Особенности роста и развития пациентов с врожденным и приобретенным множественным дефицитом гормонов гипофиза

Введение. Различают два вида МДГГ: приобретенная и врожденная. Приобретенная МДГГ может быть следствием родовой травмы, ушиба головного мозга, результатом лучевой терапии или операций на гипофизе. Врожденная МДГГ — редкое заболевание, вызванное мутациями в генах факторов транскрипции гипофиза: PROP1 , POU1F1 (PIT1) , HESX1 , LHX3 , LHX4 .

Клинические проявления, в том числе дефицит роста, задержка пубертата зависят от типа МДГГ, тяжести нарушений и возраста на момент постановки диагноза. Генитальная гипоплазия, преимущественно у мужчин, может быть результатом дефицита гонадотропина или гормона роста . У детей раннего возраста существует высокий риск развития гипогликемии, желтухи и электролитных нарушений. У младенцев и детей старшего возраста общие проявления включают задержку роста, склонность к ожирению, нарушения пубертатного развития и когнитивные изменения. У пациентов с гипотиреозом, вторичным по отношению к дефициту оси ТТГ, наблюдаются признаки и симптомы, идентичные таковым при первичном гипотиреозе, хотя обычно они менее тяжелые [1].

Анализ литературы по теме. Общепринятого определения задержки полового созревания у подростков не существует. Традиционно задержкой полового созревания считают, когда нет признаков полового созревания, превышающих среднее значение для данного возраста на 2–2,5 SD [1 ]. Задержку полового созревания определяют по появлению телархе и менархе у девочек и объему яичек у мальчиков. Пубархе не включается в диагноз задержки полового созревания. Задержка полового созревания у девочек ранее определялась как отсутствие телархе к 13 годам [1 , 2], 13,4 годам [ 3 ] и 14 годам [ 4]. Задержку полового созревания у мальчиков определяют как отсутствие увеличения объема яичек к 14 годам [ 1 ] и 16 годам [ 5]. Сроки телархе наблюдаются в 9,3 года [ 6 ] и 10,8 года [ 7 ], менархе — в 12,5 лет [ 8 ] и 12,4 года [ 9 ]. Среднее начало увеличения яичек наблюдалось в 10,7 лет [ 6 ] и 10,4 лет [ 8]. У мальчиков половой процесс завершается к 3 годам, у девочек менархе наступает через 2–2,5 года от начала телархе. Дети, которые нормально вступают в период полового созревания, могут не пройти его нормально; считается задержанным половым созреванием. Подростка, который остается на одной и той же стадии Таннера более 2 лет, считают задержкой полового созревания [ 4 ].

С практической точки зрения считается, что у подростка наблюдается задержка полового созревания, если:

• •    мальчики без увеличения яичек старше 14 лет [1 , 9]

• •    девочки без телархе старше 13 лет [1 ,2, 9, 10 ]

• •    девочки, у которых менархе отсутствует после 15 лет[ 2 , 4 ] или 4 лет после начала телархе [1 , 11]

Следует помнить, что задержка полового созревания – это симптом, а не диагноз. Задержка полового созревания включает три группы нарушений: гипогонадотропный гипогонадизм, гипергонадотропный гипогонадизм и эугонадотропный эугонадизм. Гипогонадотропный гипогонадизм возникает в результате снижения выработки ГнРГ, что приводит к снижению выработки ЛГ, ФСГ и половых гормонов. Это может быть связано с врожденными или приобретенными центральными дефектами или результатом подавления оси HPG: конституциональная задержка и системные заболевания, которые не контролируются [ 2 , 3] . Гипергонадотропный гипогонадизм возникает в результате снижения выработки половых гормонов гонадами, что приводит к повышению уровня гонадотропинов ЛГ и ФСГ. Анатомические нарушения репродуктивного тракта могут привести к эугонадотропному эугонадизму, при котором уровни ЛГ, ФСГ и половых гормонов нормальны [ 10, 12].

Множественный дефицит гормонов гипофиза (МДГГ) означает нарушение выработки нескольких гормонов передней доли гипофиза, часто включая гормон роста. Частота MДГГ составляет примерно 1 на 8000 рождений; около 10–20% случаев MДГГ являются семейными, обусловленными мутациями гипофизарных транскрипционных факторов, участвующих в онтогенезе гипофиза. Эти мутации вызывают врожденную MДГГ (вMДГГ) или, реже, изолированную гормональную недостаточность [13].

Фенотип варьируется в зависимости от задействованного транскрипционного фактора; PROP1 является наиболее распространенной известной генетической причиной пациентов с МПГГ и характеризуется соматолактотрофной, тиреотрофной, гонадотропной и иногда кортикотропной недостаточностью и гипер- или гипоплазией гипофиза. Мутация гена POU1F1 (PIT1) характеризуется дефицитом соматолакто- и тиреотрофов и гипоплазией гипофиза. Мутация гена HESX1 проявляется различной недостаточностью гипофиза и септооптической дисплазией. Реже встречаются мутации LHX3, сопровождающиеся соматолактотрофной, тиреотрофной и гонадотропной недостаточностью и ограниченным вращением головы и шеи. Мутации LHX4 проявляются различной гипофизарной недостаточностью, эктопическим нейрогипофизом и церебральными аномалиями. У многих из этих пациентов на рентгенограммах черепа были обнаружены отклонения от нормы [14].

Клинические проявления, в том числе дефицит роста, зависят от типа МДГГ, тяжести нарушений и возраста на момент постановки диагноза [14].

В литературе в большинстве случаев не проводится дифференциация врожденной и приобретенной МПГД, а клиническая картина для каждой группы обычно не упоминается.

Вышеуказанное явилось причиной для настоящего исследования.

Цель исследования – изучить характеристику пациентов с врожденным и приобретенным множественным дефицитом гормонов гипофиза.

Методология исследования: Нами было осмотрено и обследовано 19 пациентов, страдающих МДГГ. Из них девочек было-9, мальчиков -11. Средний возраст мальчиков составил 12.6 ± 1,2 лет, а средний возраст девочек – 12.3 ± 1,6 лет. 20 здоровых подростков соответствующего возраста составили группу контроля.

Пациенты были распределены на 2 группы: 1 группа – пациенты с приобретенным МДГГ – 9 больных, 2 группа – пациенты с врожденным МДГГ – 9 больных. Контрольную группу составили 20 здоровых подростков соответствующего возраста.

Всем 18 пациентам выполнялись все исследования, включавшие общеклинические (общий анализ крови, общий анализ мочи и др.), биохимические (АЛТ, АСТ, билирубин, электролиты крови и др.), гормональные исследования крови (СТГ, ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ, ПРЛ, свободный тироксин, кортизол, прогестерон, эстрадиол, свободный тестостерон) лаборатории исследований РСНПМЦ Эндокринологии МЗ РУз, а также инструментальные - ЭКГ, УЗИ внутренних и половых органов, рентгенография кисти с определением костного возраста и зон роста, УЗИ внутренних органов, МРТ гипофиза, консультация невролога, окулиста, и др. исследования. Кроме того, в научно-диагностическом центре при Immunogen test Центре Иммунологии АН РУз были выполнены генетические исследования на основании договора в рамках проекта.

Статистический анализ полученных результатов проводили статистическими программами “Statistica 6.0” фирмы «StatSoftInc». Результаты представлены в виде выборочного среднего и его ошибки (M±m). Статистически значимые различия определялись по критериям Крускала-Уоллиса и Манна – Уитни. Во всех видах анализа достоверность принималась значимой при р˂0.05.

Анализ и результаты. В статье 1 дана характеристика пациентов групп в сравнительном аспекте.

Таблица 1

Характеристика пациентов исследуемых групп

Показатели	1 группа п=10	2 группа п=8	контроль п=20	р
Паспортный возраст	12.3 ± 2.6*	12.4 ± 2.2	12.7 ± 2.8	> 0.05
Костный возраст	10.8 ± 1.7*	9.6 ± 1.8	12.6 ± 2.4	< 0.05
РПР, см	50.2 ± 4.5	49.3 ± 4.6	50.8 ± 4.3	>0.05
ВПР, кг	3.6 ± 0.9	3.4 ± 0.5	3.7 ± 0.6	> 0.05
Скорость    роста см/год	5.1 ± 1.3*	3.4 ± 1.2	7.9 ± 2.1	< 0.05
SDS скорости роста	1.3 ± 0.2*	0.9 ± 0.02	1.7 ± 0.3	< 0.05
Рост, см	130.3 ± 2.6*	121.9 ± 2.2	145.7 ± 2.3	< 0.05
SDS роста	-1.1 ± 0.4	-1.9 ± 0.8	6.1 ± 1.3	< 0.05
Вес, кг	27.5 ± 2.5*	23.9 ± 2.6	36.8 ± 2.9	< 0.05
SDS веса	-1.2 ± 0.4	-1.9 ± 2.2	3.9 ± 0.8	< 0.05
Дефицит роста, см	15.5 ± 2.8*	24.7 ± 2.5	-	< 0.05
Дефицит веса, кг	5.4 ± 1.1*	9.2 ± 2.4	-	< 0.05
Стадия  пубертата по Таннеру	II-III	II	III-IV	< 0.05

Примечание: SDS – среднее стандартное отклонение, РПР – рост при рождении, ВПР – вес при рождении, р – достоверность различий между 1 и 2 группами, * - достоверность различий с контрольной группой

Как видно из таблицы 1, имело место достоверность различий показателей антропометрии как между 1 и 2 группами, так и с контролем. Так, не было различий в таких показателях, как РПР, ВПР, паспортный возраст между 1 и 2 группами и в сравнении их с контролем. Вместе с тем, наиболее выраженное отставание в физическом развитии наблюдалось у пациентов 2 группы. Костный возраст достоверно отставал от нормы в обеих группах (р< 0.05), больше во 2 й. Скорость роста, SDS скорости роста, рост, SDS роста, вес, SDS веса были достоверно меньше группы контроля в обеих группах, но больше во 2й. Кроме того, дефицит роста и веса также преобладал во 2 й группе пациентов. Стадия пубертата по Таннеру также отставала во 2 группе в сравнении с 1й и контролем.

Далее нами были вычислены средние показатели антропометрии в зависимости от пола и возраста по группам (таблица 2).

Таблица 2

Средние показатели антропометрии в зависимости от пола и возраста по группам

Показатели	1группа мальчики п=6	1 группа девочки п=5	2группа мальчики п=4	2 группа девочки п=4
Паспортный возраст	12.4 ± 2.5	12.2 ± 2.4	11.9 ± 2.5	12.3 ± 2.6
Костный возраст	10.5 ± 1.5	10.9 ± 1.7	9.8 ± 1.6	9.5 ± 1.2
РПР, см	51.4 ± 3.6	49.8 ± 2.7	50.7 ± 3.2	48.9 ± 2.4
ВПР, кг	4.7 ± 1.2	3.6 ± 0.9	4.1 ± 0.5	3.2 ± 0.8
Скорость    роста см/год	6.3 ± 1.6*	3.7 ± 0.2	4.3 ± 1.2	3.3 ± 0.8
SDS скорости роста	1.4 ± 0.6*	0.8 ± 0.05	1.2 ± 0.8*	0.8 ± 0.04
Рост, см	132.4 ± 4.5*	130.2 ± 3.8	124.5 ± 4.4*	119.5 ± 5.4
SDS роста	-1.2 ± 0.6*	-1.1 ± 0.8*	-1.9 ± 0.6*	-1.8 ± 0.9*
Вес, кг	29.6 ± 2.8*	27.2 ± 2.5	26.4 ± 2.7*	24.5 ± 2.3
SDS веса	-1.3 ± 0.5*	-1.2 ± 0.2*	-1.9 ± 0.3*	-1.8 ± 0.7*
Дефицит роста, см	16.8 ± 2.6*	14.5 ± 2.6*	25.6 ± 3.2	24.8 ± 3.4
Дефицит веса, кг	5.6 ± 1.2*	5.2 ± 1.3*	10.3 ± 1.5	9.3 ± 1.8
Стадия пубертата по Таннеру	II-III*	II-III *	II	II

Примечание: SDS – среднее стандартное отклонение, РПР – рост при рождении, ВПР – вес при рождении, * - достоверность различий в сравнении между группами

Из таблицы 2 следует, что не было различий в таких показателях, как РПР, ВПР, паспортный возраст и костный возраст между 1 и 2 группами. Костный возраст достоверно отставал от нормы в обеих группах (р< 0.05), больше во 2 й. Скорость роста, SDS скорости роста, рост, SDS роста, вес, SDS веса были достоверно меньше в обеих группах, но больше во 2й у мальчиков и девочек. Кроме того, дефицит роста и веса также преобладал во 2 й группе пациентов. Стадия пубертата по Таннеру также отставала во 2 группе в сравнении с 1й ( р< 0.05)

Далее нами была изучена гормональная характеристика исследуемых групп (таблица 3).

Таблица 3

Гормональная характеристика исследуемых групп

Приобретенный МДГГ (n=11)
Показатели	Мальчики	Девочки	контроль	Р1	Р2
ТТГ, МЕд/л	0,4 ± 0,02	0,2 ± 0,04	2,15 ± 0,3	< 0.05	< 0.05
Св. Т4 пмоль/л	10.3 ± 2,3	9.2 ± 2,4	15.7 ± 2,8	< 0.05	< 0.05
СТГ, нг/мл	1,1± 0,2	0,9± 0,4	1,9± 0,4	< 0.05	< 0.05
АКТГ, пг/мл	13,8± 2,2	14,4± 2,3	41,3± 3,8	< 0.05	< 0.05
кортизол, нмоль/л	48,8± 4,5	46,6± 4,3	545,6± 22,6	< 0.05	< 0.05
ИФР-1, нг/мл	138,6± 12,9	132,6± 18,3	325,4± 17,6	<0.05	<0.05
ЛГ, мМЕ/л	0,5 ± 0,04	0,4 ± 0,06	8,1 ± 1,4	<0.05	<0.05
ФСГ, мМЕ/мл	0,18 ± 0,05	0,16 ± 0,03	4,5 ± 0,3	<0.05	<0.05

Врожденный МДГГ (n=8)
ТТГ, мМЕ/л	0,2 ± 0,03	0,2 ± 0,05	2,15 ± 0,3	<0.05	< 0.05
Св. Т4	8.2 ± 1,3	8.3 ± 1,7	15.7 ± 2,8	<0.05	< 0.05
СТГ, нг/мл	0,3± 0,07	0,2± 0,08	1,9± 0,4	<0.05	< 0.05
АКТГ, пг/мл	7,2± 2,5	6,6± 1,3	41,3± 3,8	< 0.05	< 0.05
кортизол, нмоль/л	36,3± 3,7	35,7± 2,8	545,6± 22,6	< 0.05	< 0.05
ИФР-1 нг/мл	106,2 ± 9,5	102,6± 8,9	325,4± 17,6	<0.05	<0.05
ЛГ, мМЕ/мл	0,2 ± 0,08	0,2 ± 0,05	8,1 ± 1,4	<0.05	<0.05
ФСГ, мМЕ/мл	0,11 ± 0,09	0,10 ± 0,07	4,5 ± 0,3	<0.05	<0.05

Примечание: р1 – достоверность различий между 1 группой и контролем, р2 - – достоверность различий между 2 группой и контролем, * - достоверность различий между 1и 2 группами, где * это р <0.05

Как следует из таблицы 3, в обеих группах пациентов наблюдалось достоверное снижение базальных уровней ТТГ, СТГ, ИФР-1, АКТГ, ЛГ, ФСГ с достоверным снижением значений свободного тироксина и кортизола ( р <0.05). При этом, наиболее выраженные снижения значений этих гормонов наблюдалось у пациентов 2 группы с вМДГГ ( р <0.05).

Далее нами у 9 пациентов с вМДГГ были выполнены молекулярно-генетические исследования на наличие мутаций в генах факторов транскрипции гипофиза: PROP1 , POU1F1 (PIT1) , HESX1 , LHX3 , LHX4 (таблица 4).

Таблица 4

Результаты генетических исследований пациентов с вМДГГ

№	Пациенты , число, %	кариотип	мутация гена
1	4 (44.4%)	46 XY	PROP1
2	2 (22.2%)	46 XY	PIT1
3	3 (33.3%)	46 XY	HESX1

Как видно из таблицы 4, чаще всего среди наших пациентов с вМДГГ наблюдалась мутация гена PROP1 (44.4%), на 2 месте была мутация гена HESX1 (33.3%) и на 3 месте – гена PIT1 (22.2%).

Таким образом, выполненный сравнительный анализ двух групп обнаружил, что у пациентов с вМДГГ были более выраженные нарушения роста и развития.

Выводы и рекомендации. 1. При сравнении данных костного возраста, антропометрии исследуемых групп установлена достоверное отставание обеих групп от группы контроля. При этом, наиболее выраженные изменения были выявлены у пациентов с врожденным МДГГ.

• 2.    В обеих группах пациентов наблюдалось достоверное снижение базальных уровней ТТГ, СТГ, ИФР-1, АКТГ, ЛГ, ФСГ с достоверным снижением значений свободного тироксина и кортизола ( р <0.05). При этом, наиболее выраженные снижения значений этих гормонов наблюдалось у пациентов 2 группы с вМДГГ ( р <0.05).

• 3.    Пациенты с приобретенной и врожденной МДГГ нуждаются в заместительной гормональной терапии.