Опыт применение блинатумомаба при остром лимфобластном лейкозе у детей (клинический случай)

Введение. Острые лейкозы (ОЛ) представляют гетерогенную группу злокачественных заболеваний системы кроветворения [1,2], которые характеризуются появлением опухолевого клона из клеток-предшественников лимфоидной или миелоидной линии дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов и приводящего к вытеснению нормальных элементов гемопоэза с последующей инфильтрацией различных тканей и органов [3,4]. Являясь наиболее часто встречаемой злокачественной неоплазией (38-40%) в детском и подростковом возрасте, ОЛ в своём естественном течении неизбежно приводят к фатальному исходу [1,5]. При этом в структуре всех ОЛ среди детей по частоте встречаемости доминирует лимфобластная форма заболевания (ОЛЛ), доля которого достигает 76-85% [6,7], что связано с высокой

Comprehensive standard clinical, laboratory and instrumental studies were conducted. The study showed that after the use of the drug blinatumomab ("blincyto") in ALL, it is possible to achieve a complete clinical and hematological remission of the disease.

напряженностью пролиферативных процессов у детей, на фоне которых повышается предрасположенность к возникновению спонтанных мутаций лимфоцитов [8,9].

Одним из наиболее значимых достижений современной медицины является высокая эффективность полихимиотерапии (ПХТ) у детей с ОЛЛ, которая позволяет добиться излечения у 80% пациентов [10]. Между тем, у оставшейся части пациентов положительных результатов лечения добиться не удается [11]. Все это подтверждает необходимость поиска новых лекарственных средств и разработки наиболее действенных протоколов ПХТ для достижения излечения резистентных к существующим протоколам лечения случаев заболевания.

В этой связи целью настоящего исследования явилась оценка эффективности блинатумомаба при остром лимфобластном лейкозе у детей.

Материал и методы. Объектом исследования послужила пациентка Н. 16 лет, поступившая 10.03.2022 на стационарное обследование и лечение в 1-е детское отделение в детский центр гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ДЦГОи КИ, Узбекистан, г. Ташкент) с диагнозом острый лейкоз.

Методы исследования включали проведение общего клинического анализа крови (ОАК), подсчет миелограммы, биохимический анализ крови (БАК), коагулограмму, общий анализ мочи (ОАМ), ПЦР исследование на HBs и HCV, FISH и инструментальное обследование (УЗИ органов брюшной полости).

Результаты. Пациентка поступила в отделение 10.03.2022 в тяжёлом состоянии с жалобами на слабость, вялость, бледность кожных покровов, снижение аппетита, повышение температуры.

Из анамнеза выявлено, что заболевание началось в феврале 2022 г. с повышения температуры тела до 38.5оС и першения в горле, в связи с чем была обследована у врача-оториноларинголога, который назначил антибиотикотерапию. На фоне антибио-тикотерапии першение в горле прошло, однако повышение температуры до 37.5оС сохранялось, к тому же присоединилось головокружение, слабость и вялость. По рекомендации участкового врача сдан анализ на ОАК, в котором обнаружено увеличение количества лейкоцитов до 40,5х109/л. После обследования в консультативной поликлинике ДЦГО и КИ с выявленным в миелограмме бластозом (88%) госпитализирована с диагнозом острый лейкоз в 1-е детское отделение ДЦГО и КИ (Узбекистан, г. Ташкент).

При объективном осмотре общее состояние больной тяжелое за счёт основного заболевания, сознание ясное, на осмотр и манипуляции реагирует адекватно. Кожа и видимые слизистые бледной окраски, чистые. Подкожно-жировой слой развит удовлетворительно. Периферические подчелюстные и подмышечные лимфоузлы мелкие (0,3 см), мягкие, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. Дыхание свободное через нос, зев слегка гиперемирован без налёта, миндалины увеличены, на вид рыхлые. В легких аускультативно – жестковатое дыхание, перкуторно – ясный легочной звук. Тоны сердца приглушены, умеренная тахикардия, границы сердца в пределах возрастных норм. Пульс 78 ударов в мин, удовлетворительного наполнения и напряжения, АД – 100/70 мм рт. ст. В ротовой полости – явления стоматита в виде единичных высыпаний, язык влажный, чистый. Живот округлой формы при пальпации мягкий, безболезненный, печень и селезенка у края реберной дуги, не чувствительные. Аускультативно перистальтика кишечника сохранена. Стул 1 раз в сутки, без патологических примесей. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Диурез не нарушен, моча соломенно-желтого цвета.

В ОАК от 10.03.22: гемоглобин (Гб) – 106,0 г/л, эритроциты – 3,50х1012/л, тромбоциты – 55,0х109/л, лейкоциты – 40,5х109/л, нейтрофилы – 45%, лимфоциты – 88%, моноциты – 2%, СОЭ – 35 мм/час. 11.03.2022 с диагностической целью пациентке произведена пункция костного мозга (КМ) из задневерхней ости подвздошной кости. В миелограмме от 11.03.2022: пунктат умеренно богат миелокариоци-тами, состав его мономорфный, имеется тотальная (95,2%) инфильтрация КМ бластными клетками, которые по морфологии могут быть отнесены к лейкозным лимфобластам типа L1. Нормальные ростки резко сужены, практически отсутствуют. При цитохимическом исследовании бластных клеток КМ реакция на миелопероксидазу отрицательная. Заключение: картина КМ соответствует диагнозу «острый лейкоз». По морфохимическим особенностям бластные клетки могут быть отнесены к лимфобластам. Все ростки костномозгового кроветворения редуцированы.

Результаты FISH анализа от 11.03.2022: FISH-транслокации не обнаружены.

Анализ ликвора от 12.03.2022: бесцветный, прозрачный, белок – 0,033%, лейкоциты – 0-1, эритроциты – 0.

С согласия родителей начата полихимиотерапия (ПХТ) по программе ОЛЛ-МБ-2015 с 14.03.2022, курс индукционной терапии группы С (дексаметазон 9,0 мг внутрь по схеме, винкристин 2,0 мг в/в №4 (22.03; 29.03; 5.04; 12.04), даунорубицин 70 мг в/в №2); он-каспар 2,5 мг в/в капельно 25.03.2022.

Интратекально произведено введение метотрексата 12 мг, цитозара 50 мг, преднизолона 10 мг №5 (14.03; 22.03; 29.03; 5.04; 12.04.2022).

Сопроводительная терапия включала введение цефтриаксона 2 г х 2 раза в день в/в, флуконазола 100 мл (200 мг) х 1 раз в день в/в.

В биохимическом анализе крови от 15.03.2022 г. обнаружено повышение глюкозы в крови до еды – 7,3 ммоль/л и после еды – 10,2 ммоль/л. В связи с этим 18.03.2022 проконсультирована эндокринологом и установлен диагноз: гипергликемический синдром.

С 28.03.2022 у пациентки наблюдалось повышение температуры тела до 37.5-37.6о С. К лечению добавлен амфотерицин В по 50 мл в/в в течение 6 часов.

В миелограмме на 15-й день ПХТ от 24.03.2022: пунктат КМ малоклеточный, бласты – 43,6%; лимфоциты – 16,8%, мегакариоцитов не найдено.

В миелограмме на 36-й день ПХТ от 21.04.2022: пунктат КМ малоклеточный, подсчитано из 2-х препаратов 100 клеток; бласты – 2,0%; лимфоциты – 53%, мегакариоцитов не найдено.

В ОАК от 28.04.2022: Нв – 93 г/л, эритроциты – 3.16 млн, тромбоциты – 74,2 тыс., лейкоциты – 3.68 тыс., нейтрофилы – 58,6%, лимфоциты – 38,6%, мо- ноциты – 2,5%, СОЭ – 40 мм/час.

Результаты анализа на минимальную остаточную болезнь (МОБ) от 28.04.2022: Заключение -В-ALL МОБ <0.7%.

С учетом текущей динамики заболевания проведен консилиум врачей с онлайн участием профессора О.В. Алейниковой (Белоруссия, г. Минск) и профессора Н.В. Мяковой (НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева, Россия, г. Москва). Учитывая бластоз в КМ (45,6%) от 24.03.2022 и положительный результат исследования на МОБ решено провести два курса блинату-момаба («блинцито»). Первые восемь дней по 9 мг в/в в течение суток, с восьмого дня до 25 дня по 28 мг в/в в течение суток.

С 10.05.2022 по 18.06.2022 проведен 1 курс терапии блинатумомабом.

В ОАК от 11.05.22: Нв – 110,0 г/л, эритроциты – 3,52х1012/л, тромбоциты – 142х109/л, лейкоциты – 3,72х109/л, нейтрофилы – 65,2%, лимфоциты – 38%, моноциты – 3%, СОЭ – 20 мм/час.

В миелограмме от 21.04.2022: пунктат КМ малоклеточный, подсчитано из 2-х препаратов 100 клеток; бласты – 2,0%; лимфоциты – 53%, мегакариоцитов не найдено.

Результаты анализа на МОБ от 20.06.2022: В-ALL, МОБ <0.01%.

Обсуждение. Таким образом, ОЛЛ представляет собой заболевание с весьма сложным и до конца не изученным механизмом развития, при котором терапевтическая эффективность применяемой ПХТ на сегодняшний день остается не всегда предсказуемой. Тем не менее, высокотехнологичные диагностические методы способствуют раннему началу и индивидуальному подбору противоопухолевых препаратов, позволяющие достигнуть высокой эффективности.

Проведенное исследование показало, что применение препарата блинатумомаб («блинцито») при ОЛЛ позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии заболевания.