Особенности стратификации риска преждевременных родов

подходов в работе как неонатологической службы, так и акушерско-гинекологической, которые регламентированы нормативными документами федерального и регионального уровня.

Несмотря на большое число проведенных и проводимых в настоящее время исследований, этиологический фактор ПР до сих пор однозначно не определен, но известно, что в патогенезе играют роль: активация материнской и/или плодовой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, тромбофи-лические нарушения, перерастяжение миометрия вследствие многоводия, многоплодия или пороков развития матки, локальный или системный воспалительный процесс, ишемия, реакция отторжения трансплантата, которым является плод и др. [2, 3]. Проведение сравнительного анализа результатов, полученных разными авторами, крайне затруднено ввиду различного дизайна исследований (проспективные и ретроспективные исследования, исследования «случай – контроль», составление групп сравнения по различным факторам риска, по различным видам ПР и массе плода, различия по критериям включения в исследования и т.д.) и применения разных методов статистического анализа (описательные методы, сравнение между группами по абсолютным либо относительным величинам, методы параметрического и непараметрического анализа, сравнение на основании подсчета отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР), критерия χ ², применения методов регрессионного анализа и т.д.). Несмотря на все трудности сравнительного анализа, мы предприняли попытку оценить уровень изученности различных факторов на риск ПР.

Возраст. Шансы на развитие ПР зависят от выбранной исследователями возрастной категории. Так, в группе старше 30 лет шанс ПР увеличивается незначительно (ОШ 1,2–1,59 [4, 5]; ОР 1,0–1,7 [6]). После 35 лет вероятность ПР растет (ОШ 1,64–2,7), и наихудший прогноз имеют женщины в возрасте более 40 лет). J. Beta и et al. [7] отмечают, что риск ПР в 45 лет больше, чем в 20 лет, примерно в два раза.

Мнения исследователей разошлись в вопросе влияния юного возраста женщины. Ряд исследователей утверждают, что риск ПР увеличивается при возрасте женщины менее 18 лет (на 2,2 %, χ²= 7,7; р < 0,01 [8]), другие авторы считают, что риск ПР повышается в возрасте матери менее 20 лет (ОШ 2,144 [4]; на 9 % [9]; ОР 2,5 [6]). Есть данные и о том, что нет зависимости юного возраста и частоты ПР [10]. В работах наших коллег не подтверждены данные об изолированном влиянии возраста женщины на вероятность ПР [11].

Следует отметить, что в актуальном на сегодняшний день клиническом протоколе, возраст женщины менее 18 и более 34 лет отнесен к факторам риска ПР2.

Некоторые исследователи рассматривают принадлежность к афро-американской расе как фактор, увеличивающий частоту ПР в два раза [7, 12]. Но другие ученые опровергают этот факт. Актуальность данного фактора для нашей страны дискутабельна, и в настоящее время он не включен в клинический протокол².

Социальные факторы. В некоторых публикациях, как и в клиническом протоколе, отмечается низкий социально-экономический статус как фактор риска ПР, однако, нет четких критериев отнесения беременных женщин к данной группе риска². В связи с этим использование данного фактора в практической деятельности при диспансерном наблюдении беременной не представляется возможным. Такая же ситуация складывается с оценкой влияния стресса . M.G. Gravett и et al. [13] сообщают, что при доношенной беременности экспрессия плацентарного кортикотропин-рилизинг гормона запускается плодовой гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системой, а в условиях материнского стресса (физического или психологического) за счет медиаторов стресса, включая кортизол и адреналин, происходит преждевременная активация экспрессии гена плацентарного кортикотропин-рилизинг гормона. Это стимулирует плацентарный синтез эстрогенов и простагландинов, тем самым запуская ПР. Данный фактор риска также включен в клинический протокол, но акушер-гинеколог не может установить наличие или отсутствие стрессовой ситуации в жизни пациентки без специальных тестов, которые не регламентированы в настоящее время нормативным документом². Включение таких факторов риска, как нам представляется, усложняет систему ранжирования и мешает организации четкой системы профилактики.

Далее мы приводим ряд социальных факторов, которые описаны в литературе, не вошли в протокол, но изучение их влияния на риск ПР продолжается. Так, имеются данные, что неработающие женщины более подвержены ПР (ОР 4,0 [6]), увеличение риска в 1,7 раза [9]), а у студенток и служащих шансы примерно одинаковые (ОР 1,0 и 1,3 соответственно. M. Casas et al. [14] провели анализ 13 европейских исследований и выявили, что риск ПР в целом незначительно ниже у работающих женщин (ОШ 0.86), но зависит от рода деятельности. Так, риск ПР, наоборот, повышается у женщин, занятых в пищевой промышленности (ОШ 1,5).

По мнению Ю.А. Семенова и соавт. [9], одним из важных факторов является уровень образования, поскольку это отражается на регулярности посещений врача, выполнении рекомендаций и соблю- дении режимных моментов. В группе закончивших беременность преждевременно женщин со средним образованием было почти в два раза больше, чем с высшим. Полученные результаты подтверждаются и исследованием Н.Ю. Катковой и соавт. [3]. Показано, что отсутствие высшего образования увеличивает риск развития ПР (ОШ 4.64).

Ю.А. Семенов и соавт. [9] отмечают влияние брачности и возраста коитархе . Риск ПР выше в два раза у незамужних женщин, а у начавших половую жизнь до 16 лет – в три раза. Однако это единственное исследование, обнаруженное нами в доступной литературе, в котором обозначено влияние возраста коитархе. О.В. Дядичкина и соавт. [5] не выявили связи между семейным положением и вероятностью ПР.

О зависимости ПР от качества пренатального наблюдения сообщают несколько авторов: увеличение доли ПР в 2,4 раза [15]; неадекватное наблюдение – ОШ 2,87–3,2; отсутствие наблюдения – ОШ 3,0–5,19 [16].

Данные о влиянии физической нагрузки разноречивы. Чрезмерная физическая нагрузка во время беременности, а также гиподинамия могут влиять на частоту ПР. Проблема заключается в отсутствии единых объективных показателей физической активности при исследовании данного фактора риска у беременных [17, 18].

Вредные привычки. Согласно клиническому протоколу, вредные привычки матери (алкоголь-ная/никотиновая/лекарственная зависимость) являются фактором риска ПР².

Мнения исследователей практически единогласны в отношении курения как фактора риска развития ПР (ОШ 2,33–5,57 [3, 5, 11]; увеличение риска в пять раз [9]). J. Beta et al. [7] отметили, что курение увеличивает риск ПР до 34 недель (ОШ 1,81).

Также в некоторых исследованиях отмечено, что употребление алкоголя является фактором риска ПР, но более точные результаты не получены ввиду малого количества наблюдений и отсутствия единых объективных критериев (количество употребляемого этанола, кратность приема и т.д.) [5, 9, 19]. В практической деятельности может быть использовано только ранжирование по принципу «да/нет», т.е. есть употребление алкогольных напитков во время беременности или нет.

Антропометрические показатели. Как бы много не говорили сегодня об ожирении как эпидемии современности, но антропометрические показатели не вошли в факторы риска ПР².

Влияние низкого роста матери на риск ПР показали многие исследования [6, 7, 20], при этом

Н.Ю. Каткова и соавт. [3], например, не выявили зависимости роста женщины и частоты ПР.

Дефицит массы тела увеличивает риск ПР в зависимости от выраженности дефицита: ИМТ 17–18,5 кг/м² – ОР 0,8–1,22; ИМТ 16–17 кг/м² – ОР 0,7–1,41; ИМТ менее 16 кг/м² – ОР 1,61–1,9 [6, 21].

Избыточная масса тела и ожирение увеличивают риск ПР в 2,4 раза [9], ОШ составляет до 2,08 [5, 6, 22, 23].

Акушерско-гинекологический анамнез. Многие авторы придают первостепенное значение наличию преждевременных родов в анамнезе [3, 5, 6, 9, 12, 16, 24], а наличие двух ПР и более еще увеличивает риск. Данный фактор присутствует в клиническом протоколе и является главным в определении тактики ведения пациентки, регламентирует назначение профилактических доз микронизиро-ванного прогестерона, что полностью соответствует инструкциям к препаратам³. В этой связи в последние пять лет проведены масштабные исследования по изучению эффективности использования препаратов микронизированного прогестерона в профилактике ПР и невынашивания беременности [25, 26].

В клинический протокол вошли такие факторы риска, как один поздний выкидыш и более и два медицинских аборта и более3. Рассмотрим более подробно эти факторы с современных позиций. Методика выполнения медицинского аборта в последние 10 лет претерпела значительные изменения и к настоящему времени мы имеем два клинических протокола по прерыванию беременности в ранних и поздних сроках путем применения пре-паратов3. В этой связи следует пересмотреть наше отношение к прерыванию беременности как фактору риска ПР и внести уточнения по методу прерывания беременности.

При анализе данных литературы выявлено, что вопрос взаимосвязи прерывания предыдущих беременностей и ПР является спорным. Одни авторы считают, что даже одно прерывание беременности или выскабливание полости матки повышает вероятность ПР, особенно прерывание предыдущей беременности [6, 15, 24]. Наихудший прогноз имеет прерывание предыдущей первой беременности (ОР 3,0 [6]) и два внутриматочных вмешательства и более (ОШ 5,3 [3]). Однако другие авторы отмечают, что значение имеет лишь самопроизвольное прерывание беременности (ОШ 2,84 [5]), а наличие искусственных абортов, эктопических и неразвивающихся беременностей в анамнезе не ухудшает прогноз в отношении ПР [5, 9, 16].

Наиболее полно влияние акушерского анамнеза описывает J. Beta et al. [7], но значение придается только беременностям, закончившимся в сроке 16–30 и 31–36 недель, одному или двум прерываниям и наличию или отсутствию родов в срок (ОШ от 2,33 до 18,73 в зависимости от комбинации событий).

К факторам риска также отнесены и включены в клинический протокол конизация или ампутация шейки матки в анамнезе².

Нижеописанные факторы не вошли в клинический протокол, но требуют обсуждения, так как изучение их влияния продолжается. Вероятность наступления ПР связана с операцией кесарева сечения в предыдущих родах (ОШ до 2,2), растет при повторных операциях и с наличием мертворождения и/или ранней неонатальной смерти в анамнезе [6, 9, 11, 12].

Незначительное увеличение риска дает малый интервал между беременностями: менее 6 месяцев – ОШ составляет 1,71 [27], 6–11 месяцев – ОШ 1,2 [27], менее 18 месяцев – ОШ 1,37 [11], интервал более 60 месяцев – ОШ от 1,1 до 1,5 в зависимости от срока ПР [12]. Высокий паритет (более четырех родов) включен в клинический протокол как фактор риска ПР.

Как неблагоприятные факторы описаны синдром поликистозных яичников, бесплодие, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, миома матки, однако это требует дальнейшего изучения и не является однозначно доказанным [3, 5, 6, 9, 24].

Соматическая патология представлена в протоколе тяжелыми формами сахарного диабета и тяжелой экстрагенитальной патологией. Однако есть исследования, которые показывают повышение шансов ПР не только в случае наличия сахарного диабета до беременности, но особенно в случае его сочетания с курением (ОР = 5,99) [28].

Артериальная гипертензия, предшествовавшая беременности, повышает риск ПР в зависимости от срока и вида ПР и должна учитываться, так как является доказанным фактором риска преэклампсии [5, 12].

Не получено однозначных данных по влиянию анемии. Ряд исследований свидетельствует о повышении риска ПР (ОР 3,0 [6]; ОШ 1,2–1,8 в зависимости от типа ПР [12]). В то же время M.E. Ahumada et al. [16] не подтвердили такую зависимость.

Выявлена зависимость ПР от аутоиммунных заболеваний: ревматоидный артрит (ОШ 2,1), болезнь Крона (ОШ 1,87), псориаз (ОШ 1,88) [29], системная красная волчанка (ОШ 2,57–8,66 в зависимости от активности заболевания) [30].

Единичные исследования показывают влияние диффузного эндемического зоба (ОШ 2.29) [5], заболеваний желудочно-кишечного тракта (увеличение риска в 1,6 раза [9]), пролапса митрального кла- пана (ОШ 2,35 [5]). При этом Н.Ю. Каткова и соавт. [3] не выявили значимого влияния соматической патологии на риск развития ПР.

Течение настоящей беременности. Беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), относится к группе высокого риска по развитию осложнений, в том числе и по ПР, в чем немаловажную роль играет гинекологическая патология, приведшая к бесплодию [7]. Например, по данным С.В. Рищук и соавт. [31], беременность заканчивается преждевременно у каждой 4–5-й женщины, у которой беременность наступила с помощью экстракорпорального оплодотворения.

Многоплодная беременность также чаще заканчивается преждевременно (ОШ 2,4) [16, 32]. Наихудший прогноз в отношении ПР имеют многоплодные беременности, наступившие в результате использования ВРТ, вероятность ПР составляет от 80 до 100 % [33, 34].

Эти факторы (ВРТ и многоплодие) внесены в клинический протокол2.

Патология плаценты . По наблюдениям ряда авторов, плацентарная недостаточность достоверно чаще встречается у женщин, закончивших беременность преждевременно, что может быть обусловлено единым патогенетическим механизмом (ОР 2,6 [24]; ОШ 14,5 [3]). В то же время О.В. Дядичкина и соавт. [5] не подтвердили такие данные. Следует отметить, что само по себе понятие «плацентарная недостаточность», а также профилактика и лечение данного осложнения беременности являются поводом для дискуссии. Однако такое осложнение, как многоводие , которое связано с нарушением функции фетоплацен-трарного комплекса, является признанным фактором риска ПР². Согласно клиническому протоколу, только предлежание плаценты и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты являются факторами риска ПР².

Доказанный и высокий риск ПР имеют пациентки с преэклампсией (ОШ 1,9 [16]; 4,43 [35]; 6,9–89,7 в зависимости от типа ПР [12]). При этом в актуальном на сегодняшний день клиническом протоколе преэклампсия отсутствует в перечне факторов риска, способствующих развитию ПР при данной беременности, и, вероятно, должна регистрироваться как тяжелая экстрагенитальная патология².

Инфекционные заболевания во время беременности вызывают каскад системных воспалительных реакций, что является одним из патогенетических звеньев ПР [3]. Имеются данные о влиянии: острой вирусной инфекции [5, 24], инфекции мочевыводящих путей, в том числе бессимптомной бактериурии [36, 37]; цервиковагинальной инфекции [5, 9, 24].

Наряду с перечисленными инфекционными заболеваниями к факторам риска отнесены заболева- ния пародонта, поскольку патогенная флора из пародонта может присутствовать в ткани плаценты [38]. Н.Н. Триголос и соавт. [39] подтвердили, что инфекция ротовой полости в группе женщин с ПР встречается в пять раз чаще, а N. Gesase [40] отметил, что в группе женщин с инфекцией пародонта ПР встречаются с ОШ 2,32.

В клиническом протоколе любые маточные кровотечения во время настоящей беременности отнесены к факторам риска ПР², что не подвергается обсуждению. В противоположность этому угроза прерывания беременности в первой половине является предметом обсуждения. Ряд отечественных исследований доказывает, что угрожающий выкидыш уменьшает шансы на донашивание беременности (ОШ 2,45 [5]; χ ² = 5,41 [41]; ОР 2,4 [24]), причем угроза прерывания во втором триместре увеличивает риск ПР в большей мере, чем в первом (ОР 3,8 [24]; на 62,7 % [41]). Однако четкие критерии для постановки диагноза «угрожающий выкидыш» определены только в 2016 г. в клинических рекомендациях «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения»⁴. Угрожающий выкидыш (ранее используемый термин – «угроза прерывания беременности») характеризуется скудными кровянистыми выделениями из половых путей. Это позволяет говорить, что именно маточные кровотечения во время настоящей беременности должны оцениваться в научных исследованиях, что обеспечит сравнимость полученных данных в различных работах.

Группа китайских ученых провела метаанализ исследований, посвященных недостаточности витамина D и выявила, что при снижении концентрации витамина D в крови менее 20 нг/мл, риск ПР возрастает (ОШ 1,29) [42]. S.K. Flood-Nichols et al. [43] отметили, что при содержании витамина D в крови менее 30 нг/мг статистически значимая разница между группами по частоте ПР отсутствует. Это подтверждает исследование L. Yang et al. [44], в котором не выявлено зависимости ПР от дефицита витамина D различной степени тяжести. В настоящее время медицинским сообществом ведется работа по разработке проекта клинических рекомендаций по профилактике и лечению дефицита и недостаточности витамина D на прегравидарном этапе, во время беременности и после родов.

Связь дефицита цинка с вероятностью ПР также остается открытой для обсуждения и пока не имеет однозначных доказательных данных [45].

Хирургические вмешательства и травмы относятся к факторам, провоцирующим ПР, что не подлежит дискуссии².

Отдельного обсуждения заслуживает преждевременное «созревание» шейки матки (ИЦН), которое является общепризнанным фактором риска ПР (ОШ 2,45 [5]; отношение рисков 39,8 при длине шейки матки 25 мм и менее во втором триместре [46]). В 2018 г. вышли клинические рекомендации по истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН), согласно которым для развития ИЦН также существуют предрасполагающие факторы⁵.

В отечественных литературных источниках встречаются дополнительные факторы риска ИЦН. Н.А. Линченко и соавт. [47] относят к группе риска по развитию ИЦН женщин с избыточной массой тела, ожирением, многократными беременностями (три и более), поздними потерями беременности, имеющими два внутриматочных вмешательства в анамнезе и более, хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), оперативные вмешательства на яичниках и бесплодие в анамнезе. М.М. Падруль и соавт. [48] определили только один фактор риска, по которому имелись различия между группами с ИЦН и без: наличие самопроизвольного позднего выкидыша или ПР в анамнезе ( χ ² = 5,04). Ю.Д. Каплан и соавт. [49] выявили, что факторами риска поздних самопроизвольных выкидышей и спонтанных ПР у женщин с корригированной ИЦН являются сочетание самопроизвольных поздних абортов и спонтанных ПР в анамнезе, наличие угрозы прерывания данной беременности, причем больший вклад вносит угроза прерывания во втором триместре. В.И. Черняева и соавт. [50] отметили следующие анамнестические факторы риска ИЦН: прерывание беременности на поздних сроках и ПР, два внутриматочных вмешательства и более, хирургическое лечение шейки матки; и факторы, относящиеся к данной беременности: угроза прерывания, ОРВИ, острый пиелонефрит, острый вульвовагинит, преэклампсия. Учитывая данные литературы, нам представляется целесообразным сравнить имеющиеся исследования по факторам риска ПР и ИЦН (таблица). Как видно из представленных данных, некоторые факторы риска ПР и ИЦН совпадают, а часть относится только к факторам риска ИЦН. Такая ситуация представляется нам не совсем адекватной и позволяет рекомендовать включение факторов риска ИЦН в перечень факторов риска ПР.

Факторы риска преждевременных родов и истмико-цервикальной недостаточности

Фактор риска	Преждевременные роды		ИЦН
	+	–	+
Старший возраст Юный возраст	Beta [7], Wang [4], Дядичкина [5], Азбукина [6], Протокол Ларюшева [8], Wang [4], Семенов [9], Азбукина [6], Протокол	Wong [11], Каткова [3] Sujan [10]
Низкий соц.-эк. статус	Каткова [3], Протокол
Стресс	Gravett [13], Протокол
Неработающие женщины	Азбукина [6], Семенов [9], Casas [14]
Отсутствие высшего образование	Каткова [3], Семенов [9]
Отсутствие брака	Семенов [9]	Дядичкина [5]
Возраст коитархе	Семенов [9]
Качество пренатального наблюдения	Leneuve-Dorilas [15], Ahumada-Barrios [16]
Физическая нагрузка	Portela [17]	Silva [18]
Курение	Wong [11], Дядичкина [5], Каткова [3], Семенов [9], Beta [7], Протокол
Употребление алкоголя	Green [19], Семенов [9], Дядичкина [5], Протокол
Употребление противоопухолевых гормональных средств			Протокол
Афро-американская раса	Jelliffe-Pawlowski [12], Beta [7]	Wong [11]
ИЦН у родственниц первой линии			Протокол
Низкий рост	Азбукина [6], Beta [7], Morisaki [20]	Каткова [3]
Дефицит массы тела	Азбукина [6], Girsen [21]
Избыточная масса тела и ожирение	Семенов [9], Дядичкина [5], Азбукина [6], Каткова [3], Ju [22], Dudenhausen [23]		Линченко [47], Протокол
Три беременности и более	Набеева [24]		Линченко [47]
Более четырех родов	Протокол
ПР в анамнезе	Ahumada-Barrios [16], Jelliffe-Pawlowski [12], Дядич-кина [5], Каткова [3], Набеева [24], Азбукина [6], Семенов [9], Протокол		Падруль [48], Черняева [50], Протокол
Раннее прерывание беременности	Leneuve-Dorilas [15], Азбукина [6], Набеева [24]	Семенов [9], Дядичкина [5]
Самопроизвольное раннее прерывание беременности	Дядичкина [5]
Самопроизвольное позднее прерывание беременности	Beta [7], Протокол		Линченко [47], Падруль [48], Черняева [50], Протокол
Самопроизвольные поздние выкидыши + ПР в анамнезе			Каплан [49]
Два внутриматочных вмешательства и более	Каткова [3], Протокол		Линченко [47], Черняева [48], Протокол
КС в предыдущих родах	Wong [11], Jelliffe-Pawlowski [12]
Перинатальные потери	Азбукина [6], Семенов [9]
Малый интервал между беременностями Большой интервал	Shachar [27], Wong [11] Jelliffe-Pawlowski [12]
Гормональные нарушения	Азбукина [6]
СПКЯ	Дядичкина [5]		Протокол
Гиперандрогения			Протокол
Недостаточность прогестерона			Протокол
Генитальный инфантилизм			Протокол
Пороки развития матки			Протокол
Бесплодие	Дядичкина [5]		Линченко [47]
ВЗОМТ	Набеева [24], Семенов [9]	Дядичкина [5], Каткова [3]	Линченко [47], Протокол
Оперативные вмешательства на яичниках			Линченко [47]
Миома матки	Набеева [24]

Окончание таблицы

Фактор риска	Преждевременные роды		ИЦН
	+	–	+
Хирургическое лечение шейки матки	Протокол		Черняева [50], Протокол
Врожденное укорочение шейки матки			Протокол
Невосстановленные разрывы шейки матки			Протокол
Соматическая патология	Протокол	Каткова [3]
АГ до беременности	Дядичкина [5], Jelliffe-Pawlowski [12], Семенов [9]
СД до беременности	Jelliffe-Pawlowski [12], Borsari [28]
Заболевания щитовидной железы	Дядичкина [5]
Анемия 2-й и 3-й ст.	Азбукина [6], Jelliffe-Pawlowski [12]	Ahumada- Barrios [16]	Протокол
Аутоиммунные заболевания, колла-генозы	Bandoli [29], Skorpen [30]		Протокол
Пролапс МК	Дядичкина [5]
Заболевания ЖКТ	Семенов [9]
ВРТ	Beta [7], Рищук [31], Протокол
Многоплодие	Ahumada-Barrios [16], Архипов [32], Протокол		Протокол
ВРТ + многоплодие	Егорова [33], Перепелица [34]
Патология расположения плаценты	Набеева [24], Протокол
Плацентарная недостаточность	Набеева [24], Каткова [3]	Дядичкина [5]
Многоводие	Протокол		Протокол
Преэклампсия	Ahumada-Barrios [16], Davies [35], Jelliffe-Pawlowski [12]		Черняева [50]
Угроза прерывания в первом триместре	Дядичкина [5], Черепахин [41], Набеева [24], Протокол		Каплан [49], Черняева [50]
Угроза прерывания во втором триместре	Черепахин [41], Набеева [24], Протокол		Каплан [49], Черняева [50]
Инфекционные заболевания	Каткова [3], Набеева [24], Дядичкина [5], Smail [36], Lai [37], Семенов [9], Протокол		Черняева [50], Протокол
Заболевания пародонта	Ахильгова [38], Триголос [39], Gesase [40], Протокол
Недостаточность витамина D	Qin [42]	Flood-Nichols [43], Yang [44]
Недостаточность цинка	Wilson [45]
ИЦН	Дядичкина [5], Набеева [24], Wulff [46], Протокол