Особенности фармакокинетики верапамила пролонгированного действия у пациентов с артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

E-mail: mag_a@mail.ru

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ВЕРАПАМИЛА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ У ПАЦИЕНТОВ

С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

• *    ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН;

• * * ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, г. Томск

  Артериальная гипертензия (АГ), наряду с инсу-линорезестентностью, андроидным ожирение, гипертриглицеридемией и нарушением толерантности к глюкозе, является одной из наиболее распространенных составляющих МС [1-3]. На сегодняшний день согласно рекомендациям ВНОК (2004 г.) препаратами выбора для лечения АГ у пациентов с МС являются блокаторы кальциевых каналов (БКК), которые обладают такими важными свойствами, как нейтральное воздействие на углеводный, липидный, пуриновый обмены; вазопротективное, нефропро-тективное, антиатеросклеротическое действие; коррекция эндотелиальной дисфункции, снижение агрегационной активности тромбоцитов [4-5]. Одним

из представителей этого класса препаратов является верапамил пролонгированного действия. Несмотря на многочисленные исследования эффективности и безопасности БКК, сведения о фармакокинетике верапамила пролонгированного действия у пациентов с АГ при МС отсутствуют. Вместе с тем известно, что для верапамила характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта, проявляющаяся в значительном разбросе эффективных доз и продолжительности действия после однократного приема препарата [6]. Это диктует необходимость определения индивидуальных фармакокинетических параметров перед курсовым использованием верапамила, что позволит своевременно осуществлять коррекцию фармакотерапии, повышая тем самым ее эффективность и безопасность у пациентов с АГ и МС.

В исследование были включены 12 женщин с АГ в рамках МС в возрасте 51,1±6,2 лет, массой тела 81,58±13,31 кг. Диагноз МС устанавливали согласно критериям (ВНОК, 2007) [7]. Обязательным критерием включения в исследование было наличие АГ. Диагноз АГ верифицировали на основании критериев ВНОК (2004) [8].

Всем больным за 2 недели до фармакокинетического исследования отменяли по возможности все лекарственные средства. В день исследования пациенты однократно принимали верапамил пролонгированной формы в дозе 240 мг перорально. Забор крови проводили до приема препарата, через 1,5; 3; 4; 5; 6; 7,5; 24 ч. Полученные образцы центрифугировали, сыворотку декантировали и сразу анализировали. Количественный анализ верапамила в сыворотке крови проводили с помощью вольтамперометрического анализатора ТА-2 (ООО НПО «Техноаналит»), оснащенного программой «Valab2000». Источником информации служили поляризационные кривые. Количественное определение проводили методом стандартных добавок. В качестве стандарта использовали субстанцию верапамила гидрохлорида (Sigma, США).

Полученные значения являлись лишь отдельными точками, которые соответствовали концентрации верапамила в отдельные моменты времени после приема однократной дозы. По данным точкам был восстановлен ход всей зависимости концентрации препарата от времени. Расчет основных фармакокинетических параметров осуществляли с использованием алгоритма одночастевой математической модели, при которой организм представляется в виде единой, гомогенной камеры, и уменьшение концентрации препарата в крови описывается с помощью константы скорости элиминации kэл и константы скорости абсорбции k01 [9].

Антигипертензивную эффективность оценивали по показателям суточного мониторирования АД, которые регистрировали в автоматическом режиме на аппарате АВРМ-04 (Венгрия).

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statis-tica for Windows (ver 6.0). Достоверность различий оценивали с помощью непараметрических методов. Результаты представлены в виде M±m, где М – среднеарифметическое, m – ошибка среднеарифметического.

Согласно алгоритму выбранной математической модели были найдены и рассчитаны основные фармакокинетические параметры (таблица).

Анализ полученных данных показал, что после приема верапамила пролонгированного действия наблюдается замедленное поступление препарата в кровоток, что проявилось в постепенном нарастании концентрации – k01=0,17+0,01 ч-1. Об этом же свидетельствует и время достижения максимальной концентрации препарата в крови tмакс=5,5 ч, по своим абсолютным показателям соответствующее данным литературы [4]. Значения периода полувыведения t1/2 и kэл (t1/2=7,4+0,4 ч; kэл=0,1+0,01 ч-1) по своим абсолютным показателям соответствуют данным литературы и свидетельствуют об относительно медленном выведении препарата из организма пациентов. У более 83% пациентов величина средней концентрации верапамила Сср попадает в «коридор безопасности» между Cэф и Сs, однако у пациента со значительной скоростью выведения препарата, характеризующейся показателями общего клиренса Сlt и объема распределения Vd (7,8 л и 0,63 л/ч соответственно), устанавливалась концентрация верапамила ниже минимальной эффективной. Вследствие

Таблица

Основные фармакокинетические параметры верапамила пролонгированного действия у пациентов с АГ и МС

Фармакокинетические параметры Значение Период полуэлиминации (t1/2), ч 7,395±0,397 Период полуабсорбции (t1/2а), ч 4,01±0,15 Константа скорости элиминации (kэл), ч-1 0,097±0,006 Константа скорости всасывания (k01), ч-1 0,175±0,007 Время достижения максимальной концентрации (tмакс), ч 5,50±0,15 Токсическая концентрация верапамила (СS), мкг/мл 23,97±2,16 Средняя концентрация верапамила (Сср), мкг/мл 12,55±2,37 Эффективная концентрация верапамила (Сef), мкг/мл 7,26±1,11 Максимальная концентрация верапамила (Смакс), мкг/мл 24,61±2,46 Кажущаяся начальная концентрация (С0), мкг/мл 16,57±1,95 Объем распределения (Vd), л 3,68±0,05 Общий клиренс (Clt), л/ч 0,35±0,04 Начальная расчетная доза верапамила Dн, мг 241,77±20,96 Поддерживающая расчетная доза верапамила Dпод, мг 133,65±17,12 этого рассчитанные начальная Dн и поддерживающая Dпод дозировки препарата у данного пациента превышали индивидуальные и средние значения в группе на 67% (средние показатели Dн и Dпод равны 241,8±21,0 и 133,7±17,1 мг соответственно). В ходе исследования данный пациент сошел с монотерапии вследствие недостаточной эффективности.

Нами была выявлена обратная корреляция между уровнем эффективной концентрации Сef верапамила и весом больных АГ и МС (р<0,05). У 16,6% пациентов с весом 66,0±1,0 кг уровень Сef составил 12,94±1,19 мкг/мл, в то время как для пациентов с весом 84,70±3,89 кг аналогичный параметр был равен 6,13±0,95 мкг/мл.

На фоне терапии верапамилом пролонгированного действия при однократном приеме у пациентов с АГ и МС среднесуточное систолическое АД достоверно снижалось на 7,82% (от 144,01±2,62 до 132,75±2,63), среднесуточное диастолическое – 8,16% (85,38±2,44 до 78,41±2,15), частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не изменялась.

В результате проведенных фармакокинетических исследований рассчитаны основные фармакокинетические параметры верапамила пролонгированного действия в терапевтической дозе 240 мг у пациентов с АГ и МС; выявлены обратные корреляционные зависимости между уровнем эффективной концентрации верапамила и антропометрическими показателями больных АГ и МС: весом, ОТ и ОБ; установлено, что у пациентов с АГ и МС на фоне терапии верапамилом пролонгированного действия при однократном приеме среднесуточное систолическое АД достоверно снижалось на 7,82%, среднесуточное диастолическое – 8,16%, частота сердечных сокращений достоверно не изменялась.

Выявленные межиндивидуальные отличия, по всей видимости, обусловлены индивидуальными показателями всасывания и биотрансформации верапамила у разных больных, а также особенностями чувствительности к нему на уровне рецепторов.

Проведенная оценка фармакокинетических параметров верапамила пролонгированного действия позволит в дальнейшем не только создать оптимальный алгоритм его применения у пациентов с АГ при МС, но во многом реализовать идею индивидуального подхода при подборе терапии в каждом конкретном случае.

• 1.    Мамедов М.Н. Метаболический синдром: практические аспекты диагностики и лечения в амбулаторных условиях. М.: издательство «ФАС-медиа», 2005. – 35 с.

• 2.    Садовникова И.И. Метаболический синдром и антагонисты кальция: нейтралитет или сотрудничество? // Русский Медицинский журнал. – 2007, т. 15, №15, С. 1142-1144.

• 3.    Мамедов М.Н. Опыт комбинированной антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал, 2006. – т. 60, № 4, С. 69-73.

• 4.    Кукес В.Г., Красных Л.М., Теплоногова Е.В. Применение Изоптина SR в лечении артериальной гипертонии // Клин. фармакол. тер.– 1999. Т. 4, № 8. С. 50-52.

• 5.    Евсиков Е.М. Новые направления в лечении хронической артериальной гипертензии // Новости медицины и фармации, 1996, № 3. С. 46-49.

• 6.    Марцевич С.Ю. Лечение антагонистами кальция больных ишемической болезнью сердца // Русский Медицинский журнал. – 2000, Т. 8, № 2.

• 7.    Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 6 (6, Приложение 2). С. 4-26 (2007).

• 8.    Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 3 (4). С. 90-98 (2004).

• 9.    Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. – М.: «Универсум Паблишинг», 1997.

PECULIARITIES OF PROLONGED

VERAPAMIL PHARMACOKINETICS IN PATIENTS HAVING ARTERIAL HYPERTENSION IN METABOLIC SYNDROME

A.M. Gousakova, N.M. Krasnova

УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ РУКОПИСЕЙ, ПРЕДСТАВЛЯЕМЫХ В «СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»!

С целью повышения оперативности взаимодействия между редакцией «СМЖ» и авторами с 2003 г. в каждой рукописи должен указываться электронный адрес (e-mail) лица, ответственного за переписку с редакцией «СМЖ».

Обработка рукописей без e-mail задерживает её публикацию в очередных номерах.

Приоритет в публикации рукописей отдается авторам, имеющим текущую годовую подписку на «СМЖ».

Переписка с авторами осуществляется по e-mail: medicina@tomsk.ru