасности и хорошей переносимостью даже у пациентов с выраженной предлеченностью, что отражено в таблице 1. Основное внимание при анализе токсичности уделяли гематологическим показателям, поскольку именно они являлись основным ограничивающим фактором длительного продолжения радиолигандной терапии.

Табл. 1. Показатели гематологической токсичности в исследуемых группах

Параметр 1 группа, 2 группа, 3 группа, n=31 n=40 n=44 Абс.число    % Абс.число % Абс.число % Негативные 13       41,94% 21 52,5 % 22 50 % явления

Изменения лабораторных показателей носили преимущественно умеренный и кумулятивный характер и нарастали по мере увеличения числа курсов лечения [2,3,6]. Наиболее часто регистрировались: анемия; тромбоцитопения; лейкопения. В большинстве наблюдений токсичность соответствовала I–II степени по CTCAE и не требовала полной отмены лечения (рис. 7 и 8).

Рис. 7. Показатели тромбоцитопении по группам.

Рис. 8. Показатели анемии по группам.

Развитие тяжёлой гематологической токсичности III–IV степени наблюдалось значительно реже и, как правило, ассоциировалось с выраженной опухолевой инфильтрацией костного мозга, предшествующей интенсивной химиотерапией или значительной распространённостью костного поражения. Нужно отметить. что IV степень токсичности, а также эпизоды лейкопении в нашем исследовании практически не наблюдались.

Статистически значимых различий по частоте клинически значимой токсичности между исследуемыми группами выявлено не было, что подтверждало возможность использования сокращённых интервалов между введениями при адекватном отборе пациентов. Принципиально важно, что токсичность редко являлась непосредственной причиной прекращения лечения.

Посттерапевтическая сцинтиграфия. Посттерапевтическая сцинтиграфия продемонстрировала высокую клиническую значимость как инструмент контроля распределения радиофармпрепарата и ранней оценки ответа на лечение (рис. 9). Прогрессивное снижение интенсивности накопления радиометки в сочетании со снижением уровня ПСА и клиническим улучшением расценивалось как устойчивый терапевтический ответ. Снижение накопления радиофармпрепарата без клинического улучшения, при наличии роста ПСА или структурного прогрессирования, интерпретировалось как приобретённая радиорефрактерность.

Появление новых очагов с активным накоплением радиофармпрепарата, сопровождавшееся ростом ПСА и ухудшением общего состояния пациента, соответствовало биологически агрессивному течению заболевания. Отсутствие достаточного накопления препарата уже после первого курса лечения расценивалось как признак первичной радиорефрактерности и являлось основанием для пересмотра лечебной тактики.

Рис. 9. Примеры посттерапевтических сцинтиграмм в трёх типичных сценариях.

Таким образом, посттерапевтическая сцинтиграфия использовалась не только как метод подтверждения доставки препарата, но и как инструмент ранней стратификации риска неблагоприятного ответа.

Продолжительность лечения и причины прекращения терапии. Продолжительность ¹⁷⁷ Lu-PSMA-терапии существенно варьировала в зависимости от индивидуального клинического ответа и биологических особенностей опухолевого процесса (табл. 2).

Максимальная продолжительность лечения достигала: 15 курсов в группе I; 14 курсов в группе II; 10 курсов в группе III. Наибольшее число выбывших пациентов в группах I и II отмечалось после 5–6 курсов терапии, тогда как в группе III — после 3–4 курсов. Основной причиной прекращения лечения являлось не развитие токсичности, а формирование первичной или приобретённой радиорефрактерности. Именно утрата чувствительности опухоли к радиолигандному воздействию определяла дальнейшую клиническую траекторию большинства пациентов и необходимость перехода к альтернативным вариантам системного лечения. Летальные исходы, зарегистрированные в процессе наблюдения, были связаны с прогрессированием основного заболевания и не расценивались как осложнения проводимой ¹⁷⁷ Lu-PSMA-терапии.

Табл. 2. Анализ выбытия и продолжения лечения

Показатели	1 группа		2 группа		3 группа
Всего пациентов	31	100%	40	100%	44	100%
Выбыли	24	77,42%	33	82,50%	28	63,63%
Продолжают лечение	7	22,58%	7	17,50%	16	36,37%
Умерли:	4	12,90%	3	7,50%	1	2,27%
- от основного заболевания	2	6,45%	0	0,00%	1	2,27%
- от сопутствующих заболеваний	2	6,45%	3	7,50%	0	0,00%
Ремиссия	1	3,22%	1	2,50%	3	6,82%

Критерии ранней диагностики радиорефрактерности. Одной из ключевых задач исследования являлась разработка критериев раннего выявления неблагоприятного ответа на лечение.

К потенциальным факторам риска развития радиорефрактерности были отнесены:

• •    низкий исходный уровень ПСА;

• •    ограниченное число PSMA-позитивных очагов;

• •    отсутствие выраженного биохимического ответа после первых курсов лечения;

• •    отсутствие снижения интенсивности накопления радиофармпрепарата ниже 350 тыс. имп/ГБк при двух последовательных измерениях.

Наиболее информативным инструментом ранней диагностики оказалась последовательная оценка посттерапевической сцинтиграфии в сочетании с динамикой ПСА и клинической симптоматики. Использование данного подхода позволяло своевременно выявлять пациентов с высоким риском неэффективности лечения и рассматривать необходимость раннего перехода на альтернативные варианты терапии, включая радиолигандную терапию второй линии с использованием альфа-излучающих радиофармпрепаратов [10].

Табл. 3. Распределение типов рефрактерности по группам

Тип рефрактерности Группа I (n=31) Группа II (n=40) Группа III (n=44) Биохимическая (ПСА) 10 (32,26%) 15 (37,50%) 10 (22,73%) Структурное прогрессирование 14 (45,16%) 22 (55,00%) 14 (31,82%) Отсутствие признаков 10 (32,26%) 8 (20,00%) 21 (47,73%) Из таблицы 3 видно , что не выявлено статистически значимых изменений в долях рефрактерных по ПСА пациентов в исследуемых группах. Рефрактерность по структурному прогрессированию также статистически значимо не отличалась. Статистически достоверные различия были выявлены между группами II и III по доле пациентов со структурным прогрессированием (p<0,05).

Обсуждение

Полученные результаты демонстрируют, что различные режимы 177Lu-PSMA-терапии, отличавшиеся по вводимой активности радиофармпрепарата и интервалам между курсами лечения, обеспечивали сопоставимую непосредственную противоопухолевую эффективность при удовлетворительной переносимости.

Наиболее важным практическим выводом настоящего исследования представляется отсутствие выраженного ухудшения результатов при использовании схем с сокращёнными интервалами между введениями радиофармпрепарата. В условиях реальной клинической практики это имеет принципиальное значение, поскольку позволяет рассматривать временной режим терапии не только как логистическую особенность лечения, но и как потенциальный инструмент клинической оптимизации.

Традиционно интервалы между курсами 177Lu-PSMA-терапии определяются эмпирически и, в значительной степени, зависят от локальных протоколов учреждения, состояния пациента и опасений, связанных с кумулятивной гематологической токсичностью. Однако полученные данные показывают, что при адекватном отборе больных сокращение интервала между введениями не сопровождается увеличением частоты клинически значимой токсичности и может быть оправдано у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и выраженной симптоматикой.

Эти результаты хорошо согласуются с современной концепцией PSMA-направленной радиолигандной терапии как эффективной опции лечения у предлеченных больных мКРРПЖ. В исследовании VISION trial применение 177Lu-PSMA-617 на фоне стандартной терапии сопровождалось увеличением общей выживаемости и выживаемости без радиографического прогрессирования. В исследовании TheraP trial было показано преимущество LuPSMA над кабазитакселом по частоте ПСА-ответа у пациентов с PSMA-позитивным заболеванием.

Следует отметить, что в крупных проспективных исследованиях режимы введения препарата были стандартизированы, тогда как данные о вариабельности интервалов между курсами в условиях реальной клинической практики остаются значительно более ограниченными. Именно поэтому настоящее исследование представляет интерес как попытка клинической оценки временных параметров лечения и их влияния на непосредственные результаты терапии.

С клинической точки зрения принципиально важно, что выраженный клинический эффект 177Lu-PSMA-терапии формировался преимущественно после 2–3 последовательных курсов лечения. Уменьшение боли, снижение потребности в анальгетиках и улучшение общего состояния не являлись немедленным эффектом первого введения препарата, что подчёркивает отсроченный характер ответа на радиолигандное лечение.

Это наблюдение имеет важное практическое значение: преждевременная оценка неэффективности терапии после первого курса без явных признаков первичной радиорефрактерности может приводить к необоснованному прекращению потенциально эффективного лечения. Следовательно, отсутствие быстрого клинического ответа само по себе не должно рассматриваться как достаточное основание для отмены 177Lu-PSMA-терапии.

Одним из наиболее значимых результатов исследования является вывод о том, что основным ограничителем продолжения лечения являлась не токсичность, а развитие первичной или приобретённой радиорефрактерности. Этот факт принципиально смещает клинический акцент с контроля кумулятивной токсичности на своевременное распознавание неэффективности лечения.

Гематологическая токсичность, несмотря на её ожидаемый кумулятивный характер, в большинстве наблюдений оставалась контролируемой и редко становилась непосредственной причиной прекращения терапии. Даже у выраженно предлеченных пациентов 177Lu-PSMA характеризовалась приемлемым профилем безопасности, что подтверждает возможность её широкого использования в данной клинической группе.

В этой связи особую ценность приобретает посттерапевтическая сцинтиграфия. В большинстве клинических протоколов она рассматривается преимущественно как метод визуального подтверждения распределения радиофармпрепарата [11]. Однако результаты настоящей работы показывают, что последовательная количественная оценка накопления препарата в опухолевых очагах может использоваться как инструмент ранней диагностики радиорефрактерности.

Прогрессивное снижение интенсивности накопления радиометки в сочетании со снижением уровня ПСА и клиническим улучшением отражало устойчивый терапевтический ответ. Напротив, отсутствие динамики накопления, появление новых очагов или снижение захвата без клинического улучшения указывали на формирование приобретённой резистентности или биологически агрессивное течение заболевания.

Особое значение имеет предложенный критерий отсутствия снижения накопления радиофармпрепарата ниже 350 тыс. имп/ГБк при двух последовательных исследованиях как потенциальный предиктор неблагоприятного ответа. В сочетании с ограниченным числом PSMA-позитивных очагов и отсутствием выраженного биохимического ответа этот показатель может использоваться для ранней стратификации риска и определения необходимости своевременного перехода на последующие линии лечения, включая терапию альфа-излучающими радиофармпрепаратами, в частности Ac225-PSMA [12,10].

Таким образом, центральной задачей дальнейшей оптимизации 177Lu-PSMA-терапии становится не только выбор вводимой активности или интервала между курсами, но и персонализированное определение момента утраты эффективности лечения. Именно своевременное выявление радиорефрактерности позволяет избежать неоправданного продолжения неэффективной терапии и повысить общую эффективность последовательного лечения больных мКРРПЖ.

Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Работа выполнена в одном центре и не носит рандомизированного характера, что ограничивает возможность окончательного установления причинно-следственной связи между конкретным режимом введения 177Lu-PSMA и клиническими исходами. Кроме того, исследование преимущественно ориентировано на непосредственные результаты лечения и не включает полноценного анализа долгосрочной общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Тем не менее сильной стороной работы является анализ реальной клинической практики с детальной оценкой временных параметров терапии, причин прекращения лечения и попыткой формализации критериев ранней радиорефрактерности, что имеет непосредственное прикладное значение для современной онкоурологии.

В целом полученные результаты подтверждают, что дальнейшее развитие PSMA-направленной радиолигандной терапии будет связано не столько с доказательством её принципиальной эффективности, сколько с более точной персонализацией режима лечения, оптимизацией интервалов между курсами и совершенствованием отбора пациентов.

Выводы

• 1.    Различные режимы ¹⁷⁷Lu-PSMA-терапии, включая схемы с сокращёнными интервалами между    введениями    радиофармпрепарата,    обеспечивают    сопоставимую

• 2.    Клинический эффект ¹⁷⁷Lu-PSMA-терапии носит преимущественно отсроченный характер и чаще формируется после 2–3 последовательных курсов лечения, что необходимо учитывать при оценке эффективности и принятии решения о продолжении терапии.

• 3.    Гематологическая токсичность ¹⁷⁷Lu-PSMA-терапии носит преимущественно умеренный и кумулятивный характер и редко является основной причиной прекращения лечения; главным ограничителем длительного контроля заболевания является развитие первичной или приобретённой радиорефрактерности.

• 4.    Посттерапевтическая сцинтиграфия может использоваться как инструмент ранней диагностики неблагоприятного ответа и стратификации риска радиорефрактерности; в настоящем исследовании отсутствие снижения интенсивности накопления радиофармпрепарата ниже 350 тыс. имп/ГБк при двух последовательных измерениях рассматривалось как исследовательский критерий вероятного неблагоприятного ответа. Предложенный порог является требует внешней валидации в независимых выборках.

противоопухолевую эффективность и могут рассматриваться как клинически допустимая стратегия интенсификации лечения у больных мКРРПЖ.

Вклад авторов: Д.К. Фомин: научное руководство, создание концепции исследования, обсуждение и утверждение окончательного варианта статьи; М.Т. Айвазов: написание и редактирование текста, сбор и обработка материала; Д.Р. Долотказин: помощь в написании и редактировании статьи. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Разрешение этического комитета не требовалось. При проведении исследования были соблюдены права пациентов и правила биоэтики.

Заявление об информированном согласии . Информированное согласие было получено от всех пациентов, участвующих в исследовании. От всех пациентов получено согласие на публикацию результатов в обезличенной форме.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.