Особенности белкового, углеводного и жирового обменов у пациентов с низкой массой тела

В последнее время у детей участились случаи так называемого трофологического синдрома, или трофологической недостаточности, когда дисгармоничное физическое развитие не только характеризуется снижением функциональных резервов организма, но и сопровождается замедлением полового созревания и развитием соматических болезней. Известно, например, что низкая масса при нормальных значениях длины тела в 5,3 раза повышает риск развития хронических болезней; высокая масса тела при нормальных значениях длины тела – в 2 раза увеличивает риск развития любой патологии [14].

С развитием мультидисциплинарной науки “трофологии” понятие “состояние питания” стало интегральным, объединяя совокупность всех процессов обеспечения организма человека необходимыми питательными веществами. Для оценки этих процессов в последние годы в медицинской практике широко используется термин “трофологический статус”. В этой связи понятие “трофологическая недостаточность” наиболее полно отражает несостоятельность процессов в различных метаболических звеньях (метаболизм белков, жиров, углеводов, витаминов, макро- и микроэлементов), а также внутри трофических цепей. Нарушения питания имеют место у 17– 85% больных различного профиля [5]. Около 20% населения России имеют пониженную массу тела и другие признаки трофологической недостаточности [11].

Отечественные педиатры преимущественно дифференцируют гипотрофию по времени возникновения и по дефициту массы тела.

Классификация гипотрофии (по Е.В. Неудахину, 2001):

• 1.    Форма:

  – пренатальная (внутриутробная);

  – постнатальная (приобретенная).

• 2.    Степень гипотрофии в зависимости от дефицита массы тела:

  – I степень 15–20%;

  – II степень 20–30%;

  – III степень 30% и более.

В основе пренатальных гипотрофий лежат нарушения внутриутробного развития плода вследствие недостаточности плацентарного кровообращения, воздействия инфекционных, наследственных и конституциональных особенностей матери, а также неблагоприятных социально-экономических, производственных и экологических факторов [7].

Более десяти лет назад эпидемиологические исследования, проводимые в Великобритании, стали выявлять взаимосвязь между низким весом ребенка при рождении (внутриутробной гипотрофией) и значительным возрастанием риска развития патологии сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте (до 20% после 45 лет). В дальнейшем подобная взаимосвязь была выявлена и для повышенного риска развития во взрослом возрасте нарушений обмена веществ – сахарного диабета 2-го типа и дислипидемии. D.J. Barker (1993) одним из первых установил связь между размерами тела при рождении и последующим развитием патологии в зрелом возрасте [13].

Так называемый “эффект Баркера” (“фетального программирования”) заключается в том, что в процессе внутриутробного роста и развития ткани организма формируются в периоды интенсивного деления клеток, при этом определенные факторы, действующие в эти периоды, могут нарушить экспрессию генома плода, приводя к перманентным эффектам на протяжении всего постнатального периода. Рост плода во многом зависит от поступления нутриентов и кислорода, а главным адаптационным механизмом при их дефиците является ограничение скорости клеточного деления, особенно в тех тканях, которые находятся в “критической стадии”. Даже короткие периоды недостаточного поступления нутриентов могут постоянно редуцировать число клеток у части органов и, таким образом, “программировать” состав тела: изменять распределение типов клеток, гормональной обратной связи, метаболической активности и структуры органов.

Недавно показано, что у человека некоторые из “воспоминаний” о внутриутробной недостаточности нутриентов трансформируются в патологию и детерминируют некоторые болезни в зрелом возрасте. Гипотеза о “фетальном происхождении” предполагает, что адаптация плода в ответ на недостаток питания приводит к постоянным изменениям метаболизма, которые превращаются в предрасположенность к сердечно-сосудистым, метаболическим и эндокринным заболеваниям [12].

Среди множества показателей, отражающих особенности протекавших in utero процессов развития, важней- шее место занимают антропометрические показатели при рождении [3].

Низкий вес при рождении и массоростовой индекс являются маркерами недостатка питательных веществ или кислорода на отдельных стадиях созревания эмбриогенеза и отражают адаптационные процессы, которые обеспечивают развитие плода.

Размеры тела при рождении могут рассматриваться как интегральный показатель. Так в ходе экспериментальных исследований Bauer R. и другие исследователи (1998) установили, что масса тела новорожденных сильно коррелирует с размерами органов. Менее всего масса тела влияет на размеры ЦНС, более – на размеры опорно-двигательного аппарата и сердца. Особенно выраженное влияние масса тела оказывает на массу паренхиматозных органов брюшной полости, почки и эндокринные железы.

Важнейшим показателем, который отражает адаптационные возможности организма, является состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В настоящее время существует мнение о том, что особенности гестационного процесса могут программировать состояние этой системы и тем самым повышать риск заболеваний во взрослом возрасте. Clark P.M. (1998) выявил, что низкий вес при рождении был связан с повышением артериального давления в детстве и во взрослой жизни. Проведенный сравнительный анализ массы тела при рождении и экскреции гормонов надпочечников (андрогенов и глюкокортикоидов) показал, что при снижении массы тела новорожденных происходит повышение экскреции метаболитов глюкокортикоидов (выведения с мочой сульфата дегидроэпиандростерона) на 40 % [10].

Имеются и некоторые данные о программировании адренокортикальной активности у человека: маловесные плоды имеют не только повышенный уровень кортизола в пуповинной крови, но также тенденцию к повышенной экскреции кортизола в более старшем возрасте. Факт, что данный эффект может присутствовать и во взрослой жизни, подтверждают исследования у мужчин 60-летнего возраста, продемонстрировавшие обратную зависимость между массой тела при рождении и уровнем кортизола в плазме крови натощак. Лица, имевшие низкую массу тела при рождении, имеют более высокую частоту пульса, что отражает повышенную активность симпатической нервной системы [12].

Активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы приводит к усилению катаболических процессов, проявляющихся отрицательным азотистым балансом, гиперазотемией, гипопротеинемией и гипоальбуми-немией и прогрессирующей потерей массы тела. Активация симпатико-адреналовой системы и, в частности, высокий уровень адреналина, норадреналина и кортизола способствуют сдвигу соотношения катаболизм/анабо-лизм в сторону катаболизма. Интенсивность метаболизма резко возрастает, а эффективность утилизации энергии снижается [6].

Кроме того, дефицит массы тела при рождении был связан с нарушением глюкозной толерантности и инсу-линнезависимым диабетом [10].

У плода инсулин играет ключевую роль в стимуляции клеточного деления посредством стимуляции секреции инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-I). Резистентность к инсулину в некоторых специфических тканях, таких как скелетная мускулатура, может играть роль защитного механизма, который позволяет экономнее использовать глюкозу при ее недостаточном поступлении за счет ограничения роста плода. Адаптация может выражаться и в уменьшении мышечной массы и гипотрофии при рождении, т.к. скелетная мускулатура – основная периферическая ткань, на которую действует инсулин в зрелом возрасте. Сохранение подобной резистентности к инсулину в постнатальном периоде, может быть представлено различными метаболическими аномалиями.

МР-спектроскопия с 31Р показала, что взрослые люди с низкой массой тела при рождении в анамнезе имеют сниженный уровень гликолиза и продукции АТФ в скелетной мускулатуре. Другие исследования с использованием стабильных изотопов и непрямой калориметрии выявили у них повышенное окисление жиров [12].

Заслуживает интереса вопрос о возможной ассоциации малой массы тела при рождении с последующим риском нарушений липидного обмена, что имеет непосредственное отношение к риску атеросклероза.

Нарушение метаболизма липидов и синтеза факторов свертывания крови может быть связано с изменением функции печени на фоне малой массы тела. В условиях дефицита нутриентов и гипоксии плода, особенно на поздних сроках гестации, печень оказывается одним из наиболее уязвимых органов, что приводит к выраженному относительному дефициту структурных элементов и массы этого органа к моменту рождения ребенка. Связь малой массы тела при рождении с дефицитом массы печени носит отчетливый характер и сохраняется, как минимум, на протяжении всего первого года жизни, и при этом на каждые недостающие 1000 г массы тела ребенка при рождении приходится в среднем 59 г дефицита массы печени. Нарушение роста печени может приводить к стойким нарушениям метаболизма холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности. Новорожденные, имеющие признаки задержки внутриутробного развития, характеризуются повышенными цифрами сывороточного уровня липопротеинов низкой плотности. В последующем дети способны поддерживать тот ранговый уровень сывороточного холестерина, который фиксируется у них к 6 месяцам жизни. Возможно, это связано со стойкими изменениями активности рецепторов липопротеинов низкой плотности, локализованных в печени [4].

Таким образом, в процессе развития гипотрофии постепенно изменяются все виды обмена. На первых этапах истощаются депо гликогена и жира. При сохраняющемся выраженном дефиците пищевых веществ происходит распад белка, преимущественно в мышечной ткани. Снижается уровень короткоживущих белков крови (трансферрина, церулоплазмина и др.), затем уменьшается концентрация альбумина и общего белка. Нарушения метаболизма белка приводят к снижению иммунитета в связи с изменением синтеза иммуноглобулинов, а также антиоксидантной активности, сопровождающейся повреждением клеточных мембран, уменьшению секреции транспортных белков, внутриклеточному дефициту энергии и нарушению транспорта микронутриентов. Снижается активность ферментов и секреция инсулина, а также инсулиноподобного фактора роста, падает инсу-линорезистентность, нарушается синтез фибриногена и факторов свертывания крови [8].

Недостаточное питание и возникающий при этом стресс приводят к резкому повышению выработки кортизола, что в условиях сниженного синтеза инсулина увеличивает соотношение кортизол/инсулин. Это приводит к усилению процессов катаболизма, которые усугубляются при снижении выработки инсулиноподобного фактора роста и трийодтиронина. В условиях катаболической направленности обменных процессов энергия (глюкоза) направляется преимущественно к мозгу, нарушается инсулинозависимый рост тканей, снижается масса тела и замедляется линейный рост [8].

Изменения, происходящие при гипотрофии, не могут не коснуться пищеварительной системы. Возникает атрофия слизистой оболочки кишечника, что сопровождается снижением ферментативной активности и выработки соляной кислоты, затрудняются процессы переваривания и усвоения пищи. Нарушается моторика ЖКТ, страдает местный иммунитет. Все эти изменения приводят к дисбактериозу кишечника, который дополнительно усугубляет процесс пищеварения [8].

При развитии гипотрофии энергетический обмен меняется с преимущественно углеводного на липидный. Повышается распад жира (гипотрофия I–II степени). Не-эстерифицированные жирные кислоты используются как источник энергии. Увеличивается биосинтез из холестерина жирных кислот, необходимых для поддержания функционирования пищеварительной системы, и кортикостероидов, регулирующих процессы адаптации. При тяжелых нарушениях у детей с гипотрофией III степени организм переходит на режим максимальной экономии энергии. В результате процесс распада жиров существенно замедляется, ухудшается усвоение неэстерифициро-ванных жирных кислот, снижается концентрация фосфолипидов и неэстерифицированного холестерина в крови, что приводит к нарушению строения и функционирования клеточных мембран, уменьшению концентрации кортикостероидов и жирных кислот [7]. Развивается дефицит эссенциальных жирных кислот. Изменения, происходящие в мембранах клеток в совокупности с постепенно развивающейся декомпенсацией антиоксидантной системы и снижением липопротеин-липазной активности, приводят к снижению ассимиляции триглицеридов в тканях. Возникает перегрузка печени триглицеридами, нарушается ее функционирование [8].

Трофологическая недостаточность на фоне дисплазии соединительной ткани (ДСТ) представляет большой интерес для научной и практической медицины. В России основы соединительнотканного направления заложил профессор А.А. Богомолец, который в 1928 г. высказал предположение, что именно соединительная ткань представляет направляющее, формативное начало, “корень человека” и предопределяет состояние здоровья и болезни. Действительно, “распространенная по всему организму и объединенная общими чертами биохимической структуры, соединительная ткань с ее чрезвычайной поливалентностью, с ее весьма важной трофической ролью в организме регулирует жизненные функции организма, определяет качественную и количественную стороны его реакций… Базой конституции организма является физиологическая система соединительной ткани”. Выделяя астенический конституциональный тип, он указывал, что “все признаки, по которым узнаем астеника: длинная, тонкая шея, узкая, плоская и длинная грудная клетка, узкий таз, слабая мускулатура, scapulae alatae, слабое развитие жировой ткани, тонкая, бледная кожа, costa decima fluctuana, вялая брюшная стенка, наклонность к паховым грыжам, малое сердце, наклонность к спланх-ноптозу, ren mobile – говорят о врожденной, часто наследственной гипоплазии соединительной ткани. Нет никакого сомнения, что многие астеники к тому же имеют предрасположение к туберкулезу, малокровию, гипоплазии сердца и сосудистой системы”. Эта оценка на основе имеющихся в то время данных помогла понять значение соединительнотканной неполноценности в формировании астенического габитуса с присущими ему дефектологическими особенностями [1].

Генетически детерминированный морфологический “каркас” организма отражается в конституции индивидуума. Для пациентов с ДСТ считают характерным астенический тип конституции, относя его к основным фенотипическим проявлениям этого синдрома [9].

Гипотрофия (трофологическая недостаточность), как одна из характеристик астенического типа, наблюдаются у всех пациентов с дифференцированными признаками ДСТ и у 40% с недифференцированными признакам [2].

Предположить наличие ДСТ можно уже с периода новорожденности. Но выявляемость признаков ДСТ в этом возрасте минимальна: арахнодактилия, искривление оси туловища, гипопластическое телосложение. Особенно наглядно сравнение исходных показателей массы тела при рождении (2859±64,7 против 3036±56,8 у новорожденных без ДСТ, роста (47,0±1,5 против 50,9±1,2) и окружности грудной клетки (34,0±0,7 против 36,2±0,8) [12].

Логично предположить, что антенатальный стресс, лежащий в основе рождения ребенка с малой массой тела, не может не отразиться на морфологических и функциональных характеристиках соединительной ткани, претерпевающей интенсивный рост и перемоделирование на всех этапах онтогенеза, прежде всего в ходе внутриутробного развития. Изменения обмена веществ, полученные при клинических исследованиях людей с низкой массой тела при рождении, возможно, имеют свои особенности при ДСТ, но пока этот вопрос открыт. Клинические и лабораторные проявления нарушения обмена веществ у пациентов с дифференцированной и недифференцированной формами дисплазии соединительной ткани, методы их коррекции до сих пор изучены не достаточно.