Особенности состояния иммунной системы у пациентов после перенесенной инфекции COVID-19

Введение . Усовершенствование медицинской помощи больным с новой коронавирусной инфекцией предусматривает внедрение наиболее эффективных методов ранней диагностики и терапии как самого заболевания, так и различных осложнений, влияющих на состояние пациента и прогноз заболевания. Пандемия COVID-19, начавшись в 2019 году и идя на спад в большинстве регионов, все же продолжается до настоящего времени и, по всей видимости, SARS-CoV-2 не исчезнет из человеческой популяции.

Известно, что в течение 6 и более месяцев после перенесенного заболевания могут наблюдаться проявления постковидного синдрома при сохранении дисбаланса в иммунологических показателях [1-3]. Термин “длительный COVID” или “Long-COVID” начал широко использоваться с 2020 года для описания различных симптомов, сохраняющихся, либо проявляющихся через несколько недель или месяцев после заражения SARS-CoV-2, независимо от вирусного статуса. Позже появилось официальное название PASC (post-acute sequelae of COVID-19). Сегодня это уже самостоятельный диагноз, включенный в Международную классификацию болезней МКБ-10 с шифром U09.9 — состояние после COVID-19 (Post-COVID-19 condition). Частота пост-ковидного синдрома точно неизвестна, но большинство исследователей сходятся во мнении, что у каждого пятого человека есть симптомы, которые сохраняются через 5 недель, а у каждого десятого есть симптомы в течение 12 недель или дольше после острой стадии COVID-19 [4,5]. Продолжаться такое состояние может шесть, двенадцать месяцев, а у части наблюдаемых и больше года. Так, встречаются сведения, что более 70% людей, госпитализированных с коронавирусной болезнью, полностью не восстановились и через 12 месяцев после выздоровления при этом отмечалась возможность длительного персистирования вируса в некоторых тканях [6,7]. Если клинические постковидные проявления служат предметом активного изучения в последние годы, то отдаленные последствия воздействия вируса SARS-CoV-2 на иммунную систему еще недостаточно хорошо установлены. При этом длительно поддерживаемая повышенная активность иммунной системы может способствовать развитию аутоиммунных реакций и осложнений.

Большую часть постковидных проявлений в настоящее время связывают не с активностью вируса, а с аутоиммунными реакциями в отношении центральной и автономной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и других систем и органов [1]. А длительное сохранение иммунного дисбаланса, по всей видимости, может служить предиктором остаточных поражений [2].

Было показано, что у больных, перенесших коронавирусную инфекцию легкой и тяжелой степени, отмечаются значительные изменения состава циркулирующих иммунных клеток, которые сохраняются длительное время (не менее 3-9 месяцев после острой фазы заболевания) и сходны с таковыми при аутоиммунных заболеваниях. Во-первых, это увеличение доли провоспа-лительных Т-хелперов 17 (Th17), циркулирующих в крови в течение длительного времени после заболевания, и снижение противовоспалительных Т-регуляторных клеток (Тreg), сопровождающееся изменением баланса Th17/Treg [6], что характерно для широкого спектра аутоиммунных заболеваний [7]. Во-вторых, наблюдался дисбаланс между субпопуляциями Т-фолликулярных хелперных (Tfh) клеток и регуляторных (Tfr) клеток [8], что также отмечается при аутоиммунных проявлениях, связанных с образованием аутоантител [9]. В-третьих, в периферической крови больных COVID-19 обнаружено повышенное количество короткоживущих высокодифференцированных CD8+ Т-лимфоцитов, сохраняющихся длительное время [2, 6], что свидетельствует о продолжающихся процессах дифференцировки и циркуляции этих клеток с выходом из лимфоидной ткани. Эти клетки, по-видимому, больше не связаны с элиминацией SARS-CoV-2 и его антигенов, но могут быть еще одним признаком развития аутоиммунной реакции.

Приводятся экспериментальные доказательства того, что у лиц с бессимптомным течением инфекции SARS-CoV-2 развивается вирусспецифи-ческий Т-клеточный ответ. Этот ответ по силе неотличим от такового у пациентов с симптомами, но более полноценен функционально, характеризуясь усиленной секрецией Т-хелперами 1 типа (Th1) интерферона γ (ИФНγ) и интерлейкина-2 (ИЛ-2), которая связана с пропорциональной и скоординированной продукцией провоспалительных (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1β) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов. Обсуждается значение этих результатов для патологии и разработки вакцин [10].

После клинического выздоровления специфические для SARS-CoV-2 Т-клеточные формы ответа могут сохраняться по крайней мере в течение шести месяцев, а имеющиеся данные показывают, что SARS-CoV-2 вызывает широко направленные реакции Т-клеток памяти и это может препятствовать возникновению повторных эпизодов инфекции COVID-19 в дальнейшем [11,12].

Таким образом, дальнейшее изучение особенностей состояния иммунной системы в постковидном и поствакцинальном периоде является актуальной проблемой для понимания механизмов иммунной защиты, разработки программ иммунореабилитации при постковидном синдроме, создания новых подходов к разработке программ восстановительного лечения пациентов, перенёсших COVID-19. Расшифровка значимости отдельных звеньев клеточного и гуморального иммунитета являются важным вопросом при создании эффективных вакцин и методов терапии.

Цель работы . Оценить показатели клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с COVID-19 в постковидном периоде,

Материалы и методы . Проведена оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета у лиц, перенесших инфекцию COVID-19, в различные сроки, а также сравнительное изучение этих показателей в группах, различающихся по полу и возрасту.

Обследовано 126 человек, перенесших инфекцию COVID-19 (27 мужчин и 99 женщин), в возрасте от 25 до 83 лет (медиана 57 лет), в сроки от 1 месяца до 1 года после перенесенного заболевания. По степени тяжести перенесенной COVID-инфекции пациенты были поделены на следующие группы: I – с легкой формой заболевания (n = 63, медиана возраста 45,1 лет (20 – 67)), II – со среднетяжелой формой (n = 55, медиана возраста 58,2 года (36 – 83)) и III – с тяжелой формой (n = 8, медиана возраста 64,9 (52 – 78)). По срокам обследования с момента клинического выздоровления в рамках общей группы были выделены следующие группы: со сроком менее 3 месяцев (n = 76), от 3 до 6 месяцев (n = 34) и более 6 месяцев (n = 16). Контрольную группу составили 52 здоровых донора крови.

Методом проточной цитометрии определяли субпопуляции лимфоцитов, экспрессирующих молекулы CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, HLA-DR, CD19, активированных Т-клеток и Т-регуляторных клеток (Treg). Уровень общих сывороточных иммуноглобулинов классов G, А и М определяли методом турбидиметрии, а циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) низкой (ЦИКнизк) и средней (ЦИК-средн) молекулярной массы – методом измерения оптической плотности. Содержание в сыворотке цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α, а также специфических антител к SARS-CoV-2 класса IgG определяли количественным иммуноферментным методом с использованием тест-системы «SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ» (Россия).

Результаты . Сравнение показателей клеточного иммунитета в группах пациентов, выделенных в зависимости от степени тяжести заболевания, с показателями в группе контроля (доноры), показало достоверное увеличение относительного содержания Т-лимфоцитов (CD3+) в группе с легкой формой заболевания – 74,4 % и 68,6 % соответственно (p <0,001), Treg (CD25+CD4+) – 3,4 % и 1,9 % соответственно (p <0,05), и снижение содержания В-лимфоцитов (CD19+) – 10,02 % и 13,9 % соответственно (p <0,001) (таблица 1). В группах со среднетяжелым и тяжелым течением повышение содержания Treg носило еще более выраженный характер, а также наблюдалось увеличение относительного содержания клеток с фенотипом СD3+DR+, соответствующим поздней активации Т-лимфоцитов – 7,7 % и 15,7 % соответственно против 3,9 % в группе доноров.

Таблица 1

Показатели клеточного иммунитета у лиц , перенесших инфекцию COVID-19, в зависимости от степени тяжести заболевания

	CD3+ (%)	CD3+ CD4+ (%)	CD3+ CD8+ (%)	СD3+ DR+ (%)	CD16+ (%)	CD19+ (%)	CD25+ CD4+ (%)	CD3+ CD16+ (%)
Легкая форма n = 63 (I)	74,4 ± 1,2	45,4 ± 1,2	26,3 ± 1,1	4,2 ± 0,2	12,5 ± 0,8	10,2 ± 0,7	3,4 ± 0,2	3,5 ± 0,3
Среднетяжелая форма n = 55 (II)	69,7 ± 1,7	45,7 ± 1,6	23,1 ± 1,4	7,7 ± 0,4	12,9 ± 1,0	13,3 ± 1,2	4,0 ± 0,2	3,5 ± 0,4
Тяжелая форма n = 8 (III)	69,5 ± 4,5	43,8 ± 4,0	23,6 ± 3,9	15,7 ± 2,5	13,3 ± 1,6	13,3 ± 2,8	4,3 ± 0,8	2,3 ± 0,5
Доноры n = 52 (IV)	68,6 ± 1,1	42,6 ± 1,1	24,0 ± 0,9	3,9 ± 0,2	12,4 ± 1,0	13,9 ± 0,9	1,9 ± 0,2	4,6 ± 0,5
р I-IV	<0,001	>0,05	>0,05	>0,05	>0,05	<0,001	<0,01	>0,05
р II-IV	>0,05	>0,05	>0,05	<0,01	>0,05	>0,05	<0,001	>0,05
р III-IV	>0,05	>0,05	>0,05	<0,01	>0,05	>0,05	<0,001	>0,05

В таблице 2 представлены результаты определе- перенесших инфекцию COVID-19, в зависимости от ния показателей гуморального иммунитета у лиц, степени тяжести заболевания.

Таблица 2

Показатели гуморального иммунитета у лиц , перенесших инфекцию COVID-19, в зависимости от степени тяжести заболевания

	IgG (г/л)	IgA (г/л)	IgМ (г/л)	ЦИКсредн (усл.ед.)	ЦИКнизк (усл.ед.)
Легкая форма n = 63 (I)	10,1 ± 0,4	2,3 ± 0,1	1,3 ± 0,1	53,9 ± 3,1	331,1 ± 12,7
Среднетяжелая форма n = 55 (II)	10,1 ± 0,4	2,6 ± 0,3	1,3 ± 0,1	61,8± 3,8	362,8 ± 18,0
Тяжелая форма n = 8 (III)	10,1 ± 0,5	2,0 ± 0,4	1,3 ± 0,3	63,6 ± 7,0	325,4± 22,5
Доноры n = 52 (IV)	10,3 ± 0,2	2,8 ± 0,1	1,5 ± 0,1	34,1 ± 3,6	122,5 ± 11,9
р I-IV	>0,05	<0,01	>0,05	<0,001	<0,001
р II-IV	>0,05	>0,05	>0,05	<0,001	<0,001
р III-IV	>0,05	<0,05	>0,05	<0,001	<0,001

Согласно полученным данным, наблюдалось снижение концентрации в сыворотке иммуноглобулина А, статистически достоверное в группах с легким течением, тяжелым течением относительно нормальных значений – 2,3 г/л, 2,0 г/л и 1,5 г/л. Во всех группах пациентов отмечено достоверное (p <0,001) и значительное увеличение содержания циркулирующих иммунных комплексов по сравнению с группой контроля, в особенности – малого размера (низкомолекулярных). Уровень ЦИКсредн. был повышен в 1,56, 1,78 и 1,82 раза в группах I, II и III соответственно, а уровень ЦИКнизк – в 2,67, 2,85 и 2,57 раза в группах I, II и III соответственно. Иммуноглобулин класса А играет роль в развитии инфекционно-воспалительных, в том числе аутоиммунных реакций, так же, как и ЦИКнизк, и их изменения могут свидетельствовать о риске развития аутоиммунных процессов у лиц, перенесших COVID-19.

Также нами проведено сравнение показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов, перенесших COVID, при выделении групп по гендерному признаку: мужчин (n = 27, средний возраст 52,2 ± 2,2 года) и женщин (n = 99, средний возраст 52,4 ± 1,3 года). Результаты не показали значимых различий, за исключением уровня ЦИК, в большей степени повышенного у лиц женского пола: ЦИКсредн 54,1 ± 4,0 усл.ед. против 58,5 ± 2,6 усл.ед. (р >0,05) и ЦИКнизк 299,9 ±18,1 усл.ед. против 357 ± 11,3 (p <0,05) в группах мужчин и женщин, соответственно.

При делении по группам в зависимости от возраста оказалось, что у пациентов в группе до 60 лет (в среднем – 45 лет) преобладала легкая форма заболевания (49 человек, 55 %), тогда как с тяжелой формой было всего 4 (4,5 %) человека. В то же время, среди пациентов в возрасте 60 лет и старше (в среднем 68,2 лет) легкое течение заболевания наблюдалось у 7 (21 %) и тяжелое – у 3 (8 %) человек.

Выделение групп пациентов, перенесших COVID, по возрасту не продемонстрировало значимых различий в показателях клеточного иммунитета, имелась лишь тенденция к повышению относительного содержания активированных клеток (СD3+DR+), Тreg и натуральных киллеров (НК-клеток, CD16+) в группе пациентов 60 лет и старше.

Среди показателей гуморального иммунитета обращало на себя внимание более выраженное в старшей возрастной группе снижение уровня IgA и повышение уровня как среднемолекулярных, так и низкомолекулярных ЦИК (таблица 3).

Таблица 3

Показатели гуморального иммунитета у лиц , перенесших инфекцию COVID-19, в зависимости от возраста

	IgG (г/л)	IgA (г/л)	IgМ (г/л)	ЦИКсредн (усл. ед.)	ЦИКнизк (усл.ед.)
< 60 лет (n = 89)	10,1 ± 0,3	2,5 ± 0,1	1,3 ± 0,1	53,2 ± 2,4	328,3 ± 10,9
≥60 лет (n = 33)	9,7 ± 0,6	2,0 ± 0,1	1,3 ± 0,2	70,8 ± 5,3	391,5 ± 24,5
p	>0,05	<0,05	>0,05	<0,01	<0,01

По срокам обследования с момента клинического выздоровления в рамках общей группы были выделены следующие подгруппы: со сроком менее 3 месяцев (n=76), от 3 до 6 месяцев (n=34) и более 6 месяцев (n=16). Результаты сравнения этих подгрупп пациентов, не показали значимых различий средних величин изученных показателей. Однако обращал на себя внимание тот факт, что в срок 3-6 месяцев отмечалась тенденция к усугублению отклонений показателей, выявлявшихся на ранних сроках, с последующей тенденцией к их нормализации после указанного временного интервала, то есть, срок от 3 до 6 месяцев являлся «переломным» в отношении показателей иммунитета в постковидном периоде.

Результаты определения в сыворотке крови уровня таких цитокинов, как ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНОα, проведенного как в раннем постковидном периоде (в первые 1-2 месяца), так и в более поздние сроки, не показали достоверного увеличения ни одного из изученных показателей относительно референтных значений нормы. Это согласуется и с данными литературы об отсутствии повышенного содержания цитокинов в отдаленные сроки после перенесенной инфекции [13]. Напротив, у лиц, перенесших COVID-19, отмечались более низкие средние показатели уровня ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 по сравнению с нормой. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Содержание ИЛ -1 β , ИЛ -6, ИЛ -10 и ФНОα у лиц , перенесших инфекцию COVID-19

Группа	Показатель	ИЛ-6 пг/мл	ФНОα пг/мл	ИЛ-1β пг/мл	ИЛ-10 пг/мл
Лица, перенесшие COVID-19 (n = 78)	Среднее значение Разброс показателей	1,64 (0 – 12,8)	0,83 (0 – 7,7)	0,61 (0 – 9,1)	2,07 (0 – 15,6)
Норма (n = 68)	Среднее значение Разброс показателей	2,0 (0– 10)	0,5 (0– 6)	1,6 (0– 11)	5,0 (0– 31)

Отмечены отдельные пациенты (в возрасте от 39 до 78 лет) с умеренным повышением уровня провос-палительных цитокинов в сроки от 1 до 4,5 месяцев после перенесенной инфекции: у троих наблюдалось повышение ФНОα и у двух – ИЛ-6. Среди клинико-лабораторных особенностей у пациентов данной подгруппы можно отметить параллельное снижение уровня IgG и, напротив, близкие к нормальным уровни ЦИК, что в целом было не характерно для общей группы обследованных в постковидном периоде пациентов.

Наряду с перечисленными показателями нами проводилось определение уровня антител класса IgG к вирусу SARS-CoV-2 у 84 человек, перенесших COVID без предшествовавшей вакцинации, и у 34 предварительно вакцинированных лиц. При оценке результатов ориентировались на предложенные ВОЗ единицы BAU/мл (Binding Antibody Units, или коэффициент связывающих антител) с оценкой результатов по следующим параметрам: 0-10 – результат отрицательный; 11-79 = малое количество

АТ; 80-149,9 – промежуточный результат (условно «среднее количество АТ»); 150-499 – результат положительный; 500 и более – «гиперпродукция».

В силу некоторой условности такого деления мы посчитали необходимым выделить среди не вакцинированных и вакцинированных пациентов три подгруппы: 1 – лица, у которых получен отрицательный результат, либо обнаружено мало антител (от 0 до 79 BAU/мл); 2 – пациенты со «средним» уровнем антител (от 80 до 149,9 BAU/мл); и 3 – пациенты с «адекватной» реакцией или гиперпродукцией антител (≥ 150 BAU/мл).

Результаты определения антител к коронавирусу показали, что в группе вакцинированных доля адекватно и сильно отреагировавших выработкой антител лиц (подгруппа 3) выше на 15 % по сравнению с не вакцинированными и составляет 85 % и 70 % соответственно, а доля лиц с низкой (0-79 BAU/ мл) продукцией специфических IgG ниже – 9 % и 17% (подгруппа 1) соответственно (таблица 5).

Таблица 5

Различия в уровне специфических IgG антител к коронавирусу у перенесших COVID в зависимости от вакцинации

	Не вакцинированные, n = 84		Вакцинированные, n = 34
В том числе:	n	(%)	n	(%)
1 – отрицательный результат + мало антител	16	17	3	9
2 – «средний» уровень антител	9	11	2	6
3 – «адекватная» реакция + гиперпродукция антител	59	70	29	85

При этом в анализируемых группах имеются значимые различия в степени тяжести перенесенной COVID-инфекции. Если в группе не вакцинированных лиц доля пациентов с легким течением заболевания составила 43 %, средним – 49 % и у 8 % больных течение было тяжелым, то в группе вакцинированных тяжелого течения не наблюдалось, а легкие формы COVID отмечены у 68 % больных.

Обсуждение . Изучение особенностей состояния иммунной системы в постковидном и поствакцинальном периоде и расшифровка значимости отдельных звеньев клеточного и гуморального иммунитета является актуальной проблемой для понимания механизмов иммунной защиты, разработки программ иммунореабилитации при пост-ковидном синдроме, создания новых подходов к формированию восстановительного лечения пациентов, перенёсших COVID-19. Нами была проведена оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета в постковидном периоде у лиц, перенесших инфекцию COVID-19, в различные сроки, а также сравнительное изучение этих показателей в группах, различающихся по степени тяжести, полу и возрасту.

В ряде исследований было продемонстрировано, что в течение 6 и более месяцев после перенесенного заболевания могут наблюдаться проявления пост-ковидного синдрома при сохранении дисбаланса в иммунологических показателях [1-3]. Так, у пациентов с острым COVID-19 в циркуляции обнаружено снижение практически всех основных субпопуляций «наивных» В-клеток и В-клеток памяти, при увеличении доли эффекторных клеток — циркулирующих предшественников плазматических клеток с фенотипом CD27hiCD38hiCD24–, а также функционально неактивных CD21low В-лимфоцитов. Анализ данных литературы указывает на наличие существенных нарушений в функционировании всех основных субпопуляций Th и их клеток-мишеней в острую фазу COVID-19, которые могут сохраняться после элиминации патогена и являться одной из причин проявления «постковидных» нарушений [1]. Нами обнаружено повышение содержания Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+) и Т-лимфоцитов с маркерами поздней активации (CD3+HLA-DR+) в постковидном периоде, наиболее выраженное в группах со среднетяжелым и тяжелым течением, а в группе с легким течением наблюдалось повышение относительного содержания общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+) и снижение – В-лимфоцитов (CD19+). При этом в сыворотке крови лиц, перенесших инфекцию COVID-19, в период от одного и более месяцев после выздоровления не было выявлено повышения про-воспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, и ФНОα) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов. Возможно, полученные данные объясняются некоторым истощением резервов иммунной системы, наступившим в постковидном периоде, тем более это последующее «истощение» может носить более выраженный характер при тяжелом течении инфекции.

Наши результаты подтверждаются и данными литературы, так как было показано, что инфекция COVID-19 приводит к истощению эффекторных Т-клеток, что отрицательно сказывается на их противовирусной защите от SARS-CoV-2, а функциональное истощение цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) коррелирует с прогрессированием заболевания [14,15]. Эта утрата функции эффекторных Т-клеток происходит либо благодаря повышенной экспрессии ингибирующих рецепторов на поверхности Т-клеток из-за активности цитокинов, либо из-за снижения количества регуляторных Т-клеток.

Кроме того, группой исследователей было показано, что среди реконвалесцентов, перенесших среднетяжелую форму COVID-19, на 30-е и 60-е сутки после клинического выздоровления наблюдалось достоверное увеличение доли трансформированных форм эритроцитов и, независимо от тяжести течения болезни, умеренное нарушение морфологии нейтрофильных гранулоцитов с участками нейтро-фил-тромбоцитарной агрегации [13]. По-видимому, выявленные морфофункциональные изменения клеток крови у лиц, перенесших COVID-19, свидетельствуют о длительности сохранения токсических повреждений эритроцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в течение восстановительного периода. Авторами также показано достоверное снижение в сыворотке крови уровня таких регуляторных цитокинов, как IFNγ, TNFα, IL-10 и IL-17А, что подтверждает медленное восстановление лимфоцитарного звена (Th1, Th2, Th17) иммунной системы.

Также нами установлено значительное повышение уровня среднемолекулярных и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов при сниженном содержании иммуноглобулина А в сыворотке. Указанные изменения наиболее выражены в группах со среднетяжелым и тяжелым течением перенесенной инфекции COVID-19. Снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А часто обнаруживают при аутоиммунных заболеваниях, в частности, системой красной волчанке, миастении, ревматоидном артрите, сахарном диабете 1 типа, а также как следствие инфекционных заболеваний, в том числе, вирусной природы. Среди механизмов, ведущих к его снижению, обсуждаются нарушение функциональной активности Т-хелперов, снижение экспрессии рецептора CD40 на В-лимфоцитах, избыточная активность регуляторных Т-клеток, низкий уровень ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10 и ИЛ-21 [16]. Также известно, что для аутоиммунных и инфекционных заболеваний характерно увеличение содержания циркулирующих иммунных комплексов.

Изучение динамики иммунологических показателей в различные сроки от момента выздоровле- ния показало, что при значительном разбросе индивидуальных показателей имелись определенные тенденции, более отчетливо прослеживаемые, при оценке динамики средних показателей, и для всех изученных параметров срок от 3 до 6 мес. являлся «переломным» с дальнейшей нормализацией одних показателей и временным усугублением изменений других. По-видимому, этот период требует особого внимания при планировании реабилитационных мероприятий для лиц, перенесших COVID-19.

Изучение зависимости показателей клеточного иммунитета у пациентов, перенесших COVID, от возраста не продемонстрировало значимых различий, имелась лишь тенденция к повышению относительного содержания активированных клеток (СD3+DR+), Тreg и натуральных киллеров (НК-клеток, CD16+) в группе пациентов 60 лет и старше. Среди показателей гуморального иммунитета в старшей возрастной группе наблюдалось более выраженное снижение уровня IgA и повышение уровня как среднемолекулярных, так и низкомолекулярных ЦИК.

Пожилой возраст является признанным фактором риска не только при COVID-19, но и при других вирусных инфекциях, включая MERS-CoV и SARS [17,18]. Известно, что по мере старения эффективность иммунной системы снижается и это может влиять на динамику течения и исходы вирусной инфекции. У пожилых пациентов может наблюдаться лимфопения, снижение содержания регуляторной популяции Т-клеток (Тreg), уменьшение функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Имеются данные о том, что старение влияет на CD4+ Т-клетки, CD8+ Т-клетки, функцию В-клеток, снижение клонального разнообразия Т- и В-клеток приводит к нарушению ответа на вирусные инфекции [19].

Известно, что у большинства вакцинированных лиц уровень антител со временем кснижается [20]. Относительно скорости снижения уровня антител после перенесенного COVID-19 существует много исследований, однако данные существенно различаются. Так, есть работы, в которых показано, что специфические IgG-антитела сохраняются на прежнем уровне через 3 месяца, через 5–6 месяцев и даже через 9–12 месяцев у определенной группы пере- болевших сохраняются достаточно высокие уровни антител [21]. Среди обследованных нами пациентов в группе с высоким уровнем антител были как лица, обследованные в раннем периоде (первые 3 мес.), так и в позднем, до года. По-видимому, это можно расценивать как свидетельство того, что поствакцинальный уровень антител зависит также и от индивидуальной реактивности иммунной системы.

Заключение . Таким образом, в результате оценки показателей клеточного и гуморального иммунитета у лиц, перенесших инфекцию COVID-19, в различные сроки, а также сравнительного изучения этих показателей в группах, различающихся по полу и возрасту, нами получены данные, свидетельствующие о длительном сохранении нарушений функционального состояния иммунной системы в постковидном периоде. В качестве наиболее важных определены следующие критерии: содержание Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+), Т-лимфоцитов с маркерами поздней активации (CD3+HLA-DR+), среднемолекулярных и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулина А в сыворотке крови. Отмечено временное усугубление нарушений иммунного ответа у лиц, перенесших COVID-19, в период 3-6 месяцев с момента клинического выздоровления, а также у лиц старшей возрастной группы. Установлены различия в уровне специфических IgG антител к коронавирусу у перенесших COVID пациентов в зависимости от вакцинации.