Особенности состояния системы гемостаза у беременных с гиперандрогенией

Среди причин патологии репродуктивной функции женщин весьма значима роль гиперандрогении (ГА) – патологического состояния, обусловленного изменением секреции андрогенов, нарушением их метаболизма и связывания на периферии [3, 8].

В последние годы значительно вырос интерес к неклассическим формам врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) вследствие значительной их распространенности и негативного влияния на репродуктивную функцию женщин. Появился ряд работ, посвященных разработке диагностических критериев неклассических форм ВДКН и их дифференциальной диагностике с прочими ГА [2, 4].

Одним из патогенетических звеньев плацентарной недостаточности (ПН) при ГА является нарушение маточно-плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, которое во многом обусловлено изменением реологических и коагуляционных свойств крови матери [6, 7, 9]. Избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу и склеротическим изменениям в микроциркулятор-ном русле, вследствие чего ухудшается кровоток в маточно-плацентарных сосудах и межворсинчатом пространстве [1, 5].

Целью данного исследования является выявление закономерностей нарушений гемостаза и их роли в развитии плацентарной недостаточности у женщин с гиперан-дрогенией надпочечникового генеза.

Материал и методы

Проведено когортное обследование 92 беременных в возрасте от 18 до 35 лет со сроком беременности 28– 30 недель. В 1-ю группу вошли 52 женщины со стертыми формами ВДКН; 2-ю группу (контрольную) составили 40 соматически здоровых женщин с физиологическим течением беременности. Возраст женщин, принявших участие в исследовании, составил: в 1-й группе 26,6±3,5 лет, в контрольной – 22,8±3,7 лет. Возраст женщин c ГА статистически значимо отличался от группы контроля (р<0,05), что свидетельствует о более поздней реализации репродуктивной функции у женщин с гормональными нарушениями. Диагноз ГА выставлялся на основании данных анамнеза, объективного исследования и показателей лабораторных исследований. Функциональную активность тромбоцитов и количественное содержание фактора Виллебранда исследовали с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов “Биола ЛА 230-2” и наборов реактивов фирмы “Ренам”. Агрегация тромбоцитов регистрировалась турбодимет-рическим методом и методом, основанным на оценке среднего размера агрегатов в реальном времени. Взятие крови пациентам осуществляли утром, натощак. Исследования проводили на плазме, богатой тромбоцитами (БТП), содержащей примерно 200 клеток/нл, полученной по стандартной методике путем центрифугирования.

Подсчет количества тромбоцитов производили с помощью автоматического гематологического анализатора “MICROS ABX”. Интегральная оценка системы гемостаза у беременных женщин проводилась методом пьезоэлектрической гемовискозиметрии цельной венозной крови на гемокоагулографе ПГКМ-01 “Меднорд” (Россия). Прибор позволял оценить процессы гемокоагуляции, ретракции сгустка крови и фибринолиза в реальном времени с получением данных в течение 30–90 мин и графического изображения процесса на жидкокристаллическом дисплее прибора. Определяли основные количественные вязкостные характеристики сосудисто-тромбоцитарного звена, коагуляционного звена и фибринолиза: Аr – интенсивность спонтанной агрегации тромбоцитов; r – период реакции (время формирования активной протром-биназы); k – константа тромбина (время формирования активного тромбина); АМ – фибрин-тромбоцитарная константа крови (структурные свойства сгустка, его максимальная плотность); Т – время формирования фибрин– тромбоцитарной структуры сгустка (время тотального свертывания крови); F – суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка (фибринолитическая активность).

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ Statistica 5.0 (StatSoft). Проверка нормальности распределения выборок проводилась с помощью W-критерия Шапиро–Уилки. Для каждого показателя в группах наблюдений вычислялись: среднее значение (М) и средняя ошибка средней величины (m). Значимость различий для выборок между двумя средними оценивалась по U-критерию Манна–Уитни. Различия между средними величинами в сравниваемых группах считались значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

При исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза было выявлено повышение содержания в крови беременных женщин с ГА общего количества тромбоцитов в сравнении с контрольной группой. При этом увеличения спонтанной агрегационной способности тромбоцитов при беременности на фоне ГА не выявлено. Однако при исследовании агрегационной способности тромбоцитов с использованием индукторов агрегации (адреналина, коллагена, АДФ) выявлено достоверное увеличение полученных показателей в 1-й группе пациенток с ГА по сравнению с контрольной, что, безусловно, свидетельствует о повышенной функциональной активности тромбоцитов (табл. 1).

Отмечалось увеличение АДФ-, адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, на что указывало увеличение максимальной степени агрегации и максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов по отношению к показателям агрегатограмм женщин с неосложненным течением беременности. Активация агрегационной способности тромбоцитов у пациенток с ГА сочеталась со снижением антитромбогенного по-

Таблица 1

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у беременных женщин с ГА и ФПН

Показатели Группы I группа, n=52 II группа, n=40 Число тромбоцитов, х109 249,55 223,15 Спонтанная агрегация тромбоцитов, t, с 16,8 15,1 Агрегация тромбоцитов, стимулированная коллагеном, у.е. 74,81* 51,83 Агрегация тромбоцитов, стимулированная адреналином, у.е. 65,12* 57,36 Агрегация тромбоцитов, стимулированная АДФ, у.е. 63,78* 45,11 Фактор Виллибранда, у.е. 115,75* 77,15 примечание: * – различия статистически значимы в сравнении с контрольной группой (p<0,05).

Таблица 2

Показатели коагуляционного гемостаза у беременных с ГА

Показатели Группы I группа, n=52 II группа, n=40 Ортофенантролиновый тест 17,00* 8,00 ПТВ, c 14,8* 17,2 АПТВ, с 40,00* 49,50 Фибриноген, г/л 4,20* 3,40 XII-зависимый эуглобулиновый лизис, мин 14,00* 9,00 примечание: * – различия статистически значимы в сравнении с нормой (p<0,05).

Таблица 3

Показатели тормбоэластограммы у беременных с гиперандрогенией

Показатели Группы I группа, n=40 II группа, n=30 r+k,c 9–13 9,01* 12,30 k+t,c 34–53 42,40* 52,75 A+M ED 500–700 718,00* 550,50 T,c 40–60 46,00* 55,80 F,% 10–20 10,02* 15,20 Ar, ED 4–12 7,40* 11,00 Kk, ED 16-25 20,95 21,20 примечание: * – различия статистически значимы в сравнении с нормой (p<0,05).

тенциала эндотелия сосудов, о чем свидетельствовало повышение уровня фактора Виллебранда в плазме крови (табл. 1).

Фактор Виллебранда (ВФ) занимает узловое место во взаимодействии трех звеньев системы гемостаза – сосудистого, тромбоцитарного и коагуляционного и играет важнейшую роль как в процессе адгезии тромбоцитов, так и активации свертывания крови. Поскольку ФВ синтезируется в эндотелии сосудов, то повышение его уровня в плазме является одним из маркеров повреждения сосудистой стенки при различных претромботических со- стояниях. Эндотелиальная дисфункция, важнейшим маркером которой является повышение уровня в крови фактора Виллебранда, была выявлена у 50% женщин 1-й группы по сравнению с контрольной. Средний показатель ФВ в 1-й группе, оставаясь в пределах нормальных значений, был статистически значимо выше, чем в группе контроля (табл. 1). В группе контроля эндотелиальной дисфункции не выявлено.

Одновременно с активацией агрегационной способности тромбоцитов было выявлено развитие гиперкоагуляционных сдвигов в свертывающей системе крови беременных с ГА. Снижение уровня ПТВ и АПТВ у женщин 1-й группы по сравнению с контрольной свидетельствует о большем повышении коагуляционного потенциала (табл. 2).

Уровень фибриногена, отражающий конечный этап свертывания крови, при беременности на фоне ГА статистически значимо выше, чем при физиологической беременности.

Об активации свертывания крови у беременных женщин с ГА свидетельствует увеличение ортофенантролинового теста, показатель которого в 2 раза превышает показатель этого теста у здоровых беременных (табл. 2). На фоне гиперкоагуляционных сдвигов одновременно наблюдалось угнетение фибринолитической активности крови у женщин 1-й группы, что характеризовалось увеличением времени XII-зависимого эуглобулинового лизиса в сравнении с показателями этого теста у беременных 2-й группы.

Показатели тестов оценки суммарной активности факторов крови, тестов оценки функциональной активности тромбоцитов на агрегометре подтверждались показателями тромбоэластограмм (табл. 3).

По данным тромбоэластограмм образование тромбина (константа коагуляции r+k), как и образование фибринового сгустка (k+t) в 1-й группе про- исходит быстрее, чем в группе женщин с физиологическим течением беременности. Данные показатели свидетельствуют об относительной хронометрической гиперкоагуляции у женщин с ГА в сравнении с беременными без гормональных нарушений.

Реологические свойства образовавшегося сгустка (А+М) у женщин в группах с ГА свидетельствуют о более плотной его структуре, чем у женщин контрольной группы. Антикоагулянтная активность крови, отражаемая константой Т, у женщин с ГА, по данным тромбоэластограмм, оказалась ниже, чем при физиологической беременнос- ти, а значит тотальное свертывание крови у беременных с ГА происходит за меньший промежуток времени.

Перечисленные свойства крови свидетельствуют об увеличении коагуляционного потенциала крови при беременности на фоне ГА, а изменения реологических и коагуляционных свойств крови матери являются одними из ключевых звеньев развития плацентарной недостаточности.