Опыт применения гексанового экстракта Serenoa repens (пермиксон) при хронических заболеваниях предстательной железы

екарственную терапию широко применяют у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Это заболевание встречается у 15-25% мужчин в возрасте

50 – 65 лет и приводит к выражен- ному снижению качества жизни за счет прогрессирования симптомов нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП). Новые данные о патогенезе ДГПЖ в конце ХХ – начале XXI вв. позволили создать ряд эффективных лекарственных препаратов для терапии ДГПЖ/СНМП [1].

Согласно современной точке зрения, при формировании ДГПЖ имеет значение как генетическая предрасположенность, так и дисре-гуляция гормонального обмена и метаболические нарушения, которые приводят к активации гиперпластических процессов в предстательной железе (ПЖ), торможению апоптоза, а также – к выделению целого ряда провоспалительных медиаторов, вызывающих хроническое воспаление [1].

Принцип современной терапии ДГПЖ/СНМП заключается в комплексном воздействии на известные звенья патогенеза. Препаратами выбора считают α1-адреноблока-торы (α1-АБ): доксазозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин, силодозин. При наличии т.н. факторов прогрессии ДГПЖ (объем ПЖ > 40 см3) применяют ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид), которые при длительной терапии способны привести к уменьшению объема ДГПЖ и снижению СНМП. М-холи-нолитики (оксибутинин, троспиума хлорид, толтеродин, солифенацин, фе-зотеродин) и агонист β3-адренорецеп-торов – мирабегрон чаще используют в комбинации с α1-АБ для купирования проявлений гиперактивного мочевого пузыря при ДГПЖ. Тадала-фил (ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа) улучшает симптомы ДГПЖ у больных, страдающих эректильной дисфункцией [2]. По показаниям применяют нестероидные противовоспалительные препараты [3], обсуждается возможность использования антиоксидантов [4]. Однако все эти лекарственные средства обладают целым рядом побочных эффектов и воздействуют только на отдельные фазы патогенеза ДГПЖ.

Медикаментозная терапия ДГПЖ/СНМП – процесс длительный, часто пожизненный, поэтому необходимо использовать лекарственные препараты, которые комплексно оказывают влияние на большинство звеньев патогенеза и обладают оптимальным терапевтическим действием при минимуме побочных эффектов. С другой стороны, комбинированная лекарственная терапия сопряжена со значительным ростом стоимости лечения и снижением комплаентности [5]. Именно поэтому большой интерес вызывают результаты применения препаратов на основе растительных соединений, в том числе экстракты Serenoa repens, которые широко используют в Европе и США для лечения ДГПЖ/ СНМП [6,7]. Наиболее известным и изученным из них является гексановый экстракт – Пермиксон.

ПЕРМИКСОН: ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА

Пермиксон (Permixon, Pierre Fabre Medicament, Франция) – это гексановый липидостероловый экстракт плодов пальмы ползучей

Serenoa repens (Sabal Serrulata, Saw Palmetto), состоящий из смеси свободных и эстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, полипренов и фитостеролов. Он обладает специфичностью и селективностью по отношению к ПЖ, а благодаря большому количеству ингредиентов, имеет широкий спектр биологической активности по отношению к этому органу. Известные механизмы действия препарата Пермиксон основаны на его анти-андрогенных (ингибирование активности 5α-редуктазы), проапоп-тотических, антипролиферативных и противовоспалительных свойствах. В отличие от других ингибиторов 5α-редуктазы этот препарат не влияет на выработку простатспеци-фического антигена (ПСА). Более того, он практически не вызывает побочных эффектов, которые встречаются при использовании синтетических лекарственных средств [8]. В России, как и во всем мире, Пер-миксон зарегистрирован и разрешен к применению как лекарственное средство.

Возможность длительного применения этого нетоксичного препарата стала особенно актуальной в связи с установлением четкой взаимосвязи между хроническим воспалением в ПЖ и образованием ДГПЖ или рака предстательной железы (РПЖ) [9]. Кроме того, в опытах in vitro удалось показать, как на первичных культурах, так и на различных клеточных линиях РПЖ, что Пермиксон воздействует на су-прессирующие механизмы генов воспаления путем активации транскрипционного ядерного фактора каппа (NF-κB), что приводит к торможению роста раковых клеток [10]. Также показано, что препарат оказывает комплексное воздействие на организацию клеточной мембраны клеток РПЖ путем изменения их текучести, что приводит к стимуляции процессов апоптоза и торможению пролиферации [11]. Все это говорит в пользу применения препарата Пермиксон при

ДГПЖ/СНМП, хроническом простатите и изучения возможности его использования для профилактики РПЖ.

В настоящей работе обобщены результаты применения препарата Пермиксон у больных ДГПЖ/ СНМП и хроническим абактериаль-ным простатитом (ХАП) в различных исследованиях, проведенных с участием НИИ урологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПЕРМИКСОН У БОЛЬНЫХ СНМП / ДГПЖ

В НИИ урологии в 1999 году были проанализированы результаты лечения 48 больных ДГПЖ, которые получали Пермиксон по 160 мг дважды в день в течение 12 месяцев [12]. Отмечено уменьшение выраженности симптомов по шкале IPSS с исходных 14,35 до 10,61 балла (-26,1%) через 6 месяцев и до 10,42 (-27,4%) через 12 месяцев лечения. В те же периоды времени средний показатель максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) увеличился с 10,62 до 12,60 мл/сек (+18,7%) и до 12,73 мл/сек (+19,9%), соответственно. Индекс качества жизни QOL через 6 месяцев наблюдения снизился с 3,49 до 2,60 баллов (-25,3%), достигнув к концу года 2,49 (-28,7%). Также было зарегистрировано небольшое уменьшение среднего объема ПЖ: на 11,8% – через 6 месяцев и 15,6% – через 12 месяцев. Показатель ПСА не изменился в течение всего периода лечения.

Практический интерес представляют данные о результативности препарата, в зависимости от исходных клинических показателей, в первую очередь IPSS и Qmax. Если до начала исследования среди рес-

Таблица 1. Динамика доли больных в группах с различными показателями IPSS и Qmax до и через 12 мес. лечения препаратом Пермиксон

1	До лечения		После лечения
	IPSS ≤ 18	IPSS > 18	IPSS ≤ 18	IPSS > 18
Qmax ≤ 10	37%	5%	16%	–
Qmax > 10	56%	2%	82%	2%

■ IPSS 1-7 ■ IPSS 8-18 ■ IPSS 19-35

Рис. 1. Доля пациентов (%) с различной выраженностью СНМП по IPSS (%) исходно, через 6 и 12 месяцев лечения препаратом Пермиксон

■ Qmax <10 ■ Qmax 10-15 ■ Qmax >15

Рис. 2. Доля пациентов (%) с различными значениями Qmax (%) исходно, через 6 и 12 месяцев лечения препаратом Пермиксон пондентов практически не было пациентов с IPSS менее 8 баллов и Qmax более 15 мл/с, то уже через 6 месяцев лечения таких пациентов стало 13% и 23%, а через 12 месяцев – 21% и 16%, соответственно (рис. 1,2).

Показательно перераспределение до и после года лечения подгрупп пациентов, сформированных по двум основным критериям: IPSS и Qmax. Отмечено увеличение на 26% доли пациентов с умеренно выраженными СНМП по шкале IPSS и Qmax > 10 мл/с за счет других подгрупп (табл. 1).

Изучение эффективности препарата Пермиксон у больных с различными исходными значениями IPSS и Qmax дало возможность сделать заключение о том, что препарат наиболее результативен у мужчин с умеренной выраженностью симптомов ДГПЖ (IPSS ≤ 18) и умеренными уродинамически-ми нарушениями (Qmax>10 мл/сек) [12].

На следующем этапе изучения препарата Пермиксон нами совместно с группой авторов из других медицинских учреждений было проведено долгосрочное исследование у больных с СНМП, обусловленными ДГПЖ [13]. В него было включено 155 мужчин, которые в течение двух лет получали препарат в капсулах по 160 мг 2 раза в день. Пациенты посещали врача каждые 3 мес. В ходе этих визитов оценивали эффективность препарата, его переносимость, регистрировали побочные явления. Обследование проводили раз в 6 месяцев (визиты V0, V6, V12, V18, V24). Возраст пациентов на момент включения в исследование колебался от 52 до 87 лет (средний возраст – 65,3 года).

Оценку эффективности лечения осуществляли на основе изучения динамики показателей СНМП и качества жизни относительно исходного уровня с использованием шкал IPSS и QOL. До начала лечения (V0) и в точках V6, V12, V18, V24 методом урофлоуметрии (УФМ) определяли скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи ультразву- ковым методом. Объем ПЖ измеряли при трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ).

Заключение о клинической безопасности препарата Пермиксон делали на основании регистрации побочных явлений на протяжении всего исследования: учитывали все нежелательные явления, независимо от того были ли они связаны с изучаемым препаратом. Кроме того, проводили измерения пульса, систолического и диастолического артериального давления. Влияние препарата на сексуальную функцию изучали с помощью опросника MSF-4, который пациент должен был заполнять самостоятельно [13].

Всем больным 1 раз в 6 месяцев выполняли общий и биохимический анализы крови, определяли уровни ПСА, гормонов плазмы крови (тестостерон, дигидротестостерон, А(Δ)-4-андростендион, Зα-5α-андростендиол, андростендион-глюкуронид, эстрадиол, DHEA, DHEA-сульфат, TeBG, лютеинизирующий гормон).

В качестве основного критерия эффективности лечения была определена динамика симптомов по шкале IPSS. При сравнении с исходным значением средний показатель IPSS статистически значимо ( р = 0,001) снизился к моменту первого определения через 6 мес. и продолжал улучшаться до 24-го мес. лечения: с 12,83 + 3,82 (V0) до 8,85 + 4,22 (V6); до 7,93 ± 4,56 (V12) и до 7,53 ± 4,50

(V24) баллов. Относительное уменьшение величины IPSS составило: 31,0% через 6 мес.; 38,6% через 12 мес. и 41,4% через 24 мес. (табл. 2).

В описываемой работе нам удалось продемонстрировать зависимость терапевтического эффекта от исходных показателей выраженности симптомов: легкая степень IPSS 0-7 баллов; умеренная степень IPSS – 8-19 баллов, значительная степень – IPSS 20-35 баллов. Если на момент включения в исследование у подавляющего большинства пациентов (90%) наблюдали умеренную симптоматику, то уже через 6 мес. мужчин с незначительными СНМП стало 40%, а через 12-24 месяцев – примерно 50% (рис. 3).

■ IP5S>19 IPSS 8-18 elPSS<7

Рис. 3. Изменение доли пациентов (в %) с различной выраженностью СНМП в различные сроки терапии ДГПЖ препаратом Пермиксон (п = 154)

Таким образом, доля пациентов с умеренными симптомами прогрессивно снижалась в 1-й год лечения и осталась в последующем неизменной до конца исследования, на фоне соответствующего увеличения числа лиц с легкой симптоматикой. Начиная с 6-го месяца лечения улуч-

Таблица 2. Изменение основных клинических показателей при лечении ДГПЖ препаратом Пермиксон

V0 V6 V12 V18 V24 Показатель среднее значение (±m) среднее значение (±m) изменение среднее значение (±m) изменение среднее значение (±m) изменение среднее значение (±m) изменение IPSS (n =154) 12,83 (3,82) 8,85(4,22) -3,98 (3,62) 7,93(4,46) -4,98 (3,88) 7,65 (3,98) -5,24 (4,0) 7,53 (4,5) -5,33 (4,53) QOL (n =154) 3,25 (1,12) 2,45 (1,13) -0,8 (0,97) 2,2 (1,04) -1,09 (1,11) 2,10 (0,91) -1,19 (0,96) 1,95 (0,82) -1,31 (1,05) Qmax мл/c (n =154) 11,75 (5,28) 15,82 (10,12) 4,08 (10,97) 15,06 (12,26) 3,22 (11,7) 12,76 (6,89) 0,94 (8,71) 12,99 (8,80) 1,13 (10,3) Объем мочи, мл (n =154) 235,6 (77,0) 276,9 (120,7) 41,31 (132,1) 250,0 (107,3) 16,72 (129,0) 253,1 (122,3) 17,98 (141,3) 225,0 (93,4) -11,7 (118,7) Объем ПЖ, см3 (n = 154) 39,74 (16,82) 34,06 (14,84) -5,68 (12,42) 33,47 (14,63) -6,44 (13,68) 34,30 (15,60) -6,06 (15,07) 34,47 (15,09) -5,89 (14,96) ПСА, нг/мл (n =154) 2,47 (1,56) 2,56 (1,93) 0,09 (1,65) 2,62 (1,79) 0,18 (1,47) 2,53 (1,62) 0,10 (1,41) 2,57 (2,33) 0,17 (2,18) MSF-4 (n =153) 9,64 (5,3) 9,35 (5,3) -0,29 (1,9) 9,52 (5,3) -0,35 (2,4) 8,71 (5,5) -1,03 (3,4) 8,56 (5,5) -1,21 (3,7) экспериментальная и клиническая урология № 4 2 0 1 8 шение обструктивных (фазы опорожнения) и ирритативных (фазы накопления) симптомов было отмечено у 46-69% пациентов, в зави-

Неполное опорожнение мочевого пузыря

Ноктурия

Необходимость натуживаться /

Слабая струя           Императивные

ПОЗЫВЫ

---6 мес  12 мес  24 мес

Рис. 4. Изменение клинических симптомов (в %) на фоне лечения ДГПЖ препаратом Пермиксон (n= 154)

Прерывистое мочеиспускание симости от характера имевшихся у них СНМП (рис. 4).

Статистически значимое ( р <0,001) улучшение показателя качества жизни относительно исходного было зарегистрировано уже к 6-му месяцу: произошло снижение индекса QOL с 3,25 ± 1,12 до 2,45 ±1,13 (т. е. на 0,8 ± 0,97 балла). Эта тенденция сохранялась на протяжении двух лет исследования (табл. 2). Абсолютные изменения соответствовали процентному уменьшению на 24,6% через 6 месяцев; 33,1% – через 12 месяцев и 40,2% – через 24 месяца. Доля пациентов, почувствовавших улучшение качества жизни, прогрессивно возрастала с 58,4 до 77,3% в период от 6 до 24 месяцев лечения.

Данные урофлуометрии свидетельствовали об увеличении максимальной скорости потока мочи по сравнению с исходным значением в каждой точке определения. После среднего увеличения на 3,31 мл/с в течение 1-го года лечения Qmax оставалась выше исходных значений на 1,01-1,24 мл/с до конца исследования. Абсолютные изменения, наблюдавшиеся в 4 последовательных временных точках, соответствовали процентному увеличению: на 34,64% (V6); 28,17% (V12); 8,60% (V18) и 10,55% (V24) (табл. 2). После исключения из анализа па- циентов с «выпадающими» значениями изучаемых показателей оказалось, что скорректированные значения изменений Qmax через 18 и 24 мес. существенно выше: 2,32 и 2,8 мл/с, соответственно, по сравнению общей выборкой. Кроме того, через 6 месяцев зарегистрировано статистически значимое увеличение объема мочеиспускания на 17,53%.

Объем ПЖ пациентов уменьшился в среднем на 14,29% через 6 мес. лечения и подобное уменьшение (от -13,26 до -15,78%) сохранялось в течение всего периода наблюдения (табл. 2). Интегральное уменьшение объема ПЖ, в той или иной степени зарегистрировано почти у 80% пациентов.

В ходе исследования не было выявлено статистически значимого изменения среднего уровня общего ПСА в плазме крови (2,47 ± 1,56 нг/мл) по отношению к исходному показателю. В точках V6, V12, V18 и V24 средние значения ПСА соответственно составили: 2,56 ± 1,93; 2,62 ± 1,79; 2,53 + 1,62 и 2,57 + 2,33 нг/мл (табл. 2).

Прогрессивное уменьшение баллов шкалы MSF-4, соответствующее улучшению сексуальной функции, наблюдали на протяжении двух лет исследования, эти изменения были статистически значимыми через 18 и 24 мес. по сравнению с показателем до начала терапии ( р <0,001).

Не удалось выявить достоверных изменений уровней гормонов в плазме крови, а также других гематологических и биохимических параметров в каждой точке оценки. Также не отмечено никаких изменений жизненно-важных показателей.

У 5,8% респондентов (n = 9) зарегистрировали 10 нежелательных явлений, наиболее частыми из которых были сердечно-сосудистые расстройства (4 из 10). Лечение было прервано у трех пациентов (1,9%) в связи с развитием серьезных нежелательных явлений, из которых только одно (аллергическая реакция), возможно, было связано с приемом препарата. Летальных случаев зарегистрировано не было.

УРОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТА ПЕРМИКСОН

Комбинированное уродина-мическое исследование (КУДИ) является объективным методом оценки фаз накопления и опорожнения мочевого пузыря и основным методом диагностики инфравезикаль-ной обструкции у больных ДГПЖ / СНМП [14]. Существует небольшое число работ, в которых КУДИ является критерием оценки эффективности препаратов растительного происхождения у больных ДГПЖ [15].

У 20 больных ДГПЖ в возрасте от 58 до 75 лет (средний возраст 65,7 лет), которые принимали Пермик-сон не менее 6 месяцев, до и после лечения методом КУДИ было изучено функциональное состояние мочевого пузыря, изменение основных уродинамических параметров и выраженность инфравезикальной обструкции (ИВО) [16].

Накопительную функцию мочевого пузыря изучали с помощью цистометрии наполнения. Основными параметрами были: максимальная цистометрическая емкость (MCC), значение давления детрузора при максимальном наполнении мочевого пузыря (Pdet), наличие или отсутствие гиперактивности детрузора. К проявлениям гиперактивности были отнесены непроизвольные сокращения детрузора с повышением детрузорного давления более 15 см вод. ст. в фазе накопления.

Эвакуаторную фазу оценивали по результатам УФМ и исследования отношения давление/поток, где учитывали максимальную скорость мочеиспускания (Qmax), среднюю скорость мочеиспускания (Qave), объем выделенной мочи (VV), давление детрузора при максимальной скорости мочеиспускания (Рdet/Qmax), сократительную способность детрузора (слабая, нормальная, сильная), степень ИВО по номограмме Schafer (от 0 до V степени), объем остаточной мочи (PVR).

Каждому пациенту КУДИ проводили дважды с интервалом в 6 месяцев (24 недели). На основании характера изменения уродинамиче-ских показателей до и после лечения пациентов разделили на три группы: с положительной динамикой ( n = 8); без динамики ( n = 8); с от-рица-тельной динамикой ( n = 4).

Результаты КУДИ пациентов первой группы выявили положительную динамику функционального состояния мочевого пузыря и снижение степени ИВО. У них отмечено увеличение максимальной и средней скоростей мочеиспускания, объема мочеиспускания и макси-

Таблица 3. Результаты КУДИ у пациентов с улучшением уродинамических показателей (n = 8)

Параметры	До лечения	После лечения	Изменение (%)
Qmax, мл/с	8,8	11,0	+ 25,0
Qave, мл/с	3,7	4,3	+ 16,2
VV, мл	201	318	+ 58,2
PVR, мл	55	50	- 9,1
MCC, мл	195	375	+ 92,3
Сократительная способность детрузора	Нормальная	Нормальная
Pdet / Qmax, см вод. ст.	55,6	46,6	- 16,2
Степень обструкции по Schafer	III-IV	II, III

Таблица 4. Основные характеристики морфологических изменений в ткани предстательной железы при лечении препаратом Пермиксон

Показатель	Основная группа		Контрольная группа
	абс.	%	абс.	%
Гистологическая форма ДГПЖ: - нарастание фиброзной ткани	18	60,0	3	23,1
- отсутствие изменений	11	36,7	9	69,2
- нарастание железистой ткани	1	3,3	1	7,7
Изменения эпителия - развитие атрофии	27	90,0	8	61,5
- отсутствие изменений	2	6,7	4	30,8
- рост пролиферативной активности	1	3,3	1	7,7
Стромально-паренхиматозное соотношение - нарастание	28	93,3	8	61,5
- без изменений	–	-	3	23,1
- уменьшение	2	6,7	2	15,4
Воспалительная реакция - уменьшение лимфогистиоцитарной инфильтрации	16	53,3	4	30,8
- отсутствие изменений	9	30,0	3	23,1
- нарастание лимфогистиоцитарной инфильтрации	5	16,7	6	46,1

мальной цистометрической емкости, а также снижение градиента давления детрузора при Qmax и степени обструкции по Schafer в среднем на одну степень. При этом сократительная способность детрузора и объем остаточной мочи достоверных изменений не претерпели. Последнее может быть связано с исходно небольшим объемом остаточной мочи в этой группе (табл. 3). У одного из пациентов первой группы имевшиеся изначально непроизвольные сокращения детрузора в фазе накопления при проведении контрольного КУДИ зарегистрированы не были.

У пациентов второй группы достоверного изменения уродина-мических параметров не зарегистрировано, а в третьей – наблюдали их некоторое ухудшение.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТКАНИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ БОЛЬНЫХ ДГПЖ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТОМ ПЕРМИКСОН

На группе из 49 больных ДГПЖ, средний возраст которых был равен 68,3 года, продолжительность заболевания – 3,7 лет, проведено изучение влияния препарата Пермиксон на ткань ПЖ. В основную группу путем рандомизации вошли 36 пациентов, которые принимали Пер-миксон по 160 мг 2 раза в сутки в течение не менее 3-х месяцев (средняя продолжительность лечения – 7,2 месяцев). Контрольную группу составили 13 мужчин, находившихся такое же время под динамическим наблюдением и не получавших какого-либо лечения по поводу ДГПЖ [17].

До и после курса терапии препаратом Пермиксон (или периода наблюдения) пациентам выполнили трансректальную мультифокальную биопсию ПЖ из 6-12 точек под УЗИ наведением. Показанием для ее проведения стало выявленное изначально повышение содержания ПСА сыворотки крови от 4,0 до 10,0 нг/мл (среднее значение – 6,0 нг/мл). Двум больным контрольные морфологические исследования были выполнены по результатам оперативного лечения – трансуретральной резекции предстательной железы (ТУР ПЖ). Сравнительный морфологический анализ ткани ПЖ проведен 30 больным основ-ной группы (6 – отказались от повторной биопсии) и всем контрольным пациентам. Обобщенные результаты представлены в таблице 4.

В результате исследования достоверно подтверждено позитивное действие препарата на течение ДГПЖ. Так, у большинства пациентов получавших Пермиксон, в био-птатах наблюдали увеличение присутствия фиброзной ткани (60,0%), в отличие от контрольной группы, где доминирующей тенденцией было сохранение имеющейся морфо-архитектоники органа (69,2%).

экспериментальная и клиническая урология № 4 2 0 1 8

На фоне применения препарата Пермиксон у подавляющего большинства пациентов (90,0%) зарегистрировано нарастание атрофии эпителия, в отличие от 3,3%, у которых наблюдали увеличение пролиферативной активности. В контрольной группе у 61,5% больных также имело место нарастание атрофии и у 7,7% – ирост пролиферативной активности. Кроме того, в контрольной группе у трети пациентов изменения пролиферативной активности в ПЖ выявлено не было.

Созвучно этим процессам, в группе пациентов, получавших изучаемый препарат, отмечено увеличение стадийности развития пролиферативных центров по классификации НИИ урологии [18] с II-III до IVV, причем расчетный индекс пролиферативной активности эпителия снизился на 32% ( р = 0,0001).

Нарастание относительного присутствия доли фиброзной ткани в ПЖ и атрофических процессов в эпителии на фоне приема препарата Пермиксон ожидаемо сказалось на величине стромально-паренхиматозного соотношения: в основной группе оно достоверно увеличилось у подавляющего (93,3%) большинства пациентов с 3,28 (0,25-9,61) до 5,22 (1,20-10,67) или на 59% (р=0,0002). Эта же тенденция прослежена и в контрольной группе, но у меньшего числа пациентов (61,5%) и в меньшей степени: увеличение стромально-паренхиматозного соотношения составило лишь 18%, что оказа- лось статистически недостоверным (p = 0,36). Показательно, что градиент нарастания этого коэффициента в каждом конкретном случае у мужчин, принимавших Пермиксон, был зна- чительно выше, чем у пациентов

основная группа. контроль

Рис. 5. Изменение стромально-паренхиматозного соотношения у больных основной и контрольной групп при лечении ДГПЖ препаратом Пермиксон

В группе пациентов, которым проводили терапию препаратом Пермиксон, выявлена тенденция снижения степени выраженности воспалительной реакции в ткани ПЖ. У 53,3% пациентов основной группы отмечено уменьшение воспаления в ткани ПЖ, у 30,0% – отсутствие изменений и лишь у 16,7% – нарастание площади, занимаемой лимфогистиоцитарным инфильтратом. В контрольной группе имела место обратная зависимость: увеличение выраженности продуктивного воспаления у 46,1% больных.

Значительно сложнее сделать заключение о влиянии препарата Пермиксон на простатическую интраэпителиальную неоплазию (ПИН). С учетом особенности критериев включения пациентов в исследование и показаний к биопсии ПЖ, простатическая дисплазия различной степени была обнаружена у 30 пациентов основной группы и всех 13 – контрольной1. Оказалось, что у большинства больных принимавших Пермиксон, частота и степень дифференцировки ПИН снизились, в то время как у мужчин контрольной группы, в подавляющем большинстве случаев, либо повысились, либо остались на том же уровне. Так, в основной группе понижение степени ПИН зарегистрировано у 18 больных (60,0%), отсутствие изменений – у 8 (26,7%) и повышение – у 4 (13,3%). Ни у одного из пациентов контрольной группы снижения степени дифференцировки ПИН отмечено не было. У 9 из них (69,2%) выявлено нарастание степени ПИН и у 4 (30,8%) – отсутствие изменений.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что применение препарата Пермиксон приводит к снижению пролиферативной активности железистых структур и атрофии эпителия ПЖ. Препарат вызывает достоверное увеличение стромальнопаренхиматозного соотношения, уменьшение воспалительной реакции в ткани ПЖ и, возможно, влияет на течение простатической дисплазии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПЕРМИКСОН У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ АБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРОСТАТИТОМ

НИИ урологии инициировал открытое мультицентровое исследование эффективности и безопасности препарата Пермиксон у пациентов с хроническим абактериаль-ным простатитом (ХАП). Согласно протоколу в исследование было включено 120 пациентов, которые 6 месяцев принимали Пермиксон по 320 мг/сут (180 мг 2 раза в день) в режиме монотерапии, а в течение последующих 6 месяцев – находились под динамическим наблюдением [19].

На этапах отбора в исследование и динамического наблюдения все пациенты прошли стандартизированное обследование, включавшее: изучение анамнеза, клинический осмотр, пальцевое ректальное исследование ПЖ, оценку симптомов заболевания в баллах по шкале NIH-CPSI, шкале частоты симптомов, линейной шкале выраженности симптомов, шкале сексуальной функции MSF-4 и качества жизни по шкале QOL.

В обязательном порядке выполняли: 3-стаканную пробу мочи, анализ секрета ПЖ, бактериологический анализ 3-й порции мочи, УФМ с определением остаточной мочи и трансректальную эхографию ПЖ.

В исследование включили мужчин в возрасте 18 – 50 лет с доказанным наличием ХАП (синдром хронической тазовой боли – СХТБ), преимущественно ША типа, длительностью заболевания не менее 6 месяцев, выраженностью симптомов по шкале NIH-CPSI в пункте 3 не менее 3 баллов и в пункте 4 – не менее 4 баллов, при отсутствии роста микрофлоры в 3-й порции мочи (титр <103 КОЕ в 1 мл).

К участию в программе не допускали пациентов, перенесших оперативные вмешательства в области шейки мочевого пузыря, ПЖ или малого таза, лиц с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, склерозом шейки или камнями мочевого пузыря, раком мочевого пузыря или ПЖ, дивертикулами и другими заболеваниями мочевого пузыря, инфекцией мочевых путей, а также мужчины с отягощенным общесоматическим статусом. Противопоказанием для участия в исследовании являлся систематический прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию мочевого пузыря и мочеотделение, а также антибиотиков, анальгетиков и/ или противовоспалительных средств.

Основным критерием эффективности лечения считали динамику суммарного показателя шкалы NIH-CPSI – признанного инструмента оценки симптомов ХАП. Градация полученных результатов была следующей: 0 – 14 баллов – легкая симптоматика; 15 – 29 баллов – умеренная симптоматика; 30 – 43 балла – выраженная симптоматика.

Вторичными критериями были: динамика групповых показателей (боль, дизурия, качество жизни) шкалы NIH-CPSI; динамика показателей частоты и выраженности симптомов при оценке по стандартизированным шкалам в модификации НИИ урологии [20]; изменение состояния сексуальной функции пациентов по шкале MSF-4; изменение числа лейкоцитов в секрете ПЖ или

Таблица 5. Динамика клинических показателей эффективности препарата Пермиксон у больных ХАП

Показатель	До лечения	Через 6 мес. лечения	Через 6 мес. наблюдения
NIH-CPSI
- общий	21,8 ± 4,6	13,6 ±3,4	9,8 ±3,9
- боль	10,6 ± 5,3	6,1 ± 3,3	5,1 ± 3,1
- дизурия	5,3 ± 1,8	3,2 ±0,9	3,0 ± 1,2
- качество жизни	5,2 ± 1,9	3,6 ± 1,9	1,7 ±0,3
Шкала выраженности симптомов	25,8 ± 22,9	18,9 ± 12,5	10,9 ± 10,8
Шкала частоты симптомов	16,6 ± 8,1	13,6 ±9,5	6,0 ±4,8
Шкала MSF-4	5,4 ± 0,8	4,5 ±0,5	2,6 ±0,9
Qmax	19,5 ± 1,9	21,2 ±2,9	22,0 ±2,1
Число лейкоцитов в секрете ПЖ	24,0 ± 6,2	10,7 ±5,4	7,9 ±5,9
Количество баллов по шкале QOL	4,6 ± 0,6	3,3 ± 1,1	1,4 ±0,7

3-й порции мочи (после массажа ПЖ); изменение Qmax; изменение показателя качества жизни по шкале QOL.

Безопасность препарата оценивали по характеру, частоте и выраженности побочных эффектов.

Отдаленные результаты в соответствии с протоколом исследования удалось проследить у 102 мужчин. Их средний возраст был равен 39,2 ± 5,5 лет, длительность заболевания – 48,1 ± 12,2 месяцев, выраженность симптомов по шкале NIH-CPSI – 21,8 ± 4,6 балла, Qmax – 19,5 ±1,9 мл/с, а объем ПЖ – 25,0 ± 5,2 см3. То есть, для участия в программе были отобраны пациенты относительно молодого возраста, страдающие ХАП в течение нескольких лет, не имеющие нарушений мочеиспускания и клинических признаков ДГПЖ.

Полугодовая терапия препаратом Пермиксон привела к статистически достоверной регрессии симптомов по данным всех использованных стандартизированных шкал (табл. 5).

Динамика показателей шкалы NIH-CPSI показала статистически значимое ( р < 0,001) уменьшение как общего балла на 37,6%, так и в пунктах, отражающих боль (NIH1 – вопросы 1-4), дизурию (NIH2 – вопросы 5, 6), качество жизни (NIH3 – вопросы 7-9), что наглядно демонстрирует приведенный рисунок 6.

Препарат способствовал достоверному (р<0,001) снижению вы- раженности боли на 42,4%, дизурии – на 39,6% и улучшению показателя качества жизни – на 30,8%.

Рис. 6. Динамика симптомов по шкале NIH-CPSI на фоне лечения препаратом Пермиксон

Через 6 месяцев после прекращения приема препарата Пермик-сон наблюдали дальнейшее, но не столь выраженное симптоматическое улучшение: снижение общего показателя NIH-CPSI на 27,4%, а также индексов, отражающих боль – на 16,4%, дизурию – на 6,3% и качество жизни – на 52,8%. Динамика первого и последнего показателей оказалась статистически значимой ( р < 0,001) в отличие от двух других, изменения которых не были достоверны ( р =0,086 и р =0,375).

За весь период лечения и наблюдения уменьшение общего балла NIH-CPSI составило 55,0%, в том числе показателей, отражающих боль, дизурию и качество жизни – на 51,9%, 43,4% и 67,3%, соответственно. На этапе лечения наиболее выраженной динамике подверглись показатели, отражающие боль и дизурию, а в период наблюдения – показатель качества жизни.

Дополнительное применение шкалы частоты симптомов и линейной визуальной шкалы (ВАШ) выраженности симптомов дало возможность более детально оценить клинический эффект препарата [21]. Во всех контрольных точках исследования было отмечено статистически достоверное уменьшение частоты симптомов: через 6 месяцев – на 18,1% ( р = 0,03) и на 55,9% к 12 месяцу наблюдения ( р <0,001). Суммарное уменьшение частоты симптомов составило 63,8%.

Изучить влияние препарата на выраженность симптомов ХАП помогла линейная визуально-аналого- вая шкала. Через 6 месяцев приема препарата Пермиксон было зарегистрировано достоверное снижение выраженности симптомов, в среднем, на 33,7%, а в дальнейшем – еще на 42,3% (р < 0,001). В целом, в ходе исследования отмечено уменьшение выраженности симптомов на 61,7%.

Шкала IPSS не является специфичной для ХАП. Анализ исходных данных свидетельствовал, что у большинства пациентов отсутствовали выраженные симптомы нарушения функции нижних мочевых путей: исходный показатель IPSS был равен всего 3,9 балла. Поэтому этот инструмент из дальнейшего анализа был исключен.

Исходно не было также отмечено существенных нарушений мочеиспускания по данным уроф-лоуметрии: Qmax составила в среднем 19,5 мл/с. Несмотря на это, через 6 месяцев лечения было зарегистрировано ее увеличение до 21,2 мл/с, или на 8,7%, а через 6 месяцев наблюдения – до 22,8 мл/с, или еще на 7,5%. За все время исследования увеличение Qmax составило 16,9% ( р < 0,001).

Если до начала лечения в секрете ПЖ пациентов регистрировали выраженную воспалительную реакцию, а среднее число лейкоцитов в поле зрения было равно 24,4, то через 6 месяцев терапии препаратом Пермиксон этот показатель снизился до 10,7 (-56,1%), а за период наблюдения – до 7,9 (-26,2%). Указанные изменения оказались статистически достоверны ( р <0,001 и р <0,01, соответственно). Общее уменьшение числа лейкоцитов в секрете ПЖ было равно 67,6% ( р <0,001).

Состояние сексуальной функции относится к факторам, оказывающим значительное влияние на качество жизни мужчины и оценку безопасности лечения. В настоящем исследовании была применена анкета MSF-4, отражающая по 5-балльной шкале уровень интереса к сексу, качество эрекции, оргазма и эякуляции, причем уменьшение показателя свидетельствует об улуч- шении состояния больного [22]. Этот параметр изменялся достаточно медленно. После 6 месяцев терапии достоверной динамики его значений выявлено не было: 5,4 и 4,8 балла, соответственно (11,1%; р = 0,860). Однако через год зарегистрировано уменьшение показателя MSF-4 до 2,6 баллов (-51,8%; р< 0,001). Эта тенденция оказалась неслучайной и наблюдалась практически во всех центрах, принявших участие в исследовании. Каких-либо побочных эффектов связанных с лечением, выявлено не было.

И наконец, на фоне позитивной динамики симптомов отмечено достоверное ( р <0,001) улучшение показателя качества жизни QOL: с исходных 4,6 балла до 3,3 через 6 месяцев лечения (-28,3%) и до 1,4 балла через 1 год наблюдения (-69,6%). Последний факт подтверждает длительный и стойкий эффект, достигнутый у больных ХАП при лечении препаратом Пермик-сон.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, НИИ урологии обладает опытом участия в клинических исследованиях эффективности и безопасности препарата Пермиксон, с участием 372 больных ДГПЖ / СНМП и ХАП.

Лечение препаратом в дозе 320 мг/сут облегчало симптоматику при ДГПЖ, на что указывает устойчивое и статистически значимое улучшение показателей IPSS и QOL – основных критериев эффективности. Также было продемонстрировано позитивное его влияние на параметры мочеиспускания (величину Qmax) и сексуальной функции по шкале MSF-4. Полученные данные в целом соответствуют результатам опубликованного в 2018 году R.Vela-Navarrete и соавт. систематического обзора и метаанализа 27 рандомизированных и наблюдательных клинических исследований применения препарата Пермиксон при ДГПЖ и СНМП [23].

Резюме:

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является распространенным заболеванием среди мужчин пожилого возраста, которое сильно влияет на их качество жизни, вызывая симптомы со стороны нижних мочевых путей. В последнее время особое внимание уделяю патогенетической роли хронического воспаления в патогенезе ДГПЖ. В связи с эти продолжается поиск лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием и пригодных для длительного применения.

Пермиксон (Permixon) – это гексановый липидостероло-вый экстракт Serenoa repens, состоящий из смеси свободных и эстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, полипренов и фитостеролов. Он обладает специфичностью и селективностью по отношению к предстательной железе (ПЖ), а благодаря большому количеству ингредиентов, имеет широкий спектр биологической активности. Основными механизмами действия Препарата Пермиксон являются его антиандрогенные (ингибирование активности 5α-редуктазы), проапоптотические, антипроли-феративные и противовоспалительные свойства. Пермиксон не влияет на выработку простатспецифического антигена и не вызывает побочных эффектов.

НИИ урологии обладает опытом участия в клинических исследованиях эффективности и высоком профиле безопасности препарата Пермиксон с участием около 400 больных.

Результаты применения препарата Пермиксон у больных СНМП / ДГПЖ. Исследования проведены на 400 больных ДГПЖ/СНМП (симптомы нижних мочевых путей) и хроническим абактериальным простатитом (ХАП). Показано, что лечение препаратом в дозе 320 мг/сут облегчало симптоматику при ДГПЖ, на что указывает устойчивое и статистически значимое улучшение показателей IPSS и QOL – основных критериев эффективности.

Уродинамические эффекты препарата Пермиксон. Было продемонстрировано позитивное его влияние на параметры мочеиспускания – величину Qmax и сексуальной функции по шкале MSF-4. С использованием метода КУДИ зарегистрированы положительные изменения показателей уродинамики у 40% больных: увеличение скорости мочеиспускания, объема мочеиспускания, максимальной цистометрической емкости, снижение градиента Pdet / Qmax и степени обструкции по Schafer.

Морфологические изменения ткани предстательной же-