Опыт применения алирокумаба у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска в Республике Бурятия

Содномова Л. Б., Гармаева О. В. Опыт применения алирокумаба у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска в Республике Бурятия // Вестник Бурятского государственного университета. Медицина и фармация. 2024. № 1. С. 40‒46.

В структуре причин смертности во всем мире превалируют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Так, количество смертей по причине ССЗ составляет 31% (17,9 млн) от всех смертей в мире [5], 45% (3,9 млн) всех смертей в Европе [6], 23% (0,65 млн) всех смертей в США [8].

Ключевым фактором риска развития ССЗ является долгосрочное воздействие ХС ЛПНП. Накоплена большая доказательная база дозозависимой логарифмической взаимосвязи между абсолютной величиной воздействия ХС ЛНП на сосудистую систему и риском развития ССЗ [9]. В актуальных рекомендациях по нарушениям липидного обмена ХС-ЛНП — основной показатель для скрининга, диагностики и ведения пациентов с дислипидемиями [7]. Целевой показатель ХС ЛПНП зависит от группы сердечно-сосудистого риска, к которой относится пациент (табл. 1). Чем выше сердечно-сосудистый риск, тем ниже целевой показатель ХС ЛПНП. Пациенты с АССЗ относятся к группе пациентов очень высокого риска, для которой целевой показатель ХС ЛПНП ≤ 1,4 мм/л [2].

Гиполипидемическая терапия включает в себя два компонента: модификация образа жизни (отказ от вредных привычек, изменение питания, регулярная физическая активность) и медикаментозная терапия (табл. 1).

Гиполипидемическая терапия у пациентов с АССЗ

Таблица 1

Пациенты с АССЗ (очень высокий риск)	ХС ЛПНП ≤ 1,4 мм/л	ХС ЛПНП > 1,4 мм/л
Вторичная профилактика	ОЖ ± МТ	ОЖ + МТ

В настоящее время имеют место несколько классов гиполипидемических препаратов (табл. 2) [4].

Гиполипидемические препараты

Таблица 2

№	Класс препаратов, механизм действия	Препараты
1	Статины, или ингибиторы ГМГ-КоА-ре-дуктазы	аторвастатин, розувастатин, питава-статин и др.
2	Ингибиторы абсорбции холестерина	эзетимиб
3	Ингибиторы PCSK-9, моноклональные антитела (МАТ)	алирокумаб, эволокумаб
4	Блокаторы PCSK-9: класс миРНК	инклисиран
5	Фибраты	фенофибрат
6	Омега 3 полиненасыщенные ЖК	Омега 3 полиненасыщенные ЖК этиловые эфиры

Первым шагом в гиполипидемической терапии для улучшения прогноза пациентов очень высокого риска является назначение статинов в эффективных максимально переносимых дозах. В реальной клинической практике имеет место низкая доля пациентов с ССЗ с целевыми уровнями ХС-ЛПНП, недостаточная приверженность к приему статинов. По данным исследования «Регион — ИМ», при поступлении 75% пациентов с ОКС имели уровень ХС ЛПНП более

2,5 мм/л, только 25% пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) и 17% пациентов со стенокардией в анамнезе получали статины на момент индексной госпитализации [1]. Причинами являются низкая приверженность пациентов к терапии статинами ввиду плохой переносимости, также частое отсутствие эскалации доз статинов и в целом по необходимости гиполи-пидемической терапии со стороны врачей. Нередко имеет место тяжелая гиперхолестеринемия, в том числе семейная, при которой трудно достичь целевой показатель ХС-ЛПНП на фоне стандартной терапии.

С учетом ведущего места ССЗ в структуре смертности и ключевого значения гиперлипидемии в их прогрессировании необходимы инновационные подходы в гиполипидемической терапии (рис. 1).

Рис. 1. Снижение абсолютного риска сердечно-сосудистых событий

Инновационными подходами в гиполипидемической терапии являются:

• а)    разработка новых групп лекарственных препаратов — моноклональных антител к ферменту пропротеиновой конвертазе субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9) (алирокумаб, эволокумаб) и блокатора PCSK-9, малой интерферирующей (ми)РНК (инклисиран) [3]. Эти препараты работают через белок PCSK9, разрушающий рецепторы к ЛНП — моноклональные антитела (алирокумаб, эволокумаб), связывают его; миРНК препарат (инклисиран) блокирует его синтез. Тем самым происходит увеличение количества рецептов к ЛНП в печени, что приводит к активному выведению циркулирующих ЛНП из системного кровотока;

• б)    стартовая комбинированная терапия в группе пациентов экстремально высокого риска и очень высокого риска

Клинические преимущества гиполипидемической терапии рассчитываются исходя из необходимого абсолютного снижения ХС-ЛНП от исходных значений и известной интенсивности липидснижающих препаратов. Умеренно интенсивная терапия статинами дает среднее снижение ХС ЛПНП на 30%, высокоинтенсивная терапия статинами — на 50%, иPCSK-9 — на 60%, иPCSK-9 + интенсивная терапия статином — на 75%, иPCSK-9 + интенсивная терапия ста-тином+эзетимиб — на 85% [2].

В Российской Федерации алирокумаб был зарегистрирован в 2017 г. Препарат представлен в виде раствора для подкожного введения в дозах 75, 150, 300 мг. Режим дозирования — 75 мг п/к 1 раз в 2 недели, 150 мг п/к 1раз в 2 недели, 300 мг п/к 1 раз в 4 недели. Противопоказание — гиперчувствительность (частота 8,1%) [3]. Эффективность и безопасность алирокумаба были установлены в крупной международной программе клинических исследований ODYSSEY. На фоне алирокумаба зарегистрировано относительное снижение общей смертности на 16% [10].

В Республике Бурятия гиполипидемическая терапия ингибитором PCSK-9 алирокумабом в условиях стационара реализуется в ГАУЗ РКБ им Н. А. Семашко и ЧУЗ «РЖД-Медицина» г. Улан-Удэ.

Цель: представить опыт применения иPCSK-9 алирокумаба у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска с оценкой его эффективности и безопасности.

Дизайн исследования: исследование проспективное, наблюдательное с включением 11 пациентов очень высокого риска. Одна пациентка выбыла из исследования после первого введения алирокумаба по причине развития аллергической реакции. В исследовании остались под наблюдением 10 пациентов, которым проведена терапия алирокумабом (Пралуэнт) в дозе 150 мг подкожно 1 раз в 14 дней, средний возраст 60,0±6,4 года, среди них женщин 8, мужчин 2. Четыре пациента перенесли в анамнезе острые сердечно-сосудистые события, три пациента инфаркт миокарда (ИМ), одна пациентка транзиторную ишемическую атаку (ТИА). У трех пациентов диагностирована определенная семейная гиперхолестеринемия по модифицированным голландским критериям семейной гиперхолестеринемии (DLCN). Четыре пациента перенесли реваскуляризацию в разных сосудистых бассейнах (коронарное стентирование, коронарное шунтирование, каротидная эндартерэктомия, ангиобаллонопластика почечной артерии, ангиобаллонопластика артерий нижних конечностей). Пациенты в анамнезе не достигли целевых цифр ХС ЛПНП на терапии аторвастатином 40 мг ± эзетимибом 10 мг / розувастатином 20‒40 мг± эзетимибом 10 мг, одна пациентка ввиду непереносимости статинов принимала только эзетимиб.

Критерии оценки эффективности: отсутствие повторных и новых острых сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака мозга), доля пациентов с достижением целевого ХС ЛНП.

Безопасность оценивалась на основании оценки побочных эффектов.

Всем пациентам проводилась оценка показателей липидного спектра исходно и в динамике, в таблице 3 приведены показатели исходные и к завершению исследования.

Время наблюдения составило от 6 до 14 месяцев.

Целевой уровень ХС ЛНП для всех наблюдаемых пациентов менее 1,4 ммоль/ л (пациенты очень высокого риска).

Статистическая обработка материала выполнена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA, ver.10.0 (StatSoft Inc., США). Данные представлены как M±SD.

Таблица 3

Динамика лабораторных показателей на фоне терапии алирокумабом

Период времени	ОХ	ХС ЛПНП	ТГ	АСТ	АЛТ	Креатинин
Исходно	7,66±1,72	5,25±1,41	1,97±0,97	26,41±5,34	22,34±6,5	80,27±17,77
6‒14 мес	4,2±1,2	2,15±1,21	1,24±0,51	27,53±3,38	22,07±7,98	80,24±11,24

ОХ — общий холестерин; ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности: ТГ — триглицериды; АСТ — аспартатаминотрансфераза;

АЛТ — аланинаминотрансфераза

Результаты: ни у кого из 10 наблюдаемых пациентов не зарегистрированы новые и повторные острые сердечно-сосудистые события (ИМ, ОНМК, ТИА) при подключении к терапии алирокумаба. Целевой уровень ХС ЛПНП достигнут у 7 из 10 (70,0%) пациентов. Уровень ХС ЛПНП при добавлении к терапии ингибитора PCSK9 снижался на 44‒85%. У трех пациентов целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут (снижение показателя на 44‒68%), в том числе у пациентки без приема статинов ввиду их непереносимости. Одной пациентке из 11 включенных в исследование лечение прервано из-за развития аллергической реакции в виде удушья и кожного зуда на первое введение препарата через 2 часа. В анамнезе пациентка имела лекарственную аллергию (на пенициллин, нитрофураны, витамин группы «В», нестероидные противовоспалительные препараты). Аллергическая реакция купирована у пациентки введением раствора преднизолона 90 мг в/в и раствором будесонида 0,5 мг 2,0 мл через небулайзер. Еще одна пациентка прервала лечение самостоятельно через 6 месяцев от начала терапии из-за неудобства частых госпитализаций в стационар (каждые две недели).

Заключение : при подключении к терапии алирокумаба целевые уровни ХС ЛНП были достигнуты у 70,0% пациентов. Побочный эффект на препарат в виде реакции гиперчувствительности зарегистрирован в одном случае (9,1%). Приверженность к терапии препаратом в условиях стационара составила 90,9%. Обострений АССЗ у пациентов за период наблюдения не зарегистрировано.

Препарат показал высокую эффективность у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, отмечена высокая приверженность к терапии. Следует проявить осторожность при назначении препарата пациентам с лекарственной аллергией в анамнезе.

Таким образом, применение алирокумаба приводит к снижению риска сердечно-сосудистых у пациентов очень высокого риска, с семейной гиперхолестеринемией. В настоящее время в Республике Бурятия шести пациентам очень высокого сердечно-сосудистого риска инициирована терапия блокатором PCSK-9 — миРНК, инклисираном (Сибрава). В перспективе планируется расширение регионального регистра больных с тяжелыми формами гиперхолестеринемии, в том числе семейной гиперхолестеринемией, для отбора больных на инновационную гиполипидемическую терапию с целью снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.